专利名称：用于含药的口香糖的组合物、其制备方法和由此获得的片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包括用于含药的口香糖的含有治疗活性成分的组合物。本发明特别涉及一种包括烟碱的含药的口香糖组合物。
当口香糖(chewing gum)自本世纪以来已经达到高度普及性和可接受性时，已经开发了含有以颗粒形式分散在树胶(gum)中的治疗活性成分且定义为“含药的口香糖”的口香糖。
涉及这类口香糖的难题有很多，诸如活性成分从树胶中释放比例的再现性、活性物质的稳定性及其令人不舒服味道的遮盖等。
首先尝试通过使用微型包囊技术来解决这些难题，但这一技术并完全不令人满意，因为活性成分从树胶中释放延缓。通过将这类活性成分包裹在诸如环糊精这样适于包含它们的化合物中并用冷压技术生产所述口香糖已经获得了良好的结果。这类方法适于保护活性成分的稳定性并解决上述某些技术难题。
这些解决方法中没有一种能够解决另一种与口香糖相关的难题即来源于治疗活性成分与口腔粘膜(粘膜)接触的刺激感觉，这种情况在活性成分具有刺激特性时(就烟碱而言)特别令人烦恼。
在解决这一难题方面的尝试描述在法国专利7 340 760中，其中公开了一种包括适于增加口腔粘膜生理pH的缓冲系统的组合物，从而降低了由包括烟碱的口香糖产生的口腔刺激感。
因此，本发明的一个目的是提供一种口香糖组合物以便达到治疗活性成分的逐步和受控释放，这种组合物不使用可改变口腔pH的系统，但是它避免了由治疗活性成分产生的咽喉刺激，同时维持了其高度吸收。
本发明的另一个目的是提供一种包括治疗活性成分的具有高热和湿度稳定性和高器官感觉特性的口香糖。
本发明的另一个目的是提供一种可获得具有高度稳定性和器官感觉特性的口香糖的简便方法。
本发明的另一个目的是提供一种包括活性成分的口香糖，它可掩盖由相同活性成分产生的可能令人不舒服的味道。
通过提供具有权利要求1中所述的特性和在权利要求19中所述的方法获得的组合物来达到上述目的。本发明组合物的有利特性可以实现，从而确保了从属权利要求中所述的特性。
本发明组合物的特征在于分散在树胶中的活性成分被包括水不溶性成分和水溶性成分的混合物所包裹。
本发明还涉及将所述组合物制成含药的口香糖片，其中所述的片剂可在40℃和75％湿度下保持稳定6个月。
本发明还涉及一种通过口腔对人体给予烟碱的方法(例如，为了通过治疗使人戒烟)，其中该方法包括给予本发明的口香糖(gum)的步骤。
本发明活性成分的包裹混合物使得水溶性成分在咀嚼功能过程中因与唾液接触而溶解，从而产生活性成分脱离的特殊途径，而不溶性成分保留在树胶中。活性成分按照这类方式释放出来并与口腔粘膜接触，同时包裹混合物保留在树胶中。
结合并不限定本发明的优选的说明性实施方案和附图来具体描述本发明，所述的附图是通过HPLC(高压液相层析法)分析获得的本发明片剂活性成分的释放曲线图。
本发明的不溶性成分是一种油或其它不溶性物质，它们优选地选自植物氢化油、石蜡、蜂蜡、硬脂醇(stearic alcohol)、十八烷醇(stearyl alcohol)、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物，更优选氢化蓖麻油。
可溶性成分是一种碳水化合物或一种多元醇，它们优选地选自山梨醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇(xilitol)、isomalt，更优选山梨醇。
本发明口香糖中包含的活性成分可以选自烟碱、布洛芬、对乙酰氨基酚、美沙芬(D-metorfan)、茶苯海明、姜(ginger)、1-抗坏血酸(维生素C)、乙酰半胱氨酸、麻黄碱、D-伪麻黄碱、缬草(valerian)、糠硝烯二胺、chlorexidine、替贝碘胺(tibenzoniumiodide)组成的组。按照本发明，优选的活性成分是用量为0.1-20％(重量)、优选1.1％(重量)(总配方中的11.11mg)的烟碱聚丙烯酸酯形式的烟碱。这类包括烟碱的组合物适用于戒烟疗法。
如果将所述活性成分的量定为Z，那么所述不溶性成分的量为1Z-10Z且所述可溶性成分的量为2Z-20Z。换句话说，不溶性成分与活性成分之比为1-10∶1，而可溶性成分与活性成分之比为2-20∶1。本发明组合物包括烟碱聚丙烯酸酯(nicotine polyacrylate)作为活性成分，其用量占总组合物重量的1.11％，由此不溶性成分占总组合物重量的1.11％-11.1％、优选6％，而水溶性成分占总组合物重量的2.22％-22.2％、优选10％。
实际上从进行30分钟的体外释放试验中可以证实如果不溶性成分为1.1％以下，那么在5和10分钟时烟碱的释放增加、以较高次数(higher times)保持相似，而如果不溶性成分为11.1％以上，那么在5和10分钟时的烟碱释放减少并且以连续次数保持相似；且如果可溶性成分在2.22％以下，那么释放较慢且不完全，而如果可溶性成分在22.2％以上，那么释放完全但较快。
本发明的组合物优选包括作为活性成分的烟碱、作为不溶性成分的氢化蓖麻油和作为水溶性成分的山梨醇，它们的用量优选分别占总组合物重量的1.1％、6％和10％。
本发明的组合物包括一种树胶基质，每次根据消费该产品的国家的健康管理条例对它进行选择。例如，本发明中的树胶基质可以包括本领域中公知的任意合适的树胶基质，包括天然树胶基质，诸如糖胶树胶、节路顿胶、杜仲胶和冠胶(crown gum)；或合成树胶物质，诸如丁苯橡胶、异丁烯-甲基丁二烯共聚物、石蜡、石油蜡、聚乙烯、聚异丁烯聚乙酸乙烯酯或其混合物。在一个优选的实施方案中，所述的树胶基质包括合成树胶基质物质。
树胶基质组合物可以包括约5-25％、优选约10-18％(重量)的高弹体；约25-55％、优选38-48％(重量)的树脂；约15-40％、优选约22-32％(重量)的增塑剂；约10-25％、优选约13-16％(重量)的水不溶性辅剂；和约0.05-0.1％、优选约0.1％(重量)的食品级抗氧化剂。
可以通过将树胶冷却至-30℃/-40℃并研磨它来制备用于本发明的树胶基质。
本发明的组合物还可以含有添加剂，在它们中可提及的有食用香料、增甜剂、脱水剂、pH稳定性、包合剂、润滑剂、压缩辅剂等。
适用于本发明的调味剂包括精油和合成香料诸如柠檬油、果香香精、薄荷油、薄荷油、橄榄油、冬青油、茴香等。本领域技术人员公知的人工食用香料也适用于本发明。
还可以加入压缩辅剂。这些化合物有利于将树胶压制成片。合适的压缩辅剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、山萮酸、滑石和类似物质。压缩辅剂对于所述口香糖片在生产过程中的粘结压机的倾向来说通常是必不可少的。
本发明的增甜剂优选自丁磺氨K、天冬甜素、糖精、环己基氨基磺酸盐(cyclamates)、neoesperidine、麦芽酚、乙基麦芽酚组成的组。
组合物的pH在5-10的范围、优选7.5。
通过由下列步骤组成的方法获得本发明的口香糖a)将所述的不溶性成分加热至获得完整溶液为止；b)将所述的可溶性成分与所述的活性成分混合；c)将步骤b)的混合物倾入不溶性成分的溶液中；d)冷却如此获得的混合物并与树胶基质和添加剂混合；和e)在不超过室温的温度下压制。
活性成分优选是烟碱、不溶性成分是氢化蓖麻油且可溶性成分是山梨醇。优选将蓖麻油加热至50e130℃之间、更优选90℃且冷却步骤d)在1-10℃下、特别是5℃下进行。
本发明的方法还在步骤b)中添加了包合物质、例如β-环糊精。
下面是所述组合物的制备实施例、本发明的制剂以及用于测定其活性成分释放特性、其稳定性及其可接受性(compliance)的试验。
实施例1在约90℃下11烧杯中将60g氢化蓖麻油加热至获得完全溶解的溶液为止。在聚乙烯袋中分别将11.11g烟碱聚丙烯酸酯、100g山梨醇和50g β-环糊精混合。在90-100℃下将过710微米筛的粉末加入到氢化蓖麻油中。将该溶液剧烈搅拌以避免结块。然后在5℃的温度下将该混合物保持1小时，此后使它过710微米的筛。获得了一种颗粒，将该颗粒与579.49g的树胶基质、64g的冬青食用香料(wintergreen flavour)、64g的食用甜味香料(Food sweet flavour)、1.3g的薄荷醇、3.2g的天冬甜素、1.9g的丁磺氨K、22.5g的syloid244和22.5g的滑石混合且最终与20g的硬脂酸镁混合。在谨慎混合后，将其在Ronchi R18型压片机上压制以便获得1000mg的嚼片。片剂的产率在95％以上。如此获得的片剂的组成如下烟碱聚丙烯酸酯(polyacrilate)18％11.11mg(相当于2mg烟碱)口香糖用树胶基质579.49mg氢化蓖麻油 60mg山梨醇 100mg冬青食用香料64mg食用甜味香料64mg薄荷醇 1.3mg天冬甜素3.2mg丁磺氨K 1.9mgSyloid 244 22.5mg滑石22.5mg硬脂酸镁20mgβ-环糊精 50mg总计1000.0mg实施例2在进行实施例1中所述相同步骤而改变活性成分后，获得了下列最终的制剂布洛芬 100mg口香糖用树胶基质1000mg氢化蓖麻油 200mg山梨醇 300mg薄荷香料100mg天冬甜素5mg丁磺氨-K3mgSyloid 244 40mg滑石40mg硬脂酸镁35mgβ-环糊精 100mg异麦芽糖(Isomalt) 77mg总计2000mg
Syloid 244 35mg滑石 35mg硬脂酸镁 30mgβ-环糊精 100mg异麦芽糖(Isomalt) 123mg总计 1650mg体外释放使包括2mg烟碱的1000mg片剂进行HPLC(高压液相层析)以便通过下述步骤测定烟碱的体外释放情况。
使用安装有Supelco C18×12.5cm柱的装置“Water 820”。将流速设定在1.5ml/分钟并将波长设定在254nm。使用由ACCN、CH3COOH、十二烷基硫酸钠乙酸钠和水组成的流动相调节该柱，保留时间为3.5-5.5分钟；样品浓度为0.04mg/ml且在流动性相中的标准浓度为0.04mg/ml。
将50ml水和本发明的片剂导入合适的袋中以便确保所有空气从其中流出。以“低”速操纵咀嚼机。在5、10、15、20、30分钟时从袋中收集1ml且每次将所收集的样品用水重新补充。通过注射器和0.45μ滤膜将所收集的样品过滤并注射在如上所述调节的HPLC柱上。
获得了附
图1中所绘制的释放曲线，从其中可以观察到释放在0-30分钟内是几乎恒定的，在30分钟达到完全释放。
体内释放将本发明的各包括2mg烟碱的3片片剂(批号V0018)分别给予3位成年人受试者并通过取血样测定烟碱的血浆水平。通过Ligornetto(瑞士)的I.P.A.S.S.A.进行这类体内释放试验。在取血样时获得的血浆水平如下列表1中所示。
表1
就每位接受试验的受试者而言，由此从浓度数据中获得了最大浓度(Cmax)、获得它所需的时间(Tmax)和曲线下的面积(AUC)-将相应于取血样时间(times)的点连接起来绘图。(表2)。
表2
从上述数据中清楚地看出烟碱在40-75分钟内达到了高血浆水平，从而证实在使用本发明组合物时该活性成分的良好生物利用度和强的吸收程度。
质量分析按照表3中所述的说明对本发明包括2mg烟碱的1片片剂(批号TF 599)进行质量控制。使本发明片剂获得通过的结果如表的最后一列中所示。
表3
稳定性控制研究本发明包括2mg烟碱的产品(批号TF 599)以便测定在40-75％湿度下6个月的稳定性；将它包装在有气孔的下列物质中PVC、PVC+ALU、PVDC和PVDC+ALU。本发明的片剂与化学和物理控制(controls)相符合且由此在本研究条件下是稳定的。
从该稳定性计划中可以推断出在30℃-60％湿度下稳定性保持12个月而在25-60％湿度下稳定性保持24个月。
比较可接受性研究进行本发明含烟碱的含药的口香糖与比较制剂之间的比较性研究，其中所述的比较制剂作为由Pharmacia-Upjohn生产的NICORETTE商购且不含本发明的包裹用混合物。定期检查6位志愿者。
全部志愿者均确定测试制剂的味道更好且在咀嚼过程中没有人感觉出在比较制剂中注意到的刺激性。
显然可以对上述详细描述和优选实施方案进行许多改变和/修改，包括使用功能相同的其它成分、诸如用功能相似的物质替换可溶性和不溶性成分；然而，这种改变和/或修改不会使其脱离所附所定义的范围。
权利要求
1.含药的口香糖组合物，其特征在于分散在树胶中的活性成分颗粒上包裹有由水溶性成分和水不溶性成分组成的混合物，所述的包裹层使得实现该活性成分逐步和受控释放。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述的活性成分选自由烟碱、布洛芬、对乙酰氨基酚、美沙芬、茶苯海明、姜、1-抗坏血酸(维生素C)、乙酰半胱氨酸、麻黄碱、D-伪麻黄碱、缬草、糠硝烯二胺、chlorexidine、替贝碘胺组成的组。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述的活性成分是烟碱、优选烟碱聚丙烯酸酯。
4.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其中所述的水不溶性成分是一种油或其它不溶性物质，它们选自植物氢化油、石蜡、蜂蜡、硬脂醇、十八烷醇、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物组成的组。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述的不溶性成分是氢化蓖麻油。
6.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其中所述的可溶性成分是一种碳水化合物或一种多元醇。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述的可溶性成分选自山梨醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇、isomalt，更优选山梨醇。
8.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其中所述的活性成分占总组合物的0.1-20％(重量)、优选1.11％。
9.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其中如果将所述活性成分的量定为Z，那么所述不溶性成分的量为1Z-10Z。
10.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其中如果将所述活性成分的量定为Z，那么所述可溶性成分的量为2Z-20Z。
11.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其中如果所述的活性成分是用量占总组合物重量1.11％的烟碱聚丙烯酸酯，那么所述不溶性成分的用量占总组合物重量的1.11％-11.1％、优选用量占总组合物重量6.0％的氢化蓖麻油。
12.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其中如果所述的活性成分是用量占总组合物重量1.1％的烟碱聚丙烯酸酯，那么所述水溶性成分的用量占总组合物重量的2.22％-22.2％、优选用量占总组合物重量10％的山梨醇。
13.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其特征在于每次根据消费该产品国家的健康管理条例对所述的树胶基质进行选择。
14.根据上述权利要求中任意一项的组合物，它包括添加剂，这些添加剂选自食用香料、增甜剂、脱水剂、pH稳定剂、包合剂、润滑剂等组成的组。
15.根据权利要求14的组合物，其中所述的食用香料是冬青。
16.根据权利要求14的组合物，其中所述的包合剂是β-环糊精。
17.根据权利要求14-16中任意一项的组合物，其中所述的增甜剂选自丁磺氨K、天冬甜素、糖精、环己基氨基磺酸盐、neoesperidine、麦芽酚、乙基麦芽酚组成的组。
18.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其中该组合物的pH为5-10、优选7.5。
19.用于获得含有权利要求1-18中任意一项组合物的含药的口香糖的方法，其特征在于该方法包括下列步骤a)将所述的不溶性成分加热至获得完整溶液为止；b)将所述的可溶性成分与所述的活性成分混合；c)将步骤b)的混合物倾入不溶性成分的溶液中；d)冷却如此获得的混合物并与树胶基质和添加剂混合；和e)在不超过室温的温度下压制。
20.根据权利要求19的方法，其中在步骤a)中将所述的不溶性成分氢化蓖麻油加热至50e 130℃之间、更优选90℃。
21.根据权利要求19和20中任意一项的方法，其中步骤d)中的冷却步骤在1-10℃下、特别是5℃下进行。
22.根据权利要求19-21中任意一项的方法，其中还在步骤b)中混合所述的包合剂、优选β-环糊精。
23.含有权利要求1组合物并按照权利要求19获得的含药的口香糖的片剂，其特征在于它在40℃的温度和75％的湿度下具有稳定性。
24.含有权利要求1所述组合物的口香糖片用于经口腔给药的用途。
25.含有权利要求3所述组合物的口香糖片在戒烟疗法中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种含有分散在树胶中的活性成分并被由水溶性成分和水不溶性成分组成的混合物包裹的用于含药的口香糖的组合物。所述的活性成分可以是一种或多种,它们来自由烟碱、布洛芬、对乙酰氨基酚、美沙芬、茶苯海明、姜、1－抗坏血酸(维生素C)、乙酰半胱氨酸、麻黄碱、D－伪麻黄碱、缬草、糠硝烯二胺、chlorexidine、替贝碘胺组成的组,优选烟碱;而所述的可溶性成分是一种碳水化合物、优选山梨醇且所述的水不溶性成分是一种油、优选氢化蓖麻油。本发明还描述了一种用于制备含有本发明组合物的含药的口香糖片剂的方法。本发明的片剂具有高度稳定的器官感觉特性以及逐步和受控释放特性。
文档编号A61K31/465GK1348359SQ99816579
公开日2002年5月8日 申请日期1999年10月18日 优先权日1999年3月22日
发明者R·巴德蒂 申请人:Atp先锋技术及产品营销与许可股份有限公司