（左旋沙下胺醇）非诺特罗、福 莫特罗、阿福莫特罗、卡莫特罗（TA-2005)、巧达特罗、米维特罗、维兰特罗佑SK 642444)、 特比蔡芬、沙美特罗、比巧特罗和单个立体异构体形式的二轻苯基异丙氨基己醇，非对映异 构体混合物，及其药物学上可接受的盐或其水合物。
[0134] 更优选，吸入的皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、丙酸氣替卡松、慷酸氣替卡松、 布替可特、慷酸莫米松、醋酸曲安奈德、布地缩松及其22R-差向异构体、环索奈德、氣尼缩 松、氯替泼诺和罗氣奈德。
[0135] 更优选，抗-毒覃碱剂选自甲基东畏着碱、异丙巧胺、氧巧漠馈、喔巧漠馈、格隆漠 馈、阿地漠馈、umeclidinium、曲司氯馈及其与药物学可接受的反离子的盐。
[0136] 更优选，磯酸二醋酶IV抑制剂选自西洛司特、piclomilast、罗氣司特、替巧司特、 CHF6001及其药物学上可接受的盐。
[0137] 甚至更优选的活性成分可W选自单独的二丙酸倍氯米松、丙酸氣替卡松、慷酸氣 替卡松、慷酸莫米松和布地缩松或结合一种或多种选自沙下胺醇、福莫特罗、沙美特罗、巧 达特罗、维兰特罗、格隆漠馈、喔巧漠馈、阿地漠馈、umeclidinium及其盐的活性成分。
[0138] 最优选的活性成分选自二丙酸倍氯米松、布地缩松、富马酸福莫特罗、二丙酸倍氯 米松-硫酸沙下胺醇组合、二丙酸倍氯米松-富马酸福莫特罗组合和二丙酸倍氯米松-富 马酸福莫特罗-格隆漠馈组合。
[0139] 推进剂可W是任何压力液化推进剂，并且优选氨氣链焼（HFA)或不同HFA的混合 物，更优选选自HFA 134a(l，1，1,2-四氣己焼）、HFA227(1，1，1，2,3,3,3-走氣丙焼）及其 混合物。
[0140] 可W惨入制剂中的溶剂通常具有比推进剂高的极性，并且可W包括一种或多种物 质，如药物学上可接受的醇，特别是己醇、多元醇，如丙二醇或聚己二醇，或其混合物。
[0141] 有利地，溶剂选自低级支链或直链焼基（C1-C4)醇，如己醇和异丙醇。优选，助溶剂 是己醇。
[0142] 优选制剂的至少一种药物活性成分是基本上完全或均匀地溶解于推进剂/溶剂 系统中，即，组合物优选是溶液制剂。
[0143] 任选，制剂可W包含本领域已知的其他药物学可接受的添加剂或赋形剂，其基本 上是惰性材料，其是无毒的并且没有W负面方式与制剂的其他组分相互作用。特别地，制剂 可W包含一种或多种助溶剂、表面活性剂、碳水化合物、磯脂、聚合物、润湿剂、稳定剂、润滑 剂或低挥发性组分。
[0144] 在稳定剂中，设想了使用合适量的酸，其可W是有机酸或无机酸（矿物酸），其可 W选自药物学上可接受的一元酸或多元酸，如（但不限于）：团化氨（盐酸、氨漠酸、氨楓酸 等）、磯酸、硝酸、硫酸、团丽酸。
[0145] 低挥发性成分是有用的，用于提高吸入器启动时气溶胶颗粒的质量中值空气动力 学直径（MMD)和/或提高推进剂/溶剂系统中的活性成分的溶解性。
[0146] 低挥发性组分，存在时，在25C下具有低于0. IkPa，优选低于0. 05kPa的蒸汽压。 低挥发性组分的实例是醋，如肉豆證酸异丙醋、抗坏血酸肉豆證酸醋、生育酷醋；甘醇，如丙 二醇、聚己二醇、甘油；和表面活性剂，如饱和有机駿酸醋（例如，月桂酸、肉豆證酸、硬脂 酸）或不饱和駿酸（例如，油酸或抗坏血酸）。
[0147] 低挥发性组分的含量可W为0. 1至10% w/w，优选0. 5至5% (w/w)，更优选1至 2 % (w/w) 0
[014引在另一个实施方案中，可W任选将包含0.005至0.3% (w/w)含量水加入制剂中， W有利地影响活性成分的溶解性，而没有提高启动时气溶胶液滴的MMAD。
[0149] 通过W下实施例详细地说明本发明。
[0150] 实施例1A
[0151] 设计并制造了多种预定尺寸的管状元件。该些设计成允许它们容易地配合传统致 动器模块，因此将致动器转变成根据本发明的具有凹陷的孔口缝隙设计的致动器。图3b和 4显示了设计的基本前提W及测试的几何形状各自的直径D和长度L。最小的3mm内径小 于孔口圆锥的直径，因此制作凹槽，W防止形成撞击面和潜在的死区。最大的管径需要阶梯 式的局部，使得能够形成额外的宽度，因为内径比致动器的喷嘴模块宽（图5)。
[015引 W UV可固化丙帰酸塑料来制造管状元件。所有原型管装在具有0. 30mm喷嘴直径 的致动器上。
[0153] 生产基于图2至5的致动器原型，并且相对于图1的具有0. 30mm孔口直径的传统 致动器进行测试。
[0154] 所有实验使用了表1中详述的并且根据W0 9856349A1制造的250U g二丙酸倍氯 米松/剂炬DP 250)的溶液制剂。将制剂包装在配备50 y L阀的标准铅19ml药筒中。
[015引表1 ;用于抓P制造的目标制剂，250yg/50y 1 [0156]
【主权项】
1. 一种用于气溶胶吸入装置的致动器，其包括： 适于接收含有加压药物制剂的气溶胶药筒的外壳，其配备具有中空阀杆的计量阀， 终止于用于使用者吸入的吹口开口的吹口部分， 限定了阀杆插孔、膨胀室或贮槽和孔口的喷嘴模块，以将气溶胶制剂朝向吹口开口推 进，其特征在于存在以与致动器吹口部分的纵轴成一直线并且与孔口纵轴重合的纵轴在吹 口部分中从孔口缝隙延伸的管状元件。
2. 根据权利要求1的致动器，其中管状元件构造成使得其末端开口之一可以围绕孔口 缝隙紧密配合（close fit)喷嘴模块外表面，使得与孔口成为连续流动通路并将凹槽内的 孔口缝隙封住。
3. 根据权利要求1的致动器，其中使用选自焊接、软焊或化学键合方法的合适连接程 序，将管状元件围绕孔口缝隙牢牢固定在喷嘴模块外表面上，使得与所述孔口成为连续流 动通路。
4. 根据权利要求1的致动器，其中在适于与喷嘴模块外侧牢配合的成型的中空圆柱状 物体的侧部上形成管状元件，覆盖其侧面，从而管状元件与孔口成为连续流动通路。
5. 根据权利要求1的致动器，其中管状元件、喷嘴模块、用于气溶胶药筒的外壳和吹口 部分形成单片模制的致动器。
6. 根据权利要求1至5任一项的致动器，其中喷嘴模块、管状元件和成型中空圆柱状物 体中的至少一个由相同或不同材料制得，所述材料选自金属材料，如铝、铝合金或不锈钢； 塑性聚合材料，如热塑性树脂，任选UV可固化的，包括不同级别的聚丙烯，聚乙烯；氟化聚 合物，如聚四氟乙烯（PTFE);丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS);丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸甲 酯（PMMA);聚碳酸酯（PC);聚酰胺（S卩，尼龙）；聚酯，如聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET)。
7. 根据权利要求6的致动器，其中塑性聚合材料可以通过模制或涂覆方法涂敷抗静电 剂。
8. 根据权利要求1至7任一项的致动器，其中管状元件具有2至15_范围的内径和2 至20mm范围的长度。
9. 根据权利要求8的致动器，其中管状元件具有3至12mm范围的内径和3至15mm范 围的长度。
10. 根据权利要求9的致动器，其中管状元件具有5至7_范围的内径和8至12_范 围的长度。
11. 一种成型的中空圆柱状物体，其适于与用于PMDI吸入器的致动器的喷嘴模块外侧 牢配合，覆盖其侧面，并且在其侧面包括与喷嘴模块孔口成为连续流动通路的管状元件。
12. -种吸入器，其包括 根据权利要求1至10任一项的致动器，和 具有计量阀并含有加压药物制剂的药筒。
13. -种计量吸入器致动器，其包括 具有吹口部分和构造成接收药筒的药筒接收部分的外壳， 放置在外壳内并限定构造成接收药筒的阀杆的阀杆插孔的喷嘴模块， 与阀杆插孔流体连通以推进气溶胶制剂朝向吹口开口的孔口，和 以与致动器吹口部分的纵轴成一直线并且与孔口纵轴重合的纵轴的在吹口部分中从 孔口缝隙延伸的管状元件。
14. 一种套盒，其包括 用于气溶胶吸入装置的致动器， 权利要求11的成型中空圆柱状物体，和 含有加压药物制剂的气溶胶药筒。
15. 根据权利要求1至10任一项的致动器用于减少吸入器启动时不可吸入的剂量以及 随后潜在的分配气溶胶制剂的口-咽沉积的用途。
【专利摘要】本发明涉及用于气溶胶吸入装置的致动器(1)，其包括适于接收含有加压药物制剂的气溶胶药筒(2)的外壳，用于使用者吸入的吹口部分、喷嘴模块(5)、孔口(8)和管状元件(11)，所述管状元件以与吹口部分的纵轴成一直线的纵轴在吹口部分中从孔口缝隙延伸。特别地，放置所述管状元件，以将凹槽内的孔口缝隙封住。所述管状元件构造成使得其末端开口之一可以围绕孔口缝隙紧密配合喷嘴模块外表面，使得与孔口成为连续流动通路。这样的结构显著降低了喷射的气溶胶药物通过惯性碰撞的不可吸入的粗粒部分，并且使其停留在致动器内而不是在口-咽中，并且随后病人中相关的副作用和口腔念珠菌病也降低。此外，管状元件的存在对细颗粒剂量和具有低于9μm空气动力学直径的传送颗粒的颗粒大小分布(PSD)具有最小、可忽略的影响。
【IPC分类】A61M15-00
【公开号】CN104582771
【申请号】CN201380045327
【发明人】G·布拉姆比拉, R·约翰逊, D·A·刘易斯
【申请人】奇斯药制品公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年8月23日
【公告号】CA2883749A1, EP2890437A1, US20140060531, WO2014033057A1