气溶胶吸入装置的制造方法
【专利说明】
[000。 描述
技术领域
[0002] 本发明涉及用于药物的吸入器领域，并且特别涉及用于通过口吸将加压分配容器 中含有的计量的药物转移至病人的呼吸系统并且特别是转移至肺部的气溶胶装置的改进。
[0003] 发明背景
[0004] 使用通过吸入气溶胶形式的药物用于给药的气溶胶吸入装置是公知的。在可用于 将药物传送至肺部的装置中，加压计量吸入器（pMDI)被广泛使用。
[0005] pMDI是设计用于传送与压力液化推进剂气体和任选的至少一种合适的添加剂一 起配制的药物的气溶胶传送系统。pMDI设计成计量预定含量的药物（所述药物完全溶解于 (溶液中）或是分散或息浮于制剂中的微粉化固体颗粒的形式）W及作为可吸入气溶胶云 雾或烟流分配剂量。
[0006] 图1中显示了常规的pMDI。该pMDI包括致动器1，在其垂直中空部分包括适于接 收药筒2的外壳。药筒2含有制剂，其中药物在含有低沸点推进剂系统的溶液或息浮液中， 所述溶液或息浮液任选包含至少一种合适的药物学上可接受的添加剂。药筒2通常配备具 有中空阀杆3的计量阀，用于测量分散剂量的药物制剂。作为可吸入云雾或烟流4分配剂 量。
[0007] 典型的致动器1具有喷嘴组件或喷嘴模块5,其接收气溶胶药筒2的中空阀杆3。 喷嘴模块5限定了阀杆插孔13、膨胀室或胆槽6和孔口 7的壁，所述喷嘴结束于具有扩大的 截头-圆锥截面的缝隙8中，所述截面终止于圆柱状平行的有边部分。
[000引孔口 7通过其缝隙8用于将气溶胶制剂朝向吹口开口 10推进至吹口部分中，并且 帮助气溶胶制剂的雾化。传统上，提供孔口 7,使得其纵轴与致动器吹口部分的纵轴9成一 直线，使得气溶胶W朝向吹口部分10的居中方向喷出喷嘴。与吹口部分的纵轴9成一直线 的喷嘴模块5中的孔口 7的纵轴通常W相对于气溶胶药筒2的中空阀杆3的纵轴的方向大 于或等于90°的角放置，优选在大约90°至大约120°的范围中，并且更优选大约90°至 大约110°。因此，当启动药筒2时，含有推进剂的制剂沿着杆3向下移动并且在膨胀室6 中膨胀，接着通过孔口 7从其缝隙8朝向吹口部分10推进。因此，制剂W相对于气溶胶药 筒2的纵轴大约90°至大约120°并且优选110°的角延伸的方向雾化。
[0009] 在已知的pMDI中，响应通过相对于阀杆移动药筒进行的使用者启动来喷出药物， 同时使用者通过吹口开口吸入药物，从药筒的外壁和致动器的垂直部分的内壁之间的空间 形成气流进入，所述致动器位于吹口部分的上游。
[0010] 通常，在该样的装置中，在进入空气和吹口部分之间的气流中存在很少或不存在 限制。由于该一情况，通过装置的使用者可W形成实质性的气流，并且因为药物W气流相同 的方向喷入气流中，因此它们达到吹口时可相当大的速度（例如，超过40m/s)传递喷 出的药物颗粒的作用。由于为了使用者的方便，该种类型的吸入器通常设计成尽可能地小， 药物喷入气流中的点和病人口之间的距离通常非常小，使得存在很小的距离来用于降低药 物颗粒的惯性，结果是粗粒的、不可吸入的（〉9ym空气动力学直径）气溶胶颗粒可能撞击 并沉积在口、喉和咽壁中。
[0011] 该通常是不希望的，因为药物是设计用于传送至呼吸系统并且沉积在口和喉中时 可能不具有适当的作用，当通过吞咽进入消化道时，可能引起口腔念珠菌病和发音困难W 及全身性副作用。
[0012] 目前通过使用附加（add-on)装置、隔离物或容纳室（如Volumatic?和 Aero化amber Plus?)来防止该些影响，该些装置能够防止到达病人的气溶胶剂量中存在大 量粗颗粒。
[0013] 已经进行了各种尝试来改变吸入器的喷雾特征。
[0014] GB-A-2279879和EP-A-0839544公开了一种吸入器，其中排列进气口使得在吸入 过程中形成远离吹口朝向气溶胶喷雾的组分的气流。打算将该种反气流组分形成瑞流并且 减缓药物颗粒的速度。
[0015] EP-A-862921公开了相似的装置，其还包括流动控制器，可手动施压W开启进气 n。
[0016] wo 93/05837和US-A-4972830还公开了一种吸入器，其中指引加压的药物从药筒 至室的通道具有特定的构造，W降低喷雾的速度和增强药物在气流中分散。
[0017] EP-A-0412648公开了一种吸入器，其中将具有小孔口的截头-圆锥分流器放置在 吹口前的喷雾的通路中。据称气溶胶液滴主要通过小孔口，减速并被吸入，同时推进剂气体 主要远离吸入器外的吹口分流。
[0018] W000/50112涉及排列的致动器，使得抑制由于病人在喷嘴模块的孔口附近引起的 气流。
[0019] W下H个涉及非常相似的装置的申请遵循类似的原理：
[0020] W0 2008/023014,其中使用者通过其吸入的致动器出口，具有基本上封闭的后部 截面，其将出口从外壳分成几个部分，使得吸入时，基本上从出口的外周表面引出气流。
[0021] W0 2008/023015,其中出口包括至少一个流动通路，其提供了基本上环形的气流， 使得提供被覆盖的气流；
[0022] W0 2008/023018,其中喷嘴出口，结合致动器出口或与致动器出口整体形成，作为 与喷嘴模块分开形成的组件存在，并且可W配备一个或多个围绕喷嘴模块的孔口出口放置 的不同形状的进气口。
[0023] 然而，在该些情况中，没有考虑到药物传送特征与常规pMDI产品相同；并且该些 装置中的一些还是体积大的，对于携带它们的病人而言是不方便的，常常导致病人顺从性 的降低。
[0024] 在W0 2012/032088中，设计了致动器，使得雾化的喷雾可W从纵轴与药筒的纵轴 重合的喷嘴中喷射出来。然而，该种致动器的正确使用依赖于病人的呼吸努力和同步化，此 夕F，该样的装置的制造比常规pMDI更复杂和昂贵。
[00巧]EP-A2-0132352、US3, 361，306 和 US-A1-2012/0085345 描述了用于从具有出口喷 口的加压容器分配药物的装置，所述出口喷口内部装备有出口膜，所述膜具有排列在一端 的小的（毛细管通道），用于接收从加压容器排出的内含物，并且在出口中朝向喷口出口端 的另一端终止。但是该些装置没有打算用于治疗肺（lung或pulmonary)病的药物的口服 吸入，而是简单地由用于鼻、嘴或喉的病症的局部治疗的喷雾施药器装置组成。实际上，它 们的形状，其中喷嘴（气溶胶出口）的纵轴和药筒的阀杆的纵轴之间的角小于90°，使得该 些装置不适用于通过口服吸入将产品给药于肺部。此外，喷口形状明显不象吸入器吹口。
[0026] 鉴于W上内容，对于在气溶胶云雾通过吹口开口分配之前允许从气溶胶云雾除去 实质性部分的不可吸入的颗粒或液滴而没有影响喷出的气溶胶的其他参数（如，颗粒大小 分布（PSD)和呼吸剂量）并且没有增加吸入器的大小或显著改变吸入器的形状的此类致动 器和计量吸入器存在持续的需求。
[0027] 发明概述
[0028] 如所附权利要求中限定的，通过改进的pMDI致动器和使用所述致动器的方法解 决了该些需求。
[0029] 根据本发明的一个方面，提供了一种用于气溶胶吸入装置的致动器，其包括：
[0030] 适于接收含有加压药物制剂的气溶胶药筒的外壳，其配备具有中空阀杆的计量 阀，
[0031] 终止于用于使用者吸入的吹口开口的吹口部分，其中吹口部分的纵轴W相对于中 空阀杆纵轴方向大于或等于90°的角定位，
[0032] 限定了阀杆插孔、膨胀室或胆槽和孔口的喷嘴模块，W将气溶胶制剂朝向吹口开 口推进，其特征在于存在W与致动器吹口部分的纵轴成一直线并且与孔口纵轴重合的纵轴 在吹口部分中从孔口缝隙延伸的管状元件。特别地，放置所述管状元件，W将凹槽内的孔口 缝隙封住。
[0033] 优选，所述管状元件构造成使得其末端开口之一可W围绕孔口缝隙紧密配合 (close fit)喷嘴模块外表面，使得与孔口成为连续流动通路。
[0034] 更优选，所述管状元件构造成使得其末端开口之一围绕孔口缝隙与喷嘴模块外表 面牢固配合（ti曲t fit),使得与喷嘴成为连续流动通路。
[0035] 在可替换的实施方案中，所述管状元件可W围绕孔口缝隙与喷嘴模块外表面焊 接。
[0036] 在可替换的优选实施方案中，可W在适于与喷嘴模块外侧牢固配合的成型的中空 圆柱状物体的侧部上形成管状元件，覆盖其侧面，使得管状元件与喷嘴成为连续流动通路。
[0037] 在进一步优选的可替换实施方案中，管状元件、喷嘴模块、用于气溶胶药筒的外壳 和吹口部分形成单片模制致动器。
[003引管状元件具有2至15mm，优选3至12mm，甚至更优选5至7mm的内径，并且特别优 选的直径等于约6mm。
[0039] 管状元件具有2至20mm，即，其端口之间的距离，优选3至15mm，甚至更优选8至 12mm的长度，并且特别优选的长度等于约9、10和11mm。
[0040] 管状元件还可W具有本领域技术人员已知的该种装置的常规厚度，然而，合适的 管状元件厚度可W为0. 1至3mm或更高，优选0. 2至2mm，更优选0. 8至1. 2mm，并且最优选 IrniTi 〇
[0041] 可W用喷嘴模块相同的材料或特别适于其目的的不同材料形成管状元件或成型 的中空圆柱状物体，在其侧面包括管状元件，适于牢固配合喷嘴模块的外侧。
[0042] 根据本发明的再一个方面，提