一种脑肿瘤靶向递药系统及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种脑肿瘤靶向递药系统及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 蒽环类抗肿瘤药物是临床常用的一类重要抗肿瘤药物，其结构中既有脂溶性蒽醌 环配基和水溶性的柔红糖胺，又有酸性的酚羟基和碱性的氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细 胞，通过作用于DNA，达到抗肿瘤的目的，抗瘤谱较广、疗效好，临床上广泛用于治疗各种癌 症，如肺癌、白血病、乳腺癌、肝癌、脑癌及其他实体瘤。然而，这类像其他细胞毒抗肿瘤药物 一样，缺乏对肿瘤组织的选择性，存在着严重的剂量依赖性急性毒性，长期应用可发生剂量 依赖性的不可逆性心肌病变，因而引起严重的心脏毒性和肝脏损害，同时由于其多药耐药 性的存在，使临床应用受到一定限制。
[0003] 血脑屏障（blood-brain barrier，BBB)是脑与血液之间存在的一种特殊的生理屏 障，由脑毛细血管内皮细胞、细胞间紧密连接、星形胶质细胞和基膜等组成，其致密的结构 限制了 95%以上的小分子药物和几乎所有的大分子药物进入，使药物难以在脑内达到有效 治疗浓度，致使脑部疾病如脑肿瘤、慢性疼痛、癫痫、精神分裂症和中风等难以达到有效治 疗。故目前临床上治疗脑部疾病主要应用脑部植入、脑室注射和脑内注射等方式，给病人带 来极大痛苦。目前，脑肿瘤发病率以及死亡率不断增加，脑肿瘤化疗中多数化疗药物不易透 过血脑屏障，加大全身给药剂量则产生严重的毒副作用，因此脑靶向给药在脑肿瘤化疗中 日益受到重视。
[0004] 血脑屏障上存在多种转运蛋白，如葡萄糖转运蛋白（GLUTl)、单羧酸转运蛋白 (MCTl)等，能够影响药物透过血脑屏障的行为及在脑内的分布程度。人体消耗葡萄糖最大 的部门是脑，且大脑内皮细胞每分钟转运至脑内的葡萄糖重量是其自身重量的数十倍，被 葡萄糖修饰的药物分子具有良好的脑靶向性。
[0005] 壳聚糖是一种无毒、来源丰富且具有良好生物相容性及生物可降解性的天然多 糖，其重复的糖单元上的羟基和氨基具有活泼的化学性质，因此可以对壳聚糖进行化学改 性来应用于药物制剂领域。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG)是一种在生理条件下可 以稳定存在的水溶性聚合物。由于其亲水性长链可阻止血浆中调理蛋白的吸附，已广泛用 于改变胶束、脂质体等纳米制剂的性质。在纳米递药系统方面，PEG能够在微粒表面形成亲 水性保护层，避免微粒被体内网状内皮系统识别和吞噬，从而延长药物在血液中的循环时 间，达到长循环的目的。聚乙二醇接枝后的壳聚糖引入疏水性烷基，使壳聚糖具有两亲性性 质。在水中，当两亲性壳聚糖的浓度超过临界胶束浓度时可自发地聚集形成胶束，利用这一 性质，将疏水性抗肿瘤药物包载于胶束的疏水性内核。
[0006] 两亲性壳聚糖胶束载药后还具有一定的缓释作用，能在体内和细胞内缓慢持续释 放药物，使药物具有长效作用。此外，胶束能通过促渗透和保留效应使药物选择性地在肿瘤 部位积累和释放，达到被动靶向的效果。如果在两亲性壳聚糖的亲水基末端接上可以促进 跨越血脑屏障的基头，还可以起到脑组织主动靶向的作用。因此，研制一种可以主动靶向脑 部的的纳米制剂作为难溶性抗肿瘤药物的载体，可以改变药物的体内分布，增加药物在体 内的滞留时间，提高药物的脑肿瘤组织靶向性，在肿瘤靶向诊断和治疗中，有着广阔的应用 前景。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明提供一种脑肿瘤靶向递药系统及其制备方法。本发 明递药系统由葡萄糖作为脑靶向头基，使用聚乙二醇接枝烷基化壳聚糖作为基础载体材 料，将葡萄糖连接在两亲性壳聚糖分子中聚乙二醇亲水链末端，两者共价结合成递药载体， 递药载体形成纳米胶束，包载药物。递药系统中纳米胶束的水分散体系稳定，尺寸均一，适 合于小分子药物的包载，有望成为极具应用前景的脑肿瘤治疗药物的理想载体。
[0008] 本发明采用的技术方案是：
[0009] 一种脑肿瘤靶向递药系统，包括介导分子、基础载体和药物，所述的介导分子为葡 萄糖，基础载体为两亲性壳聚糖衍生物，介导分子和基础载体共价结合成递药载体，递药载 体形成纳米胶束，包载药物。
[0010] 所述的两亲性壳聚糖衍生物为聚乙二醇接枝烷基化壳聚糖；
[0011] 所述递药载体的结构式为：
[0012]
【主权项】
1. 一种脑肿瘤祀向递药系统，包括介导分子、基础载体和药物，所述的介导分子为葡萄 糖，基础载体为两亲性壳聚糖衍生物，介导分子和基础载体共价结合成递药载体，递药载体 形成纳米胶束，包载药物。
2. 如权利要求1所述的脑肿瘤祀向递药系统，其特征在于：所述的两亲性壳聚糖衍生 物为聚己二醇接枝烧基化壳聚糖。
3. 如权利要求1所述的脑肿瘤祀向递药系统，其特征在于：所述递药载体的结构式 为：
式中；n为5-31的整数，X为2-10的整数，R为链长为7?18的全饱和脂肪烧基。
4. 如权利要求1所述的脑肿瘤祀向递药系统，其特征在于：所述递药载体中，葡萄糖在 两亲性壳聚糖衍生物上的偶联率为20%?95% ;所述药物与递药载体的重量比为1:2? 1:10。
5. 如权利要求1所述的脑肿瘤祀向递药系统，其特征在于；所述药物选自阿霉素、藤黄 酸、紫杉醇、异长春花碱、柔红霉素、表阿霉素、阿克拉霉素或哲基喜树碱中的一种；优选阿 霉素。
6. 如权利要求1所述的脑肿瘤祀向递药系统，其特征在于：所述递药系统通过W下方 法制备： 将药物溶于有机溶剂中，将葡萄糖修饰的两亲性壳聚糖衍生物即递药载体溶于水中， 在快速揽拌下将药物溶液缓慢加入递药载体中，两种溶液混合后超声，去离子水透析，微孔 滤膜过滤除未包封的药物，即得到脑肿瘤祀向递药系统。
7. 如权利要求6所述的脑肿瘤祀向递药系统，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、无 水己醇、二甲亚讽、二氯甲烧、S氯甲烧、N，N-二甲基甲酷胺中的一种或几种；优选为无水 己醇。
8. 如权利要求6所述的脑肿瘤祀向递药系统，其特征在于：所述药物在有机溶剂中的 浓度为1?50mg/mL ;所述递药载体在水中的浓度为5?50mg/mL ;所述药物与递药载体的 重量比为1:2?1:10。
9. 如权利要求1所述的脑肿瘤祀向递药系统，其特征在于：所述递药载体通过W下方 法合成： 将壳聚糖分散于甲醇或体积百分比1 %?5%醋酸水溶液中，30?50°C水浴机械揽拌， 缓慢滴加烧醒，反应6?lOh ;在30?50°C条件下加入还原剂还原6?2化，当采用醋酸溶 液时，先用化0H溶液调节抑值至5,再在30?50°C条件下加入还原剂还原6?2化；用
化OH溶液调节反应液抑至中性，抽滤，用甲醇或己醇洗漆，烘干或真空干燥，得烧基化壳聚 糖； 将烧基化壳聚糖用甲酸溶解，加入聚己二醇揽拌15?45min，然后加入甲醒，磁力揽拌 10?2化，移入透析袋中，去离子水透析处理=天，冷冻干燥，冻干样品用氯仿洗漆，抽干， 然后用0. 1?0. 5mol/L盐酸溶解，再次移入透析袋中，去离子水透析处理S天，冷冻干燥， 即得两亲性壳聚糖； W两亲性壳聚糖为原料，将两亲性壳聚糖溶解于无水己醇中，再加入现制的琼斯试剂， 室温下揽拌后滤去不溶物，滤液置于透析袋中，去离子水透析过夜，冻干后得到駿化的两亲 性壳聚糖； 将駿化的两亲性壳聚糖溶解于无水己醇中，加入DCC(二环己基碳二亚胺）和 DMAP(4-二甲氨基化晚）的二氯甲烧溶液，在室温揽拌的条件下缓慢加入1，2,3， 4-四-0- S甲基娃基-0 -D-化喃葡萄糖的二氯甲烧溶液，室温下揽拌1她W上，减压蒸去 有机溶剂； 将产物溶解于四氨快喃中，再加入=氣己酸，透析过夜后冻干，即得葡萄糖修饰的聚己 二醇接枝烧基化壳聚糖即递药载体。
10.如权利要求9所述的脑肿瘤祀向递药系统，其特征在于： 所述烧醒为碳链长7-18的正烧醒，壳聚糖在甲醇或醋酸溶液中的浓度为10?60mg/ mL ;烧醒在甲醇或醋酸溶液中的浓度为25?130mg/mL ;所述还原剂选自邸&、化肌冲的一 种或两种；所述还原剂在甲醇或醋酸溶液中的浓度为8?27mg/mL ; 所述烧基化壳聚糖在甲酸中的浓度为10?50mg/mL;聚己二醇在甲酸中的浓度为 20?80mg/mL ;甲醒与甲酸的体积比为1:10?1:20 ; 所述两亲性壳聚糖在无水己醇中的浓度为5?20mg/mL ;两亲性壳聚糖的己醇溶液与 琼斯试剂的体积比为5:1?5:4 ; 所述駿化的两亲性壳聚糖在无水己醇中的浓度为10?50mg/mL ;DCC和DMAP在二氯甲 烧溶液的浓度分别为；10?40mg/mL、5?25mg/mL ; 1，2, 3,4-四-0- S甲基娃基-0 -D-化 喃葡萄糖的二氯甲烧溶液的浓度为15?60mg/mL ;駿化的两亲性壳聚糖的无水己醇溶液、 DCC和DMAP的二氯甲烧溶液、1，2,3,4-四-0-S甲基娃基-0-D-化喃葡萄糖的二氯甲烧 溶液的体积比为5:1:1?10:1:1 ; 所述产物在四氨快喃中的浓度为30?60mg/mL 氣己酸在四氨快喃中的浓度为 1% ?10%。
【专利摘要】本发明涉及一种脑肿瘤靶向递药系统及其制备方法，脑肿瘤靶向递药系统包括介导分子、基础载体和药物，所述的介导分子为葡萄糖，基础载体为两亲性壳聚糖衍生物，介导分子和基础载体共价结合成递药载体，递药载体形成纳米胶束，包载药物。递药系统能够明显提高所包载的疏水性抗肿瘤药物在脑部的蓄积量以及入脑效率，同时降低药物对其他正常组织的损伤。
【IPC分类】A61P35-00, A61K47-36, A61K9-10
【公开号】CN104586765
【申请号】CN201510003163
【发明人】牛江秀, 史建俊, 郑祖彪, 柯仲成, 程子洋, 李伟伟, 狄蕊
【申请人】黄山学院
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月5日