0ym至80ym， 还更优选20ym至60ym。当平均粒径小于5ym时，吸水膨胀性可能降低，以至于崩解性可 能降低。当平均粒径大于100Um时，粘合性能可能由于比表面积的减小而降低。应注意，平 均粒径是基于体积的平均粒径，并且可以通过使用激光衍射的粉末粒径测量法来测量。其 可以使用例如ffiLOS&RODOS(JapanLaserCorp的产品）来测量。
[0029] 在所获得的粒状复合物中，低取代羟丙基纤维素的量优选为1重量％至20重 量％，更优选2重量％至10重量％。当该量小于1重量％时，可能未获得具有预期的崩解性 的片剂。当该量大于20重量％时，水不溶性物质的量的增加可能使在口腔中的质感恶化， 并且增加的吸湿性可能降低由此获得的药物制剂的稳定性。
[0030] 从粘合性能的观点，水性分散体优选还包含聚乙烯醇。在由此获得的粒状复合物 中，聚乙烯醇的量优选为0. 05重量％至0. 4重量％，更优选0. 1重量％至0. 3重量％。当 该量小于〇. 05重量％时，粘合性能可能未达到预期水平。当该量大于0. 4重量％时，崩解 性可能降低，尽管粘合性能是优异的。
[0031] 聚乙烯醇是水溶性聚合物，并且用作粘合剂。其可以通过聚合乙酸乙烯酯单体、随 后用碱进行皂化来制备。聚乙烯醇根据皂化程度来分类。皂化程度为80mol%至90mol% 的聚乙烯醇，皂化程度大于90mol%但小于98mol%的聚乙烯醇，和皂化程度为98mol%以 上的聚乙烯醇被分别分类为"部分皂化型"、"中度皂化型"和"完全皂化型"。部分皂化型聚 乙烯醇溶解在常温的水中；完全皂化型则不溶解在常温的水中，但溶解在90°C以上的热水 中；以及中度皂化型表现出在它们之间的性能。
[0032] 水性分散体所包含的聚乙烯醇优选是完全皂化型。完全皂化型聚乙烯醇富含羟 基，因此其由于形成许多氛键而进一步改善粘合性能。
[0033] 聚乙烯醇的聚合度优选为约500至2000,其是可商购的。
[0034] 聚合度和皂化程度可以各自基于JIS K6726来测量。
[0035] 接下来，将描述制备粒状复合物的方法。
[0036] 包含低取代羟丙基纤维素、D-甘露醇和优选任选的聚乙烯醇的水性分散体可如下 制备：将D-甘露醇和聚乙烯醇溶解在预定量的水中，随后向所得溶液中加入低取代羟丙基 纤维素，或者反之，向低取代羟丙基纤维素中加入所得溶液。低取代羟丙基纤维素是不溶于 水的，并且可迅速分散在水中，从而用典型的搅拌器混合数分钟便足矣。在制粒操作过程 中，优选搅拌水性分散体以防止沉淀。
[0037] 水性分散体中的固体含量优选为1重量％至30重量％，更优选5重量％至25重 量％，还更优选10重量％至25重量％。当固体含量小于1重量％时，生产性可能降低，这 是因为花费长时间来完成预定量的添加。当固体含量大于30重量％时，水性分散体可具有 过高的粘度并且使摄取变得困难。此处，水性分散体中的固体含量表示通过干燥水性分散 体获得的并构成粒状复合物的固体的浓度。
[0038] 根据本发明，用于制粒操作的设备包括流化床制粒机、搅拌制粒机、转鼓流化床制 粒机和喷雾干燥制粒机。其优选是流化床制粒机，因为其可以同时进行喷洒和干燥，并易于 在粉末表面上形成均匀的包衣层。
[0039] 接下来将描述作为实例的使用流化床制粒的制粒操作。将第二D-甘露醇置于流 化床中，进行制粒且同时向第二D-甘露醇喷洒作为粘合剂液体的例如包含低取代羟丙基 纤维素和第一D-甘露醇的水性分散体，由此制备粒状复合物。
[0040] 粒状复合物的平均粒径根据制粒条件而不同。其优选为50ym至300ym，更优选 为50ym至250ym，还更优选为50ym至200ym。当平均粒径小于50ym时，粒状复合物 可能由于低流动性而粘附于压片机。当平均粒径大于300ym时，粒状复合物填充至研钵 内的能力可能降低，从而片剂重量变化可能增加。可以使用第16版日本药典的通用测试 (GeneralTests)所述的筛选法来测量粒状复合物的平均粒径。
[0041] 当通过能够同时进行喷洒和干燥的流化床制粒机获得干燥的粒状复合物时，进一 步干燥不是必要的。如果在未干燥的情况下获得粒状复合物或使用不能干燥的制粒机获得 粒状复合物，则可以以已知方式进行干燥。例如，可以用流化床干燥机或柜式干燥机在40°C 至80°C下干燥粒状复合物。由此获得的粒状复合物的含水量优选为5重量％以下，更优选 1重量％以下。当含水量大于5重量％时，可能不利地影响药物制剂的稳定性。
[0042] 根据本发明，提供了包含由此获得的粒状复合物和药物的速释片。速释片表示不 仅在口腔中而且还在胃中具有短的崩解时间的片剂。
[0043] 接下来将描述使用粒状复合物制备片剂，以直接干法制片法为例。将由此获得的 粒状复合物与药物混合以形成混合物，然后用典型的连续旋转式压片机在预定压力下通过 压缩将混合物制成片剂。可自由地选择片剂的尺寸。片剂优选具有约6mm至12mm的直径 和每片70mg至700mg的重量。当片剂的直径小于6mm时，可能不易于处理。当片剂的直径 大于12mm时，可能不易于吞咽片剂。
[0044] 压片压力优选为IOMPa至300MPa。当压片压力小于IOMPa时，所得的片剂可能不 具有预期的硬度。当压片压力大于300MPa时，可能发生诸如顶裂的压片问题。
[0045] 根据本发明，适用于包含粒状复合物的片剂的药物不受特别限制，只要其可口服 给药。药物的实例包括：用于中枢神经系统的药物、用于循环系统的药物、用于呼吸系统的 药物、用于消化系统的药物、抗生素、镇咳药/祛痰药、抗组胺药、镇痛药、解热药和抗炎药、 利尿药、植物神经药、抗疟药、止泻剂、精神药物、以及维生素及其衍生物。
[0046] 用于中枢神经系统的药物的实例包括：地西泮、艾地苯醌、阿司匹林、布洛芬、扑热 息痛、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸（dichlofenac)、吲哚美辛、舒林酸、劳拉西泮、硝基安定、 苯妥英、对乙酰氨基酚、乙柳酰胺、酮洛芬、以及利眠宁。
[0047] 用于循环系统的药物的实例包括：吗多明、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、双嘧达 莫、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、吲哚洛尔、卡托普利、硝酸异 山梨酯、盐酸地拉普利、盐酸甲氯芬酯、盐酸地尔硫卓、盐酸依替福林、洋地黄毒苷、盐酸普 萘洛尔、以及盐酸阿普洛尔。
[0048] 用于呼吸系统的药物的实例包括：氨来占诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、沙丁胺 醇、以及愈创甘油醚（guaiphenecin)。
[0049] 用于消化系统的药物的实例包括：具有抗溃疡作用的基于苯并咪唑的药物，例如 2-[(3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基）甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧 基-2-[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基]苯并咪唑；西咪替丁；雷尼替 丁；盐酸哌仑西平；胰酶；比沙可啶；以及5-氨基水杨酸。
[0050] 抗生素的实例包括：盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、头孢克洛、以及红霉素。
[0051] 镇咳药/祛痰药的实例包括：盐酸诺斯卡品、柠檬酸喷托维林、氢溴酸右美沙芬、 柠檬酸异米尼尔、以及磷酸二甲啡烷。
[0052] 抗组胺药的实例包括：马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、以及盐酸异丙嗪。
[0053] 镇痛药、解热药和抗炎药的实例包括：布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、安乃近、阿 司匹林、以及酮洛芬。
[0054] 利尿药的实例包括咖啡因。
[0055] 植物神经药的实例包括：磷酸二氢可待因、消旋盐酸甲基麻黄碱、硫酸阿托品、氯 乙酰胆碱、以及新斯的明。
[0056] 抗疟药的实例包括盐酸奎宁。
[0057] 止泻剂的实例包括盐酸洛哌丁胺。
[0058] 精神药物的实例包括氯丙嗪。
[0059] 维生素及其衍生物的实例包括维生素A、维生素B1、呋喃硫胺、维生素B2、维生素 B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、泛酸钙和氨甲环酸。
[0060] 根据本发明，除了粒状复合物以外，片剂还可包含任选的常用于固体制剂的添加 剂和药物