乳化组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及乳化组合物。
【背景技术】
[0002] 具有二氨基嘧啶骨架的化合物（以下称为"二氨基嘧啶衍生物"）中，可以列举出 例如米诺地尔（2, 4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物）等，其作为具有男性荷尔蒙性脱 毛症的处置以及预防作用的化合物被已知。在日本特开2004-155689号公报以及日本特开 2004-155690号公报中公开了由于二氨基嘧啶衍生物在水中的溶解性低，因此，使用50% 以上的乙醇使其在水溶剂中溶解。
[0003] 但是，关于含有50%以上的乙醇的组合物，如Contact Dermatitis 1994, 30, 1-6. 以及 The Journal of Investigative Dermatology 1977, 69, 219-222?中所公开的那样， 担心乙醇引起的对头皮的刺激性等。因此，为了使米诺地尔可溶，已知含有特定的可溶化剂 且使乙醇含量小于50%的液体组合物。作为这样的可溶化剂，例如日本特开2010-180132 号公报中提出了胆汁酸或其盐，日本特开2010-222283号公报中提出了多亚基蛋白等。 [0004]另一方面，提出了发挥米诺地尔的外用涂布产生的优良的育发或生发效果的各种 制剂。
[0005] 例如，日本特开2011-051980号公报中，为了提高米诺地尔向丝胞的移行性，提出 了含有高级脂肪酸、聚氧乙烯固化蓖麻油、低级醇以及多元醇的乳液或胶束制剂。另外，日 本特开2011-051980号公报记载的制剂中，记载了由于含有高浓度的米诺地尔，因此，需要 低级醇。
[0006] 日本特开2005-519887号公报中，提出了为了提高米诺地尔的浸透性，含有高级 脂肪酸、和三乙醇胺、单丙二醇、甘油、聚乙烯基吡咯烷酮等成分的、包含亲油性成分和亲水 性成分的制备物。另外，在日本特开2005-519887号公报中公开了实质上进一步包含28重 量％的丙二醇的制备物。另外，关于丙二醇，如Contact Dermatitis 2005,53,247-259.所 公开的那样，已知皮肤刺激性强。
【发明内容】
[0007] 发明所要解决的问题
[0008] 像这样，已知碳原子数3以下的一元醇或二元醇的皮肤刺激性强。另外可知，在保 存含有二氨基嘧啶衍生物、不含有乙醇或丙二醇等总碳原子数3以下的一元醇或二元醇的 乳化组合物的情况下，有时经时地产生二氨基嘧啶衍生物的分解，另外，乳化物的稳定性也 经时地受到损害，产生乳化粒子的凝聚和聚结等。
[0009] 本发明是鉴于上述情况而完成的，其课题在于，提供含有二氨基嘧啶衍生物、且具 有良好的乳化稳定性和二氨基嘧啶衍生物的良好的稳定性的乳化组合物。
[0010] 用于解决问题的方法
[0011] 本发明人们为了解决上述课题，反复进行了研宄，结果发现，通过使用总碳原子数 14以上的脂肪酸或其盐，使pH为6. 5以上，实质上不含有皮肤刺激性强的总碳原子数3以 下的一元醇或二元醇，可以同时实现良好的乳化稳定性和良好的二氨基嘧啶衍生物的稳定 性。
[0012] 即，本发明如下。
[0013] [1] 一种乳化组合物，其含有：具有二氨基嘧啶骨架的化合物、选自总碳原子数14 以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分、和相对于乳化组合物的质量为50质量％ 以上的水性介质，总碳原子数3以下的一元醇和总碳原子数3以下的二元醇的总量相对于 乳化组合物的质量小于10质量％，pH为6. 5以上。
[0014] [2]根据[1]所述的乳化组合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化合物的含量相对 于乳化组合物的质量为0. 2质量％以上且5. 0质量％以下。
[0015] [3]根据[1]或[2]所述的乳化组合物，其中，乳化组合物中包含的乳化粒子的平 均粒径为500nm以下。
[0016] [4]根据[1]~[3]中任一项所述的乳化组合物，其中，总碳原子数3以下的一元 醇的含量和总碳原子数3以下的二元醇的含量的总量相对于乳化组合物的质量小于5质 量％。
[0017] [5]根据[1]~[4]中任一项所述的乳化组合物，其中，进一步包含总碳原子数4 以上的多元醇。
[0018] [6]根据[1]~[5]中任一项所述的乳化组合物，其中，总碳原子数14以上的脂肪 酸包含碳原子数18的脂肪酸。
[0019] [7]根据[1]~[6]中任一项所述的乳化组合物，其中，总碳原子数14以上的脂肪 酸包含选自异硬脂酸和油酸中的至少一种。
[0020] [8]根据[1]~[7]中任一项所述的乳化组合物，其中，脂肪酸成分的含量相对于 乳化组合物的质量为0. 01质量％以上且20. 0质量％以下。
[0021] [9]根据[1]~[8]中任一项所述的乳化组合物，其中，进一步含有HLB值为10以 上的乳化剂。
[0022] [10]根据[1]~[9]中任一项所述的乳化组合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化 合物为米诺地尔（minoxidil)。
[0023] [11]根据[9]或[10]所述的乳化组合物，其中，HLB值为10以上的乳化剂为选自 鹿糖脂肪酸醋、聚山梨醇醋（Polysorbate)和聚氧乙稀固化蓖麻油中的至少一种。
[0024] [12]根据[9]~[11]中任一项所述的乳化组合物，其中，HLB值为10以上的乳化 剂的含量相对于乳化组合物的质量为〇. 1质量％以上且5. 0质量％以下。
[0025] [13] -种皮肤外用剂，其使用了 [1]~[12]中任一项所述的乳化组合物。
[0026] 发明效果
[0027] 根据本发明，能够提供含有二氨基嘧啶衍生物、且具有良好的乳化稳定性和二氨 基嘧啶衍生物的良好的稳定性的乳化组合物。
【具体实施方式】
[0028] 本发明的乳化组合物含有：具有二氨基嘧啶骨架的化合物、选自总碳原子数14以 上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分、和相对于乳化组合物的质量为50质量％以 上的水性介质，总碳原子数3以下的一元醇和总碳原子数3以下的二元醇的总量相对于乳 化组合物的质量小于10质量％，pH为6. 5以上。以下，将本发明的乳化组合物特别地称为 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物。
[0029] 根据本发明，由于形成如下乳化组合物，所述含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合 物的乳化稳定性以及二氨基嘧啶衍生物的稳定性良好，所述乳化组合物含有具有二氨基嘧 啶骨架的化合物（以下称为"二氨基嘧啶衍生物"），使总碳原子数3以下的一元醇或二元 醇的含量小于10质量％，含有选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪 酸成分，并且pH为6. 5以上。其结果是，能够制作含有高浓度的米诺地尔而实质上不含有 皮肤刺激性强的总碳原子数3以下的一元醇或二元醇的制剂。
[0030] 即，在使用乙醇等总碳原子数3以下的一元醇或总碳原子数3以下的二元醇作为 可溶化剂的情况下，二氨基嘧啶衍生物即使在酸性一侧的pH下也稳定，考虑到剂型的防止 着色、溶解性等，通常可在酸性范围使用（参考：日本专利第4796260号、优选的pH为5. 7~ 6. 3)。相对于此，可知在总碳原子数3以下的一元醇或总碳原子数3以下的二元醇的含量 少的乳化组合物中，pH在酸性一侧时二氨基嘧啶衍生物发生经时分解。另外，关于酸性一 侧的pH的乳化组合物，作为乳化组合物的稳定性也降低，发生乳化组合物中包含的乳化粒 子的凝聚等。此时，可知通过配合选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂 肪酸成分，并且将pH调节至6. 5以上，即使是含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物，也可抑 制由酸引起的二氨基嘧啶衍生物的分解，并且脂肪酸作为阴离子性表面活性剂在乳化稳定 化方面起作用，由此，能够良好地保持乳化组合物其自身的稳定性和二氨基嘧啶衍生物的 稳定性这二者。本发明是基于这样的见解的发明。
[0031] 本发明中，使用"~"示出的数值范围表示将记载于"~"的前后的数值分别作为 最小值以及最大值而包含在内的范围。
[0032] 本发明中，在乳化组合物中存在多种与各成分相对应的物质的情况下，乳化组合 物中的各成分的量只要没有特别说明，则是指在乳化组合物中存在的该多种物质的总量。
[0033] 本说明书中，"工序"这个词不仅仅是独立的工序，即使在无法与其他工序明确区 分的情况下只要能够实现本工序的期望的目的，则包括在本用语中。
[0034] 本说明书中，"水相"是指以水性介质作为溶剂的相，"油相"是指不管溶剂的种类 如何都作为相对于"水相"的词语使用。
[0035] 以下，对本发明进行说明。
[0036] 〈二氨基嘧啶衍生物〉
[0037] 二氨基嘧啶衍生物只要是具有二氨基嘧啶骨架的化合物，则没有特别限定，例如 可以列举出二氨基嘧啶氧化物化合物。作为二氨基嘧啶氧化物化合物，例如可以列举出 2-氨基嘧啶-4-3-氧化物化合物；2, 4-二氨基嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4-二氨基-6-烷 氧基嘧啶-3-氧化物化合物；6位被取代的2, 4-二氨基嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4-二氨 基-6-烷氧基嘧啶-3-氧化物化合物或2, 4-二氨基-6-硫代烷基嘧啶-3-氧化物化合物； 2-烷基-4-氨基（或2, 4-二烷基或者2, 4-二氨基）嘧啶-3-氧化物化合物；6-卤代烷氧 基嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4, 6-三氨基嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4-二氨基-6-哌啶基 嘧啶-3-氧化物化合物；2, 4-二氨基-6-吡咯烷基嘧啶-3-氧化物。其中，在育发活性的 方面优选为2, 4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物（米诺地尔）、2, 4-二氨基-6-吡咯烷 基嘧啶-3-氧化物，特别优选为米诺地尔。
[0038] 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中的二氨基嘧啶衍生物的含量没有特别限 定，相对于乳化组合物的质量优选为〇. 2质量％~5. 0质量％，更优选为0. 2质量％~4. 0 质量％，进一步优选为0. 2质量％~3. 0质量％，特别优选为0. 2质量％~1. 0质量％。如 果为〇. 2质量％以上，则具有容易发挥二氨基嘧啶衍生物的药效的倾向，另外，如果为5. 0 质量％以下，则具有