0°C的Milli-Q水21. 0g进行搅拌，冷却至室温。向所得到的混合液中进一步加入乙醇 5. 0g、Milli-Q水7. 5g，搅拌，得到包含10nm粒径的乳化粒子的目标乳化液（(R-3)、米诺地 尔浓度1.0质量％、PH5. 8、含有10质量％乙醇）。
[0145] [比较例4]
[0146] 〈乳化液（R-4)的调液〉
[0147] 在110mL小瓶中搅拌米诺地尔（S0LMAG公司制）0? 5g、异硬脂酸（混合物）（高级 醇工业株式会社制、"异硬脂酸EX"（商品名））1. 5g、聚氧乙烯固化蓖麻油（日光化学株式 会社制、"Nikkol HC0-40(医药品用）"（制品名）、HLB值12. 5)2. 0g、l，3- 丁二醇（和光纯 药工业株式会社制）5. 0g、Milli-Q水7. 5g，升温至80°C。向所得到的混合液中加入加热至 80°C的Mi 11 i-Q水20. 9g以及磷酸（和光纯药工业株式会社制、食品添加剂级别）0. lg进行 搅拌，冷却至室温。向所得到的混合液中进一步加入乙醇5. 0g、Mi 11 i-Q水7. 5g进行搅拌， 得到包含127nm粒径的乳化粒子的目标乳化液（(R-4)、米诺地尔浓度1. 0质量％、pH4. 2、 含有乙醇10质量％ )。
[0148] [评价]
[0149] 〈乳化液的评价〉
[0150] 对于上述得到的（C-1)~（C-8)、（R-1)~（R-4)的乳化液以及水溶液，如下进行 外观评价、粒径测定、乳化稳定性以及化合物稳定性的评价。将各评价的结果分别示于表1。 另外，表1中，涉及组成的是指未配合（0质量％)或不具有对应的项目，涉及评价结果 的是指无法评价。
[0151] (1)外观评价
[0152] 目视观察从刚调液后开始在室温下保存1周的乳化液以及水溶液，基于各自的乳 化液中的油相与水相的分离状态如下进行评价。
[0153] A :油相与水相没有发生分呙。
[0154] B :油相与水相发生分离，但通过振摇小瓶，在1分钟以内变均匀。
[0155] C :油相与水相发生分离，即使振摇小瓶，在1分钟以内也不会变均匀。
[0156] (2)粒径测定
[0157] 将各个乳化液0. 2mL在Mi 11 i-Q水1. 8mL中混合，得到测定样品。用动态光散射 粒径分散测定装置FPAR-1000(大塚电子株式会社制）在23°C的条件下进行测定样品的粒 径测定。平均粒径的值用中值粒径表示。
[0158] (3)乳化稳定性
[0159] 将装有各个乳化液以及水溶液3. OmL的5. OmL小瓶用60°C的恒温槽保存2周。将 保存后的乳化液恢复至室温后，目视观察外观，基于各小瓶的壁面上的附着物（以下称为 "小瓶附着物"）的有无以及析出物的有无如下进行评价。另外，判断小瓶附着物的有无的 小瓶壁面设定为与乳化液以及水溶液的液面部分接触的小瓶壁面。
[0160] S :没有观察到小瓶附着物，也没有观察到析出物。
[0161] A :有小瓶附着物，但通过振摇小瓶，在1分钟以内恢复成均匀液。另外，没有观察 到析出物。
[0162] B :有小瓶附着物，即使振摇小瓶1分钟以上也不会变均勾。另外，没有观察到析出 物。
[0163] C :无小瓶附着物，但观察到析出物。
[0164] (4)化合物稳定性
[0165] 将装有各个乳化液以及水溶液3. OmL的5. OmL小瓶用60°C的恒温槽保存2周。在 10mL容量瓶中称量保存后的乳化液以及水溶液约10mg，进行定容，得到保存后试样溶液。 关于保存前的乳化液，分别用同样的方法调液，得到保存前试样溶液。对于所准备的保存 后试样溶液以及保存前试样溶液，通过高效液相色谱仪（色谱柱：资生堂株式会社公司制、 CapcellPak C-18、检测器：UV检测器、检测波长：280nm)进行米诺地尔的定量。作为标准试 样，使用米诺地尔原药（S0LMAG公司制）。对于保存稳定性，将保存后试样溶液中的米诺地 尔的量相对于保存前试样溶液中的米诺地尔的量作为面积比乘以100而得到的比例（％、 残存率）进行评价。基于面积比的评价如下。
[0166]A :面积比为97%以上
[0167] B:面积比小于97%
[0169] 如表1所示可知，根据乳化稳定性的评价结果，不含有脂肪酸的水溶液（R-1)经时 性地析出米诺地尔。
[0170] 另外，pH6. 4的乳化液（R-2)在外观评价以及乳化稳定性中，油相与水相发生分 离，分离后的油相是以油的形式浮起的白色浑浊液。乳化液（R-2)在化合物稳定性评价中， 60°C下2周的残存率小于97%，为较低的结果。因此可知，乳化液（R-2)中，乳化稳定性以 及化合物稳定性均受到损害。
[0171] 另外，含有10质量％以上的乙醇的乳化液（R-3)以及（R-4)中，pH均小于6. 5,米 诺地尔的残存率小于97%。因此，在小于6. 5的低pH下，可推测发生由酸引起的分解。
[0172] 另一方面，与本发明的实施例相当的乳化液（C-1)~（C-8)中，在外观评价、乳化 稳定性评价、化合物稳定性评价的任意一种中均显示良好的结果。
[0173] 即，含有异硬脂酸的pH8. 0的乳化液（C-1)以及含有油酸钠的pH9. 5的乳化液 (C-8)中，在外观评价和乳化稳定性评价中，得到油与水不分离的白色浑浊液。另外，化合物 稳定性评价中，得到残存率97 %以上的结果。
[0174] 另外，乳化液（C-1)~（C-8)均不含有总碳原子数3以下的一元醇以及总碳原子 数3以下的二元醇，因此，预测没有显示出对皮肤的刺激性。
[0175] 另外，含有HLB值10以上的辅助乳化剂的pH7. 9~8. 3的乳化液（C-3)、（C-6)、 (C-7)中，在粒径测定中，平均粒径比乳化液（C-1)以及（C-8)更小，在外观上浑浊但不醒 目。另外，在乳化稳定性中，在60°C保存后在小瓶壁上没有观察到附着物。这认为是由于， 通过添加高HLB的乳化剂，乳化物的亲水性提高，在疏水性的小瓶壁上难以附着。这表示： 通过含有高HLB值的乳化剂，乳化稳定性提高。另外，化合物稳定性也与乳化物（C-1)同样 维持97%以上。
[0176] 另外，含有HLB值10以上的辅助乳化剂的pH7. 4的乳化液（C-4)和pH7. 0的乳化 液（C-5)中，均与乳化液（C-3)同样得到同时实现乳化稳定性和化合物稳定性的结果。
[0177] 像这样，根据本发明，能够提供具有良好的乳化稳定性和二氨基嘧啶衍生物的良 好的稳定性的含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物。
[0178] 2013年1月31日申请的日本专利申请第2013-017644号的公开内容整体上通过 参考在本说明书中引用。
[0179] 本说明书中记载的全部文献、专利申请以及技术标准与各个文献、专利申请以及 技术标准通过参考而引用的情况具体且分别记载的情况相同程度地援引而引用于本说明 书中。
【主权项】
1. 一种乳化组合物，其含有： 具有二氨基嘧啶骨架的化合物、 选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分、和 相对于乳化组合物的质量为50质量％以上的水性介质， 总碳原子数3以下的一元醇和总碳原子数3以下的二元醇的总量相对于乳化组合物的 质量小于10质量％，pH为6. 5以上。2. 根据权利要求1所述的乳化组合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化合物的含量相 对于乳化组合物的质量为0. 2质量％以上且5. 0质量％以下。3. 根据权利要求1或2所述的乳化组合物，其中，乳化物中包含的乳化粒子的平均粒径 为500nm以下。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的乳化组合物，其中，总碳原子数3以下的一元 醇的含量和总碳原子数3以下的二元醇的含量的总量相对于乳化组合物的质量小于5质 量％。5. 根据权利要求1~4中任一项所述的乳化组合物，其中，进一步包含总碳原子数4以 上的多元醇。6. 根据权利要求1~5中任一项所述的乳化组合物，其中，总碳原子数14以上的脂肪 酸包含碳原子数18的脂肪酸。7. 根据权利要求1~6中任一项所述的乳化组合物，其中，总碳原子数14以上的脂肪 酸包含选自异硬脂酸和油酸中的至少一种。8. 根据权利要求1~7中任一项所述的乳化组合物，其中，脂肪酸成分的含量相对于乳 化组合物的质量为0. 01质量％以上且20. 0质量％以下。9. 根据权利要求1~8中任一项所述的乳化组合物，其中，进一步含有HLB值为10以 上的乳化剂。10. 根据权利要求1~9中任一项所述的乳化组合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化 合物为米诺地尔。11. 根据权利要求9或10所述的乳化组合物，其中，HLB值为10以上的乳化剂为选自 蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯和聚氧乙烯固化蓖麻油中的至少一种。12. 根据权利要求9~11中任一项所述的乳化组合物，其中，HLB值为10以上的乳化 剂的含量相对于乳化组合物的质量为〇. 1质量％以上且5. 0质量％以下。13. -种皮肤外用剂，其使用了权利要求1~12中任一项所述的乳化组合物。
【专利摘要】一种乳化组合物，其含有：具有二氨基嘧啶骨架的化合物、选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分和相对于乳化组合物的质量为50质量％以上的水性介质，总碳原子数3以下的一元醇和总碳原子数3以下的二元醇的总量相对于乳化组合物的质量小于10质量％，pH为6.5以上。
【IPC分类】A61K8/34, A61K47/14, A61K47/12, A61K31/506, A61K8/49, A61K8/36, A61K8/86, A61K9/10, A61P17/14, A61Q7/00, A61K47/34, A61K47/10, A61K8/37
【公开号】CN104955460
【申请号】CN201380071435
【发明人】桥本真一, 辻畑茂朝
【申请人】富士胶片株式会社
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2013年12月24日
【公告号】EP2952194A1, US20150320652, WO2014119186A1