式会社制）、STAR BURST (株式会社SUGINO MACHINE制）等腔 室型高压均化器、或Gaulin型均化器（APV公司制）、Rannie型均化器（Rannie公司制）、高 压均化器（Niro Soavi公司制）、均化器（三和机械株式会社制）、高压均化器（IZUMI FOOD MACHINERY株式会社制）、超高压均化器（IKA公司制）等均质阀型高压均化器。
[0103] 作为使用了高压均化器的乳化条件，从分散性（微细化）的观点出发，优选压力为 lOOMPa以上，更优选为150MPa以上。从耐压性的观点出发，高压一侧的界限在市售的装置 中优选为300MPa以下，从温度上升的观点出发，在水性介质中的分散时，据推测也可以设 为400MPa以下。
[0104] 在使用微细乳化手段进行微细化时的、进行高压处理的次数可以为1次，但为了 提高液体整体的均匀性，优选进行2次以上的高压处理，更优选进行2次~20次的高压处 理。
[0105] 从由辅助乳化剂引起的着色难以醒目的观点出发，高压分散处理前的温度优选设 定为25°C~70°C，更优选为25°C~50°C。优选在刚刚高压分散处理后使用冷却手段迅速 地进行冷却，降低至规定的温度。作为冷却装置，可以使用任意的市售的热交换器。
[0106] 通过上述方法得到的含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物为如下乳化组合物：即 使总碳原子数3以下的一元醇以及二元醇的总量小于10质量％，也以可以充分量溶解二氨 基嘧啶衍生物，并且具有经时的乳化稳定性和二氨基嘧啶衍生物的经时稳定性。
[0107] 本发明中，含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的经时的乳化稳定性通过外观的 目视观察进行评价。具体而言，在通过目视观察含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的情 况下，根据油相与水相分离的有无、颈环（浮到液面上的乳化粒子在容器的上部壁面上附 着成环状的现象）的有无、凝聚物产生的有无等进行评价。
[0108] 本发明中，二氨基嘧啶衍生物的经时稳定性通过使用保存前和保存后的试样，对 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中的二氨基嘧啶衍生物的残存率实施高效液相色谱 仪进行的定量来评价。
[0109] 〈用途〉
[0110] 含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物可以适用于经皮对人体给药的皮肤外用剂， 特别优选作为头皮用的皮肤外用剂使用。
[0111] 实施例
[0112] 以下，通过实施例对本发明详细地进行说明，但本发明不受这些任何限定。
[0113] [实施例1]
[0114] 〈乳化液（c-1)的调液〉
[0115] 向装有搅拌子的110mL小瓶中加入异硬脂酸（混合物）（高级醇工业株式会社制、 "异硬脂酸EX"（商品名、以下相同）2. 5g、l，3- 丁二醇（和光纯药工业株式会社制）5. 0g， 在室温下搅拌10分钟。向其中添加米诺地尔（S0LMAG公司制）0.6g后，加入预先制备的氢 氧化钠溶液（和光纯药工业株式会社制、lmol/L)2. 0g、Milli-Q水39. 9g的混合液，在室温 下搅拌3. 5小时。将所得到的混合液在室温下静置12小时后，使用高压均化器，进行高压 乳化处理，由此，得到包含223nm粒径的乳化粒子的目标乳化液（(C-1)、米诺地尔浓度1. 2 质量％、pH8. 0)。
[0116] [实施例2]
[0117] 〈乳化液（C-2)的调液〉
[0118] 向装有搅拌子的110mL小瓶中加入异硬脂酸（混合物）（高级醇工业株式会社制、 "异硬脂酸EX"）2. 5g、1，3- 丁二醇（和光纯药工业株式会社制）5. 0g，在室温下搅拌10分 钟。向其中添加米诺地尔（S0LMAG公司制）0. 6g后，加入预先制备的氢氧化钠溶液（和光 纯药工业株式会社、lmol/L)5. 0g、Milli-Q水35. 2g的混合液以及蔗糖脂肪酸酯（第一工业 制药株式会社制、"DK ESTER F-90"（商品名、以下相同）、蔗糖硬脂酸酯（一取代物45%、 二和三取代物55% )、HLB值9. 5) 1. 7g，在室温下搅拌3. 5小时。将所得到的混合液在室温 下静置12小时后，通过高压均化器在与实施例1同样的条件下进行高压乳化处理，由此，得 到包含40nm粒径的乳化粒子的目标乳化液（(C-2)、米诺地尔浓度1. 2质量％、pH8. 3)。
[0119] [实施例3]
[0120] 〈乳化液（C-3)的调液〉
[0121] 除了将实施例2中记载的蔗糖脂肪酸酯（DK ESTER F-90) 1. 7g变更为蔗糖脂肪酸 酯（第一工业制药株式会社制、"DK ESTER SS"（商品名、以下相同）、蔗糖硬脂酸酯（一取 代物100% )、HLB值19)0. 5g以外，与实施例2同样操作，得到包含54nm粒径的乳化粒子 的目标乳化液（(C-3)、米诺地尔浓度1. 2质量％、pH8. 3)。
[0122] [实施例4]
[0123] 〈乳化液（C-4)的调液〉
[0124] 在装有搅拌子的200mL不锈钢杯中依次加入大豆油（和光纯药工业株式会社 制）2. 5g、异硬脂酸（和光纯药工业株式会社制、2-庚基^^一烷酸）2. 5g以及1，3- 丁二醇 (和光纯药工业株式会社制）5. 0g，在室温下搅拌10分钟。向其中添加米诺地尔（SOLMAG 公司制）〇. 6g后，加入预先制备的氢氧化钠溶液（和光纯药工业株式会社、lm〇l/L)0. 5g、 Milli-Q水37. 9g的混合液以及蔗糖脂肪酸酯（第一工业制药株式会社制、U[DK ESTER F-160"、（商品名、以下相同）、蔗糖硬脂酸酯（一取代物70%、二以及三取代物30% )、HLB 值15) 1. 0g，在0°C下进行10分钟超声波照射（日本精机制作所株式会社制、超声波均化器 US-600T)。将所得到的混合液进一步在与实施例1同样的条件下进行利用高压均化器的 高压乳化处理，由此，得到包含109nm粒径的乳化粒子的目标乳化液（(C-4)、米诺地尔浓度 1.2质量％邛117.4)。
[0125] [实施例5]
[0126] 〈乳化液（C-5)的调液〉
[0127] 除了将实施例4中记载的蔗糖脂肪酸酯（DK ESTER F-160)变更为蔗糖脂肪酸酯 (第一工业制药株式会社制、"DK ESTER SS"（HLB值19)以外，与实施例4同样操作，得到 包含107nm粒径的乳化粒子的目标乳化液（(C-5)、米诺地尔浓度1. 2质量％、pH7. 0)。
[0128] [实施例6]
[0129] 〈乳化液（C-6)的调液〉
[0130] 向装有搅拌子的110mL小瓶中加入异硬脂酸（混合物）（高级醇工业株式会社制、 "异硬脂酸EX"）2. 5g、1，3- 丁二醇（和光纯药工业株式会社制）5. 0g，在室温下搅拌10分 钟。向其中添加米诺地尔（SOLMAG公司制）0.6g后，加入预先制备的氢氧化钠溶液（和光 纯药工业株式会社、lmol/L)5. 0g、Milli-Q水34. 4g的混合液以及聚氧乙烯固化蓖麻油（日 光化学株式会社制、"Nikkol HC0-60(医药品用）"（制品名）、HLB值14)0. 5g，在室温下搅 拌3. 5小时。将所得到的混合液在室温下静置12小时后，使用高压均化器进行高压乳化处 理，由此，得到包含171nm粒径的乳化粒子的目标乳化液（(C-6)、米诺地尔浓度1. 2质量％、 pH8. 0) 〇
[0131] [实施例7]
[0132] 〈乳化液（C-7)的调液〉
[0133] 除了将实施例6中记载的聚氧乙烯固化蓖麻油变更为聚山梨醇酯80 (和光纯药工 业株式会社制、Tween80相当品、HLB值15)以外，与实施例6同样操作，得到包含40nm粒径 的乳化粒子的目标乳化液（(C-7)、米诺地尔浓度1. 2质量％、pH7. 9)。
[0134] [实施例8]
[0135] 〈乳化液（C-8)的调液〉
[0136] 在装有搅拌子的200mL不锈钢杯中依次加入大豆油（和光纯药工业株式会社 制）10. 〇g、油酸钠（和光纯药工业株式会社制）5. 0g以及1，3- 丁二醇（和光纯药工业株式 会社制）10. 0g，在室温下搅拌10分钟。向其中添加米诺地尔（S0LMAG公司制）1. 2g后，加 入Milli-Q水73.8g，在0°C下进行10分钟超声波照射（日本精机制作所株式会社制、超声 波均化器US-600T)。将所得到的混合液进一步使用高压均化器进行高压乳化处理，由此，得 到包含234nm粒径的乳化粒子的目标乳化液（(C-8)、米诺地尔浓度1. 2质量％、pH9. 5)。
[0137] [比较例1]
[0138] 向装有搅拌子的110mL小瓶中添加1，3- 丁二醇（和光纯药工业株式会社 制）5. 0g、米诺地尔（S0LMAG公司制）0? 6g后，加入预先制备的氢氧化钠溶液（和光纯药工 业株式会社制、0.1mol/L)0. lg、Milli-Q水44. 3g的混合液，在室温下搅拌3. 5小时。将所 得到的混合液在室温下放置12小时后，使用高压均化器进行高压处理，由此，得到目标水 溶液（(R-1)、米诺地尔浓度1. 2质量％、pH7. 0)。
[0139] [比较例2]
[0140] 〈乳化液（R-2)的调液〉
[0141] 将实施例8中记载的油酸钠变更为异硬脂酸（混合物）（高级醇工业株式会社制、 "异硬脂酸EX")，将pH调节至6. 4以外，与实施例8同样操作，得到包含515nm粒径的乳化 粒子的目标乳化液（(R-2)、米诺地尔浓度1. 2质量％、pH6. 4)。
[0142] [比较例3]
[0143] 〈乳化液（R-3)的调液〉
[0144] 在110mL小瓶中搅拌米诺地尔（S0LMAG公司制）0? 5g、异硬脂酸（混合物）（高级 醇工业株式会社制、异硬脂酸"EX"（商品名））1.5g、聚氧乙烯固化蓖麻油（日光化学株式 会社制、"Nikkol HC0-40 (医药品用）"（制品名）、HLB值12. 5) 2. 0g、1，3- 丁二醇（和光 纯药工业株式会社制）5. 0g、Milli-Q水7. 5g，升温至80°C。向所得到的混合液中加入加热 至8