一种高稳定性的辛伐他汀片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物技术领域，更具体涉及一种高稳定性的辛伐他汀片及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 辛伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，是 一种高效的降血脂药。辛伐他汀能阻断胆固醇的合成，其作用为：1、竞争性地抑制胆固醇合 成酶系中的限速酶-甲基羟戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇合成受到抑制。2、增加肝细胞 表面低密度脂蛋白受体，使低密度脂蛋白胆固醇清除增加，同时也使低密度脂蛋白的前体 极低密度脂蛋白清除增加。3、增加高密度脂蛋白胆固醇合成，有利于胆固醇的转运和清除。 该药疗效高，副作用小，已成为全球最常用的一类降血脂药。
[0003] 辛伐他汀稳定性差，容易通过水解和氧化两种途径发生降解：在高湿条件下内酯 键环开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧 化共聚反应生成二聚物或多聚物。
[0004] CN103356494A采用将辛伐他汀包衣以后再与其他辅料两次干压法，以提高辛伐 他汀片的稳定性，解决了现有技术中的辛伐他汀片稳定性较差，但是该方法对生产设备要 求高，生产较麻烦。
[0005] CN103330692A提供一种提高稳定性的辛伐他汀组分及其制备方法，采取不加入 抗氧剂的方式合理选择辅料配方和用量及加入方式，保持辛伐他汀稳定性，但是该方法为 直接压片，对辅料及设备要求较高。
【发明内容】
[0006] (一）要解决的技术问题
[0007] 本发明要解决的技术问题就是如何提高辛伐他汀片的溶出度，增加辛伐他汀片的 稳定性，而提供一种高稳定性的辛伐他汀片及其制备方法。
[0008] (二）技术方案
[0009] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高稳定性的辛伐他汀片，该辛伐他 汀片按重量份包括如下组分：辛伐他汀5-20份，预胶化淀粉8-20份，丁基羟基茴香醚 0. 03-0. 06份，聚维酮K30 0. 3-1份，乳糖45-55份，微晶纤维素35-45份，羟丙纤维素3-5 份，羟丙甲纤维素〇. 5-2份，硬脂酸镁0. 2-1. 2份，微分硅胶0. 6-2. 4份。
[0010] 优选地，所述辛伐他汀片按重量份包括如下组分：辛伐他汀10-20份，预胶化淀粉 10-15份，丁基羟基茴香醚0. 04-0. 05份，聚维酮K30 0. 3-0. 8份，乳糖48-52份，微晶纤维 素38-42份，羟丙纤维素3. 5-4. 5份，羟丙甲纤维素0. 8-1. 5份，硬脂酸镁0. 4-1. 0份，微分 硅胶0.8-1. 8份。
[0011] 优选地，所述辛伐他汀片按重量份包括如下组分：辛伐他汀10份，预胶化淀粉15 份，丁基羟基茴香醚0. 05份，聚维酮K30 0. 5份，乳糖50份，微晶纤维素40份，羟丙纤维素 4份，羟丙甲纤维素1份，硬脂酸镁0. 6份，微分硅胶1. 2份。
[0012] 所述聚维酮K30以10-15%聚维酮K30无水乙醇溶液的形式提供；所述羟丙甲纤 维素以1-3%羟丙甲纤维素水溶液的形式提供。
[0013] 本发明从崩解行为、颗粒可压性和流动性的要求等因素考虑，对所用辅料进行选 择。辛伐他汀易溶于乙醇、丙酮或乙腈，较难溶于乙醚，几不溶于水。预胶化淀粉是片剂常 用的填充剂，采用无水乙醇制粒，颗粒细粉较多，因此采用流动性较好的预胶化淀粉；聚维 _K3。的亲水性很强，有增溶作用，因此，选择用聚维酮K30为粘合剂；微晶纤维素、乳糖作为 填充剂且微晶纤维素兼有崩解剂作用可以加快片剂的崩解，改善药物的溶出；羟丙纤维素 是崩解剂，三者混合制粒可增加药品的释放，达到释放标准。硬脂酸镁为润滑剂、微分硅胶 为助流剂，两种合用，颗粒流动性好，片重差异小。经过严格、科学的筛选得到上述配方。
[0014] 本发明还提供了高稳定性的辛伐他汀片的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0015] 步骤一：备料：按配方称取各组分，将各组分分别过60-100目筛，备用；烘烤预胶 化淀粉，备用；将聚维酮K30溶于无水乙醇中，制成质量浓度为10-15%的无水乙醇溶液，备 用；将羟丙甲纤维素溶于水乙中，制成质量浓度为1-3%的水溶液，备用；
[0016] 步骤二：制备颗粒1 :将辛伐他汀和预胶化淀粉均匀混合，将丁基羟基茴香醚溶于 无水乙醇中；用上述聚维酮K30无水乙醇溶液将上述组分制成软材，过15-20目筛，制粒，烘 干，再过15-20目筛，整粒，得到颗粒1，备用；
[0017] 步骤三：制备颗粒2 :将乳糖、微晶纤维素和羟丙纤维素均匀混合，用上述羟丙甲 纤维素水溶液将上述组分制成软材，过15-20目筛，制粒，烘干，再过15-20目筛，整粒，得到 颗粒2,备用；
[0018] 步骤四：制备制剂原料：将颗粒1和颗粒2与硬脂酸镁和微分硅胶均匀混合，得到 制剂原料，备用；
[0019] 步骤五：压制片剂：用压片机将上述制剂原料压制成片剂，即得。
[0020] 优选地，在步骤一中，所述烘烤预胶化淀粉的温度为100-1KTC，时间为2-3小时。
[0021] 优选地，在步骤二中，所述烘干温度为35-45°C。
[0022] 优选地，在步骤三中，所述烘干温度为55-65 °C。
[0023] 优选地，所述的高稳定性的辛伐他汀片的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0024] 步骤一：备料：按配方称取各组分，将各组分分别过80目筛，备用；将预胶化淀粉 在105°C烘烤2小时，备用；将聚维酮K30溶于无水乙醇中，制成质量浓度为12%的无水乙 醇溶液，备用；将羟丙甲纤维素溶于水乙中，制成质量浓度为2%的水溶液，备用；
[0025] 步骤二：制备颗粒1 :将辛伐他汀和预胶化淀粉均匀混合，将丁基羟基茴香醚溶于 无水乙醇中；用上述聚维酮K30无水乙醇溶液将上述组分制成软材，过18目筛，制粒，在 4〇°C烘干，再过18目筛，整粒，得到颗粒1，备用；
[0026] 步骤三：制备颗粒2 :将乳糖、微晶纤维素和羟丙纤维素均匀混合，用上述羟丙甲 纤维素水溶液将上述组分制成软材，过18目筛，制粒，在60°C烘干，再过18目筛，整粒，得到 颗粒2,备用；
[0027] 步骤四：制备制剂原料：将颗粒1和颗粒2与硬脂酸镁和微分硅胶均匀混合，得到 制剂原料，备用；
[0028] 步骤五：压制片剂：用压片机将上述制剂原料压制成片剂，即得。
[0029] 优选地，所述压片机的压力为4_5kg。
[0030] 优选地，所述压片机使用的模具为浅凹冲模。
[0031] 本发明辛伐他汀片的规格为每片含辛伐他汀10mg、20mg。
[0032] 由于辛伐他汀对水分敏感，预胶化淀粉含水较高，在使用前需要在105°C烘烤2小 时，备用。辛伐他汀几不溶于水为了提高溶出，要求片剂崩解时间应小于3分钟。要求片剂 的硬度控制在4_5kg，既能满足运输要求，又能达到快速溶出。
[0033] (三）有益效果
[0034] 本发明从崩解行为、颗粒可压性和流动性的要求，特别是稳定性等因素考虑，对所 用辅料进行选择。采用无水乙醇制粒，颗粒细粉较多，因此采用流动性较好的预胶化淀粉； 聚维酮K30的亲水性很强，有增溶作用，因此，选择用聚维酮K3。为粘合剂；微晶纤维素兼有 崩解剂作用可以加快片剂的崩解，改善药物的溶出；羟丙纤维素也是崩解剂，可增加药品的 释放。硬脂酸镁为润滑剂、微分硅胶为助流剂，两种合用，颗粒流动性好，片重差异小。总之， 经过严格、科学的筛选得到上述配方。本发明辛伐他汀片制备采用两部分制粒，辛伐他汀与 预胶化淀粉采用无水乙醇，用较低温度烘烤，避免辛伐他汀的降解；另外部分采用较高温度 烘烤。本发明制备的颗粒可压性和流动性均较好。制得的片剂的崩解时间适宜，片剂含量、 含量均匀度和溶出度均符合要求，具有高的稳定性，生产方法简单，宜于工业化生产。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本 发明，但不能用来限制本发明的范围。
[0036] 本发明所用原料均可通过市售得到：
[0037] (1)辛伐他汀：上虞京新药业有限公司生产，质量标准：WSfG-OefSOOSZ)
[0038] (2)预胶化淀粉：湖州展望药业辅料有限公司，符合中国药典2010版二部
[0039] (3)乳糖：上海华茂药业有限公司，符合中国药典2010版二部
[0040] (4)微晶纤维素：安徽山河药用辅料有限公司，符合中国药典2010版二部
[0041] (5)聚维酮K30:安徽山河药用辅料有限公司，符合中国药典2010版二部
[0042] (6)硬脂酸镁：安徽山河药用辅料有限公司，符合中国药典2010版二部
[0043] (7)二氧化硅：安徽山河药用辅料有限公司，符合中国药典2010版二部
[0044] (8)羟丙纤维素：安徽山河药用辅料有限公司，符合中国药典2010版二部
[0045] (9)羟丙甲纤维素：日本曹达株式会社
[0046] (10) 丁基羟基茴香醚（BHA):上海金立泰进出口有限公司