一种治疗骨质增生的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗骨质增生的中药组合物及其制剂，尤其是该药物在制备治疗 腰椎增生、腰椎间盘突出、膝骨增生、跟骨增生及颈椎增生中的应用。
【背景技术】
[0002] 骨质增生症是中老年人的常见病、多发病，属于中医"痹症"的范畴。多为湿邪阻遏 经脉，或气滞血瘀，经络阻滞不通，或为肾亏体虚，筋脉失养所致。多发生在45岁以上的中 年人或老年人，男性多于女性，肥胖者、常用腰部活动的重体力劳动者及运动员易患此病。 最常见于膝、髋、腰椎、颈椎、肘等关节。一旦增生的骨刺刺激邻近组织和压迫神经根时，就 会出现局部或放射性疼痛。主要表现为上肢麻痹、肩背疼痛、颈项僵硬、头晕、胸闷不舒、心 悸心慌、坐骨神经痛、下肢麻痹痛、怕冷、膝关节肿痛、上下楼梯困难、不能下蹲等一系列病 理变化。
[0003] 骨质增生的主要病因与关节软骨的退行性病变有关，腰椎的骨质增生是因为中年 以后，随着年龄的增大，机体各组织细胞的生理功能也逐渐衰退老化，退化的椎间盘逐渐失 去水分，椎间隙变窄，纤维环松弛向周边膨出，椎体不稳，纤维环在椎体边缘外发生撕裂，导 致髓核之突出，将后纵韧带的骨膜顶起，其下面产生新骨，形成骨刺或骨质增生。也有人认 为椎间盘退变萎缩后，椎体向前倾斜，椎体前缘在中线为前纵韧带所阻，两侧骨膜掀起，骨 膜下形成新骨。另外，局部的受压因素也是引起骨质增生的主要因素，腰椎椎体边缘受压较 重，故此处骨质增生的发生也较常见。
[0004] 研究资料表明，一般人从20岁开始，就有退行性变化。40岁时，几乎90%的人负重 关节都有或多或少的增生性改变，但绝大部分很轻，不致影响身体健康。随着年龄的增长， 这种骨关节病变化日趋严重，一般来讲，重体力劳动者、运动员发病更早一些。在骨刺的刺 激下，患者在活动中疼痛加剧，如果骨刺长在颈椎、腰椎等部位，还会压迫脊髓或脊神经，病 人感到肢体麻木、眩晕、头痛、视力下降。个别严重的会部分或全部丧失劳动能力，生活不能 自理。增生长在双膝关节，则下肢活动受限，蹲下、站起都很困难。
[0005]根据世界关节病基金会统计，骨关节病的患者约占世界人叶分之一。因慢性病 造成的病残中就有一个与骨关节病有关。消炎镇痛药物可减轻或控制症状，但不能改变病 变的进展，只是在急性疼痛发作期间起治标作用。对晚期病例，在全身情况能耐受手术的条 件下，行人工关节置换术是公认的消除疼痛、矫正畸形、改善功能的有效方法，可以提高患 者的生活质量，但其价格昂贵，且手术不容易被广大患者所接受。由于缺乏特效的治疗方 法，病人越来越多，虽然不至于危害人的生命，但对家庭、对社会造成严重的影响，给患者的 工作、生活带来诸多不便。重者伴有功能障碍，个人生活琐事都需要求助于人；轻者每天都 感到有各种不适。
[0006] 本发明提供了一种治疗骨质增生的中药组合物及其制剂，尤其是该药物在制备治 疗腰椎增生、腰椎间盘突出、膝骨增生、跟骨增生及颈椎增生中的应用。
【发明内容】
[0007] 本发明目的是提供一种治疗骨质增生的药物组合物。
[0008] 优选地，本发明提供了该中药组合物在治疗腰椎增生、腰椎间盘突出、膝骨增生、 跟骨增生及颈椎增生中的应用。
[0009] 本发明中药组合物由如下重量份的原料药制成：
[0010] 地黄10_15g牛膝5-12g桑寄生9-15g淫羊藿6-10g当归6-12g杜仲6-10g枸 杞子6-12g沙苑子9-15g九香虫l-3g。
[0011] 优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
[0012] 地黄10g牛膝12g桑寄生9g淫羊藿10g当归6g杜仲10g枸杞子6g沙苑子 15g九香虫lg。
[0013] 或：
[0014] 地黄15g牛膝5g桑寄生15g淫羊藿6g当归12g杜仲6g枸杞子12g沙苑子9g 九香虫3g。
[0015] 或：
[0016] 地黄13g牛膝8g桑寄生10g淫羊藿8g当归9g杜仲8g枸杞子8g沙苑子12g 九香虫2g。
[0017] 或：
[0018] 地黄llg牛膝10g桑寄生12g淫羊藿9g当归llg杜仲7g枸杞子10g沙苑子 13g九香虫3g。
[0019] 本发明所述的地黄为熟地。
[0020] 本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、 丸剂、散剂、软胶囊剂或膏剂。
[0021] 本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药 大辞典》（1977年7月，第一版，上海科学技术出版社）和《中国药典》（2005年版，化学工业 出版社）。
[0022] 本发明中药组合物可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学 出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶 囊剂、片剂、丸剂、散剂、软胶囊剂或膏剂。等。
[0023] 本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、软胶囊剂或膏剂制 剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如： 填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀 粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀 粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维 素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙 烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡 咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等； 矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐 类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000,虫蜡等。为使上述剂型 能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料（范碧亭《中药药 剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料）。
[0024] 骨质增生症是中老年人的常见病、多发病，属于中医所称"痹症"的"骨痹"范畴； 西医所称退性性关节炎，肥大性关节炎、骨关节病、骨退行性改变。多为湿邪阻遏经脉，或气 滞血瘀，经络阻滞不通，或为肾亏体虚，筋脉失养所致。骨质增生在传统中医辨证分型上分 为虚实两大类。虚包括肝肾阴虚和气血虚弱型，实包括风湿寒邪侵袭，痰湿内阻和气虚血瘀 型。
[0025] 本发明制剂是由地黄、牛膝、桑寄生、淫羊藿、当归、杜仲、枸杞子、沙苑子、九香虫 等组成的复方制剂，具有补骨填精、壮筋束骨的功效。将具应用于骨质增生的治疗，其特别 是在腰椎增生、腰椎间盘突出、膝骨增生、跟骨增生及颈椎增生中的治疗，取得了满意的效 果。
[0026] 为证实本发明药物治疗骨质增生的活性，用按实施例1方法制得的胶囊内容物干 粉（以下称本发明药物组合物）进行了下列药理和临床试验。
[0027] 动物实验
[0028] -、本发明药物对小鼠热板反应的影响
[0029] 1?材料与方法
[0030] 1. 1动物：SPF级ICR小鼠，雌性，18~20g，60只，北京维通利华实验动物技术有 限公司。
[0031] 1. 2分组：将检疫后的小鼠，放在恒温（55°C)热板仪上，以小鼠舔后足反应的潜伏 期为痛阈指标。实验前筛选动物，间隔5min，测2次痛阈取平均值，作为基础痛阈，将基础痛 阈小于5s或大于30s的动物剔除。按小鼠痛阈均衡分为5组：对照组、盐酸吗啡组、本发明 药物高、中、低剂量组，每组10只小鼠，见表1。
[0032] 表1发明药物对小鼠热板反应的影响实验动物分组及给药情况
[0033]
[0034] 1 ? 3观测的指称、叮I日」和円谷
[0035] 各组小鼠灌胃给药，0.lml/10g，连续5天，盐酸吗啡组仅实验当天一次给药，药后 1小时将小鼠放在热板仪上，测定给药前、给药30min、60min痛阈。
[0036] 1.4仪器系统
[0037] SL-2001电子台秤，上海科学器材有限公司；AB204电子天平，METTLERP0LED0 ; BCY-2热板测痛仪，河北医科大学仪器厂
[0038] 1. 5统计方法
[0039] 用SPSS11. 5软件做统计分析。用Shapiro-Wilk方法做正态性检验，用2-sided Dunnett方法做One-WayAN0VA检验，用Mann-WhitneyU方法做NonparametricTests。
[0040] 2.结果
[0041] 与对照组比较，盐酸吗啡组在药后30、60min时痛阈值明显增高（P< 0. 01);本发 明药物高、中剂组在药后30、60min时痛阈值明显增高（P< 0. 05,P< 0. 01);本发明药物 低剂组在药后60min时痛阈值明显增高（P< 005)。
[0042] 表2本发明药物对小鼠痛阈值的影响（x±S)
[0043]
[0044] 注：与对照组比较，*P<0? 05,林P<0? 01
[0045] 二、本发明药物对小鼠醋酸扭体的影响
[0046] 1?材料与方法
[0047] 1. 1动物：SPF级ICR小鼠，雌雄各半，18~20g，60只，北京维通利华实验动物技 术有限公司。
[0048] 1. 2分组：将检疫后的小鼠按体重分为5组：对照组、盐酸吗啡组、本发明药物高、 中、低剂量组，每组12只小鼠，见表1。
[0049] 表1本发明药物对小鼠醋酸扭体反应的影响实验动物分组及给药情况
[0050]
[0051] 1. 3观测的指标、时间和内容
[0052] 各组小鼠灌胃给药，0.lml/10g，连续5天，盐酸吗啡组仅实验当天一次给药，药后 1小时，腹腔注射〇. 6%的冰醋酸溶液0.lml/10g，观察小鼠的扭体潜伏期和15min内小鼠的 扭体次数，扭体反应表现为小鼠出现腹部内凹、躯体与后肢伸张、臀部高起等行为反应。
[0053] 按下式计算药物对扭体反应的抑制率评判药物镇痛效果：抑制率％ =[(对照组 扭体均数-试药组扭体均数）/对照组扭体均数]X 100%。
[0054] 1.4仪器系统
[0055] SL-2001电子台秤，上海科学器材有限公司；AB204电子天平，METTLER P0LED0。
[0056] 1. 5统计方法
[0057] 用SPSS11. 5软件做统计分析。用Shapiro-Wilk方法做正态性检验，用2-sided Dunnett方法做One-WayAN0VA检验，用Mann-WhitneyU方法做NonparametricTests。
[0058] 2 结果
[0059] 与对照组比较，盐酸吗啡组潜伏期、扭体次数有显著差异（P< 0.01);发明药 物高、中剂组潜伏期明显延长、扭体次数明显缩短（P< 〇.〇1)，抑制率分别为34. 08 %和 40. 74% ;本发明药物低剂组潜伏期有延长的趋势、扭体次数有缩短的趋势，但无统计意义。
[0060] 表2发明药物对小鼠扭体的影响土S)
[0061]
[006
[0063]注：与对照组比较，*P<0? 05,#P<0? 01
[0064] 三、本发明药物对大鼠琼脂肉芽肿的影响