氧化石墨烯纳米复合材料； (4) 、水介质中纳米层的形成：将透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨稀纳米复合材料 与水按重量比1-20 : 100超声溶解，与乙醇溶解的抗肿瘤药物混合，经超声或高压均质，室 温搅拌24h，采用透析法或超滤法或柱分离法除去乙醇及游离药物，冻干，得有抗肿瘤药物 粒径为1〇~1〇〇〇纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料。2. 根据权利要求1所述的有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨 稀复合材料制备方法，其特征在于，所述的透明质酸的分子量为600d-400kd。3. 根据权利要求1所述的有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨 烯复合材料制备方法，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为盐酸阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、 羟基喜树碱、米托蒽醌和吲哚菁绿的一种。4. 根据权利要求1所述的有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨 烯复合材料制备方法，其特征在于，由以下步骤实现： (1)合成二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料：称取〇. 5g硫酸钛，溶于20ml水中，加 入160mg氧化石墨稀，搅拌4h，再加入0. 524g十六烷基三甲基溴化铵，搅拌12h，然后转移 至反应釜中，120-150°C水浴反应48-96h，离心分离，除去水分，得粗产物，将粗产物用去离 子水和无水乙醇各洗涤5次，离子交换后抽滤，得滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中60-80°C 干燥12-24h，350-450°C煅烧2-4h，得二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料； (2)合成氨化透明质酸：称取150mg透明质酸加入12. 5ml溶剂中，50°C油浴溶解，冷 却至室温，再加入350mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、230mg羟基琥珀酰亚胺， 室温搅拌30min进行羧基活化，得羧基活化的透明质酸溶液；冰浴下将I. 25ml乙二胺缓慢 滴入羧基活化的透明质酸溶液中，室温反应2-6h，再加入超过羧基活化的透明质酸溶液量 的预冷丙酮，冰浴冷却，析晶，析出的沉淀晶体即为氨化的透明质酸，抽滤得沉淀；加水复溶 沉淀，透析，冷冻干燥即得氨化透明质酸； (3)合成透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料，方法是：称取83mg的 二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料，加入40ml溶剂分散成分散液，分别称取594mg1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、408mg羟基琥珀酰亚胺加入到分散液中，搅拌，室温活 化反应l〇-18h，得活化反应液；称取IOOmg的氨化透明质酸，加入IOml溶剂溶解，滴加到活 化反应液中，室温搅拌反应8-24h，成反应液，再加入超过反应液量的预冷丙酮，冰浴冷却， 析晶，抽滤，得晶体，晶体透析冻干，得透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材 料； (4)、水介质中纳米层的形成：将透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨稀纳米复合材料 与水按重量比10 : 100超声溶解，与乙醇溶解的抗肿瘤药物混合，经超声或高压均质，室温 搅拌24h，采用透析法或超滤法或柱分离法除去乙醇及游离药物，冻干，得有抗肿瘤药物粒 径为10~1000纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料。5.根据权利要求1所述的有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨 烯复合材料制备方法，其特征在于，由以下步骤实现： (1) 合成二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料：称取〇. 25g硫酸钛，溶于IOml水中，加 入80mg氧化石墨稀，搅拌4h，再加入0. 262g十六烷基三甲基溴化铵，搅拌12h，然后转移至 反应釜中，120-150°C水浴反应48-96h，离心分离，除去水分，得粗产物，将粗产物用去离子 水和无水乙醇各洗涤5次，离子交换后抽滤，得滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中60-80°C干 燥12-24h，350-450°C煅烧2-4h，得二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料； (2) 合成氨化透明质酸：称取IOOmg透明质酸加入5ml溶剂中，50°C油浴溶解，冷却 至室温，再加入200mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺、150mg羟基琥珀酰亚胺， 室温搅拌30min进行羧基活化，得羧基活化的透明质酸溶液；冰浴下将0. 5ml乙二胺缓慢滴 入羧基活化的透明质酸溶液中，室温反应2-6h，再加入超过羧基活化的透明质酸溶液量的 预冷丙酮，冰浴冷却，析晶，析出的沉淀晶体即为氨化的透明质酸，抽滤得沉淀；加水复溶沉 淀，透析，冷冻干燥即得氨化透明质酸； (3) 合成透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料，方法是：称取45mg的 二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料，加入30ml溶剂分散成分散液，分别称取346mg1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、206mg羟基琥珀酰亚胺加入到分散液中，搅拌，室温活 化反应l〇-18h，得活化反应液；称取50mg的氨化透明质酸，加入IOml溶剂溶解，滴加到活 化反应液中，室温搅拌反应8-24h，成反应液，再加入超过反应液量的预冷丙酮，冰浴冷却， 析晶，抽滤，得晶体，晶体透析冻干，得透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材 料； (4) 、水介质中纳米层的形成：将透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨稀纳米复合材料 与水按重量比2 : 100超声溶解，与乙醇溶解的抗肿瘤药物混合，经超声或高压均质，室温 搅拌24h，采用透析法或超滤法或柱分离法除去乙醇及游离药物，冻干，得有抗肿瘤药物粒 径为10~1000纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料。6. 根据权利要求1所述的有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨 烯复合材料制备方法，其特征在于，由以下步骤实现： (1) 合成二氧化钛-氧化石墨稀纳米复合材料：称取0. 75g硫酸钛，溶于30ml水中，加 入80-240mg氧化石墨烯，搅拌4h，再加入0. 262-0. 786g十六烷基三甲基溴化铵，搅拌12h， 然后转移至反应釜中，120_150°C水浴反应48-96h，离心分离，除去水分，得粗产物，将粗产 物用去离子水和无水乙醇各洗涤5次，离子交换后抽滤，得滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中 60-80°C干燥12-24h，350-450°C煅烧2-4h，得二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料； (2) 合成氨化透明质酸：称取200mg透明质酸加入20ml溶剂中，50°C油浴溶解，冷却 至室温，再加入500mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺、310mg羟基琥珀酰亚胺， 室温搅拌30min进行羧基活化，得羧基活化的透明质酸溶液；冰浴下将2ml乙二胺缓慢滴 入羧基活化的透明质酸溶液中，室温反应2-6h，再加入超过羧基活化的透明质酸溶液量的 预冷丙酮，冰浴冷却，析晶，析出的沉淀晶体即为氨化的透明质酸，抽滤得沉淀；加水复溶沉 淀，透析，冷冻干燥即得氨化透明质酸； (3) 合成透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料，方法是：称取120mg的 二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料，加入50ml溶剂分散成分散液，分别称取841mg1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、610mg羟基琥珀酰亚胺加入到分散液中，搅拌，室温活 化反应l〇-18h，得活化反应液；称取150mg的氨化透明质酸，加入IOml溶剂溶解，滴加到活 化反应液中，室温搅拌反应8-24h，成反应液，再加入超过反应液量的预冷丙酮，冰浴冷却， 析晶，抽滤，得晶体，晶体透析冻干，得透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材 料； (4) 、水介质中纳米层的形成：将透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨稀纳米复合材料 与水按重量比18 : 100超声溶解，与乙醇溶解的抗肿瘤药物混合，经超声或高压均质，室温 搅拌24h，采用透析法或超滤法或柱分离法除去乙醇及游离药物，冻干，得有抗肿瘤药物粒 径为10~1000纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料。7. 权利要求1或2-6任一项所述方法制备的有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二 氧化钛-氧化石墨烯复合材料在制备肿瘤近红外成像诊断及肿瘤治疗药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料制备方法及应用，有效解决兼具热疗及光动力治疗活性、肿瘤细胞靶向性以及良好生物相容性的HA修饰的Ti-GO纳米复合材料的制备及实现抗肿瘤的治疗用药问题,通过水热法合成二氧化钛-氧化石墨烯纳米材料，然后透明质酸以亚烷基二胺为连接臂和二氧化钛-氧化石墨烯纳米复合材料通过酰胺键化学连接，在水介质中形成纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料，本发明方法制备的有抗肿瘤药物纳米层的透明质酸修饰的二氧化钛-氧化石墨烯复合材料可同时用于肿瘤近红外成像诊断及肿瘤治疗，实现在制备肿瘤近红外成像诊断及肿瘤治疗药物中的应用。
【IPC分类】A61K47/36, A61P35/00, A61K49/00, A61K41/00
【公开号】CN105194679
【申请号】CN201510551231
【发明人】张红岭, 张慧娟, 张振中, 陈倩倩, 张晓戈
【申请人】郑州大学
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年9月1日