D)血清AMG 139浓度-时 间曲线。
[0018] 图5呈现了有关单次递增剂量研究中的PsO受试者的银肩病皮损面积和严重程度 指数（Psoriasis Area and Severity Index，PASI)评分评估的结果。所示结果说明了在 整个研究中各时间点时的平均PASI评分（土SD)。
[0019] 图6呈现了有关单次递增剂量研究中的PsO受试者的银肩病皮损面积和严重程度 指数（PASI)评分评估的结果（针对基线标准化）。所示结果说明了在整个研究中各时间点 时相对于基线的平均PASI评分改善（± SD)。
[0020] 图7呈现了基于实施例1的数据开发AMG 139定量种群PK模型时所使用的药物 动力学结构模型。
[0021] 图8呈现了有关AMG 139种群PK模型的诊断性可视化预测检查的结果。所示结 果说明了在模拟1000次临床试验之后的平均值（实线）和90%置信区间（虚线）AMG 139 浓度-时间曲线。每个点表示受试者的实际观测浓度。
[0022] 图9呈现了有关AMG 139种群PK模型的多次诊断性可视化预测检查的结果。结 果说明了 AMG 139的观测浓度与种群和个体预测浓度之间的相关性，以及种群预测浓度与 时间之间模型拟合的加权残量。
[0023] 图10呈现了体重与PK参数之间的相关性分析的结果。结果说明了对于健康受试 者和PsO受试者的组合群体，个体的CL和V与体重呈正相关。
[0024] 图11呈现了 AMG 139重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列。
[0025] 发明详述
[0026] 本文提供了用于治疗有需要的受试者的银肩病的方法，所述方法包括向所述受试 者施用一定量的特异性结合IL-23的人单克隆抗体。在一些实施方案中，抗IL-23抗体特 异性结合IL-23,但保留IL-12。
[0027] 本文中使用的术语"治疗（treating/treatment) "一般是指获得所希望的药理学、 生理学或治疗作用。该作用就预防或部分预防疾病、其症状或病况来说可以是预防性的，和 /或就部分或完全治愈疾病、病况、症状或由该疾病引起的副作用来说可以是治疗性的。如 本文中所使用，术语"治疗"涵盖哺乳动物，特别是人类疾病的任何治疗，并且包括：(a)防 止可能易患该疾病但尚未诊断出患有该疾病的受试者发生该疾病；(b)抑制该疾病，即，使 其发展停滞；或（c)减轻该疾病，即，使该疾病和/或其症状或病况消退。本发明是针对治 疗罹患病理炎症相关性疾病的患者。本发明涉及在较长时间段内预防、抑制或减轻由病理 炎症引起的副作用，和/或在较长时间段内预防、抑制或减轻由对生物系统中存在的不当 炎症的生理反应所引起的副作用。
[0028] 在一个方面，本发明提供了治疗受试者的方法。该方法可以例如对受试者具有大 体上有益健康的作用，例如，该方法可以增加受试者的预期寿命。或者，该方法可以例如治 疗、预防、治愈、减轻或缓解（"治疗"）疾病、病症、病况或不适（"病况"）。在一个实施方 案中，本发明提供了一种治疗受试者的病况的方法，该方法包括向该受试者施用包含特定 抗体的药物组合物，其中该病况可以通过降低受试者体内IL-23的活性（部分或完全降低） 进行治疗。治疗涵盖治疗性用药（即，当疾病或病况的病征和症状明显时用药）和预防性 或维持性疗法（即，当疾病或病况被遏制时用药），以及进行治疗以诱导症状缓解和/或维 持症状缓解。因此，疾病或病况的严重程度可以减轻（部分、显著或完全减轻），或者病征和 症状可以得到预防或延缓（延缓发作、延长症状缓解，或被遏制）。
[0029] 在打算根据本发明治疗的病况中有与IL-23相关或IL-23在引起潜在疾病或病症 或者以其它方式引起不良症状方面起作用的病况。这些病况包括皮肤病症，如银肩病、斑 块状银肩病、点滴状银肩病、皮褶银肩病、脓疱性银肩病、红皮病型银肩病、皮炎及特异性皮 炎。
[0030] 如本文所使用，术语"功效"在剂量方案情形中是指特定治疗方案的有效性。功效 可以基于疾病过程对本发明的药剂起反应而发生的改变进行测量。在一个实施方案中，将 抗原结合蛋白（例如，抗IL-23抗体）以一定量并且经一段时间施用给受试者，所述量和时 间足以诱导至少一种反映所治疗病症的严重程度的指标的改善，优选是持续改善。可以对 反映受试者不适、疾病或病况的各种指标进行评估以确定治疗量和时间是否足够。这些指 标包括例如临床上认可的有关疾病严重程度、症状或所论及的病症的表现的指标。
[0031] 在一个实施方案中，如果受试者在间隔两到四周的至少两个时间内展现改善，则 该改善被认为是持续的。在另一个实施方案中，如果受试者在间隔两到四个月的至少两个 时间内展现改善，则该改善被认为是持续的；在又一实施方案中，如果受试者在间隔六到 十二个月的至少两个时间内展现改善，则该改善被认为是持续的。改善的程度一般是由医 师基于病征、症状、活检或其它测试结果决定，并且医师还可以采用递交给受试者的调查表 进行，如针对给定疾病所开发的生活质量调查表。
[0032] 可施用IL-23特异性抗体以实现受试者病况的改善。改善可以通过疾病活动性指 数的降低、通过临床症状的缓解或通过有关疾病活动性的其它量度来指示。一种此类疾病 指数是银肩病皮损面积和严重程度指数（PASI)。PASI是对病变的平均发红程度、厚度和起 鳞程度的一种度量，分别基于0-4分量表分级，并以受累的面积进行加权。银肩病靶病变评 估评分（Psoriasis Target LesionAssessment Score)是用于评估个体皮肤病变的严重 程度的指数。该评分是基于针对斑块隆起、鳞肩量和范围或红斑范围，以及靶病变对治疗 的反应的评价总和。另一疾病指数是美国银肩病基金会银肩病评分（National Psoriasis Foundation Psoriasis Score，NSF-PS)。改善的程度一般是由医师基于病征、症状（如医 师整体评估（PGA))、总体病变评估（OLA)、活检、全身照片或其它测试结果决定，并且医师 还可以采用递交给受试者的调查表进行，如针对给定疾病所开发的生活质量调查表。
[0033] 在一个实施方案中，如果受试者在间隔两到四周的至少两个时间内展现改善，则 该改善被认为是持续的。在另一个实施方案中，如果受试者在间隔两到四个月的至少两个 时间内展现改善，则该改善被认为是持续的；在又一实施方案中，如果受试者在间隔六到 十二个月的至少两个时间内展现改善，则该改善被认为是持续的。在另一个实施方案中，当 受试者的 PASI 评分展现至少 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或 100 %改善时，认为实现改善。
[0034] 用IL-23特异性抗体治疗受试者可以按一定量和/或充足时间间隔进行，以实现 和/或维持每体积血清一定量的IL-23特异性抗体，例如，使用本文所描述的检验测定。举 例来说，给予的异源二聚体特异性抗体达到12. 5ng/ml到1000ng/ml。在一个实施方案中， 给予的异源二聚体特异性抗体达到至少12. 5ng/ml、25ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、 75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml、95ng/ml、100ng/ml、150ng/ml、200ng/ml、500ng/ml 或 990ng/ml。本领域技术人员应了解，此处所给的量适用于全长抗体或免疫球蛋白分子；如果 使用其抗原结合片段，则绝对量将不同于所给量，其量可以基于片段的分子量计算。
[0035] 用IL-23特异性抗体治疗受试者可以按以下量和时间间隔进行：每0. 5 - 1. 5个 月 15 - 54mg ;每 L 5 - 4. 5 个月 55 - 149mg ;每 4-8 个月 150 - 299mg ;或每 14-8 个月 300 -llOOrng。在一个实施方案中，所述量和时间间隔选自由以下各量组成的群组：每个月21mg; 每3个月70mg ;每6个月210mg ;或每6个月700mg。
[0036] 如通过PASI评分系统所测量，皮下和静脉内施用AMG139使银肩病的症状显著减 轻。在一些实施方案中，使用以上所描述的AMG139施用剂量和施用时程可以使银肩病患 者的 PASI 评分降低至少 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、 65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或 100%。
[0037] 应了解，本文所描述的疾病治疗方法将施用有效量的抗IL-23抗体。取决于待治 疗的适应症，治疗有效量应足以使所靶向的病理病况的至少一种症状相对于未治疗的受试 者减轻至少约 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、 70%、75%、80%、85%、90%、95% 或更高百分比。
[0038] 可以调整抗IL-23抗体的施用和剂量方案以提供有效得到最佳治疗反应的量。举 例来说，可以施用单次推注；可以随时间施用若干分次剂量；或可以如治疗情况的紧急性 所指示，按比例减小或增加剂量。抗IL-23抗体可以通过任何适合技术施用，包括但不限 于，通过肠胃外、外敷或吸入施用。如果是注射，则药物组合物可以例如经由关节内、静脉 内、肌肉内、病变内、腹膜内或皮肤途径（包括真皮内、透皮或真皮下，及皮下）、推注或连续 输注施用。在一些实施方案中，药物组合物是通过静脉内途径施用。在一些实施方案中，药 物组合物是通过皮下途径施用。在其它实施方案中，这些组合物是通过口服、口颊、直肠、气 管内、胃或颅内途径施用。对于涉及胃肠道的病况，涵盖例如通过灌肠剂或栓剂在例如疾病 或损伤部位局部施用。还涵盖透皮递送和由植入剂持续释放。通过吸入递送包括例如经鼻 或经口吸入、使用雾化剂、吸入呈气雾剂形式的拮抗剂等等。其它替代方案包括滴眼液；口 服制剂，包括丸剂、糖衆、锭剂或咀嚼胶；以及外敷制剂，如洗液、凝胶、喷雾剂及油膏。
[0039] IL-23抗体宜以包含一种或多种另外的组分（如生理学上可接受的载剂、赋形剂 或稀释剂）的组合物形式施用。任选地，该组合物另外包含一种或多种生理活性剂用于组 合疗法。药物组合物可以包含抗IL-23抗体以及一种或多种物质，这些物质选自由以下各 物组成的群组：缓冲剂；抗氧化剂，如抗坏血酸；低分子量多肽（如具有少于10个氨基酸的 多肽）；蛋白质；氨基酸；碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或糊精；螯合剂，如Η)ΤΑ ;谷胱甘肽； 稳定剂；及赋形剂。中性缓冲生理盐水或混有同种血清白蛋白的生理盐水是适当稀释剂的 实例。根据适当行业标准，还可以添加防腐剂，如苯甲醇。该组合物可以使用适当赋形剂溶 液（例如蔗糖）作为稀释剂配制成冻干产物形式。提供的抗IL-23抗体的浓度可以是50mg/ ml到200mg/ml。可用于本发明中的示例性制剂是包括适当pH值（4. 5到5. 2)的谷氨酸、 柠檬酸或乙酸缓冲液；适当浓度（如1%到20% (w/v))赋形剂，如蔗糖、甘氨酸、脯氨酸、甘 油和/或山梨糖醇；以及0.001 %-0.1 % (w/v)的适当浓度表面活性剂，如非离子型表面 活性剂，如聚山梨醇酯（聚山梨醇酯20或80)或泊洛沙姆（poloxamer)(泊洛沙姆1888) 的制剂。这些制剂公开于美国专利号6171586