使用抗il-23抗体治疗银屑病的方法
【专利说明】使用抗IL-23抗体治疗银屑病的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及用于治疗银肩病的产品和方法。所述产品涉及抑制天然人IL-23同时 保留IL-12的抗体。
[0002] 背景
[0003] 银肩病是一种常见的慢性特发性皮肤发炎性疾病。它影响了 1%到2%的白种人， 包括~2500万的北美人和欧洲人。遗传和环境因素在银肩病的发病机理中起到关键作用， 其组织病理学特征在于：表皮明显变厚、角化细胞增殖和分化改变以及类似于在创伤修复 中所观察到的遗传程序。角化细胞反应的这一变化被认为是由细胞免疫系统活化所引起， 并且多项研究已在疾病的发病机理中涉及到T细胞、树突状细胞以及各种炎性细胞因子和 趋化因子（Nestle F0, Kaplan DH 等人，Psoriasis，N Engl J Med. 2009 ;361 (5) :496-509; Griffiths CE 和 Barker JN. Lancet. 2007 ;370 (9583):263-271 ;Lowes MA，BowcockAM 等 人，Nature. 2007 ;445 (7130) :866-873 ;Nickoloff BJ 和 Nestle F0. J Clin Invest. 2004; 113(12):1664-1675。
[0004] 在银肩病的病变组织中，白细胞介素23 (IL-23)的表达增加。IL-23是一种异源二 聚体细胞因子，而且还是促炎性细胞因子的有效诱导剂。IL-23与异源二聚体细胞因子白 细胞介素12(IL-12)相关，二者共有共同的p40亚基。在IL-23中，独特的pl9亚基与p40 亚基共价结合。在IL-12中，独特亚基是p35 (Oppmann等人，Immunity，2000, 13:713-715)。 同样，IL-23是由抗原呈递细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）响应如CD40连接、Toll样受 体激动剂及病原体等活化刺激物来表达。IL-23结合于包含IL-12R0 1亚基（与IL-12受 体共有）和独特受体亚基IL-23R的异源二聚体受体。
[0005] IL-23作用于活化的记忆性T细胞并促进T细胞亚群Thl7的存活和扩增。Thl7 细胞产生促炎性细胞因子，包括IL-6、IL-17、TNFa、IL-22及GM-CSF。IL-23还作用于自 然杀伤细胞、树突状细胞和巨噬细胞以诱导促炎性细胞因子的表达。与IL-23不同，IL-12 诱导原生⑶4+T细胞分化成产生Thl IFNy的成熟效应细胞，并且通过刺激IFNy产生 来诱导NK和细胞毒性T细胞功能。先前认为由IL-12驱动的Thl细胞对于许多自体免 疫疾病来说是致病性T细胞亚群，然而，在近期关于发炎性肠病、银肩病、发炎性关节炎及 多发性硬化症的动物模型研究中评价了 IL-12与IL-23各自的贡献，并且已经坚定地确 定，IL-23而非IL-12是自体免疫疾病/发炎性疾病的重要致病因素（Ahern等人，Immun. Rev. 2008 226:147-159 ;Cua 等人，Nature 2003 421:744-748 ;Yago 等人，Arthritis Res and Ther. 2007 9(5) :R96)。相信IL-12在针对许多细胞内病原体和病毒的保护性先天 免疫反应和适应性免疫反应的产生方面以及在肿瘤免疫监测方面起到关键作用。参见 Kastelein 等人，Annual Review oflmmunology，2007, 25:221-42 ;Liu 等人，Rheumatology， 2007,46(8):1266-73 ;Bowman 等人，Current Opinion in Infectious Diseases，2006 19:245-52 ;Fieschi 和 Casanova，Eur. J. Tmmunol. 2003 33:1461-4 ;Meeran 等人，]\1〇1· Cancer Ther. 2006 5:825-32 ;Langowski 等人，Nature 2006 442:461-5。因此，相较于 IL-12和IL-23的双重抑制作用，IL-23特异性抑制作用（保留IL-12或共有的p40亚基） 应当具有可能更优良的安全性特征。
[0006] 如与非病变皮肤相比较，在银肩病的病变皮肤中IL-23pl9和IL-12/23p40 mRNA 增加；分别平均增加22倍和12倍。IL-12p35mRNA的表达在成对病变皮肤与非病变皮肤 之间无显著不同（Lee E，Trepicchio WL 等人，J Exp Med.2004;199(l):125_130)D 这 些数据表明，IL-23在银肩病的病变组织中上调，而IL-12则不然。也已经通过免疫组 织化学分析证实，IL-23蛋白质在银肩病的病变皮肤中上调。抗IL-23pl9抗体染色显 亦，相较于正常皮肤（和非病变皮肤），在银肩病病变皮肤的表皮和真皮中表达都增加 (Piskin G，Sylva-Steenland RM 等人，In vitro and in situ expression of IL-23 by keratinocytes in healthy skin and psoriasis lesions: enhanced expression in psoriatic skin. J Immunol. 2006; 176 (3): 1908-1915)。IL-23 的水平随有效疾病 治疗（UV治疗或抗TNF治疗）后引起的PsO临床改善而降低，从而证明IL-23的过量产 生与活动性银肩病之间具有直接相关性（Fitch E，Harper E等人，Pathophysiology of psoriasis:recent advances on IL-23 and Thl7 cytokines. Curr Rheumatol Rep. 2007 ； 9(6) :461-4)。
[0007] 在银肩病患者中，使用总计>25, 000个主要功能性SNP以3个独立的病例对照样 品集进行全基因关联研究。在这一研究中，发现与IL-12/23p40的3' UTR中的SNP存在 特别显著的关联性。对IL-12(p35)和IL-23(pl9)配体和受体链（IL-12R0 1、IL-12R0 2 和IL-23R)中的多个SNP分别进行基因分型。IL-23R中的两个SNP与银肩病高度关联， 而与其它配体和受体链无关联（Cargill M，Schrodi SJ等人，Am J Hum Genet. 2007; 80 (2) : 273-290)。有关IL-12/23p40和IL-23R中的常见变体与银肩病风险相关的发现提 供了遗传学证据，证实IL-23路径在银肩病发病机理中起到重要作用。
[0008] 当前批准用于银肩病的疗法包括外敷药剂（例如，皮质类固醇类、煤焦油制剂类、 类视色素类、光照疗法）；全身疗法（例如甲氨蝶呤（methotrexate)、类视色素类、环孢菌素 (cyclosporin));及生物制剂（例如依他普特（etanercept)、阿达木单抗（adalimumab)、阿 法赛特（alefacept)、优特克单抗（ustekinumab))。尽管有这些可用的疗法，但许多患者仍 未得到治疗，对疗法不起反应，或经历与全身疗法或光照疗法相关的毒性，并出现显著皮肤 问题和残疾。
[0009] 本文中预期，需要特异性靶向IL-23,而无与IL-12抑制相关的潜在风险的新颖银 肩病治疗模式。本文提供了使用能够抑制天然人IL-23而保留IL-12的完全人类治疗剂来 治疗银肩病的方法。
[0010] 发明概述
[0011] 本文提供了一种治疗有需要的受试者的银肩病的方法，所述方法包括向所述受试 者施用抗IL-23抗体，其量和时间间隔是：每0. 5 - 1. 5个月15 - 54mg ;每1. 5 - 4. 5个月 55 - 149mg ;每4 - 8个月150 - 299mg ;或每4 - 12个月300 - llOOrng。在一些实施方案中， 所述量和时间间隔是：每〇. 5 - 1. 0个月15 - 21mg ;每1. 5 - 3. 0个月55 - 70mg ;每4 - 6个 月150 - 260mg ;或每4 - 8个月300 - 700mg。在一些实施方案中，所述量和时间间隔是：每 个月21mg ;每3个月70mg ;每6个月210mg ;或每6个月700mg。在一些实施方案中，所述 量和时间间隔是：每3个月210mg或每3个月700mg。在一些实施方案中，所述量和时间间 隔是：每1个月210mg或每1个月700mg。在所述方法的一些实施方案中，抗IL23抗体是 IV施用的。在所述方法的一些实施方案中，抗IL23抗体是SC施用的。在所述方法的一些 实施方案中，抗IL-23抗体是AMG 139。
[0012] 本文还提供了一种治疗有需要的受试者的银肩病的方法，所述方法包括向所述 受试者施用一定量的抗IL-23抗体，其量和时间间隔足以实现和/或维持每体积血清介 于12. 5ng/ml与1000ng/ml之间的抗IL-23抗体量。在一些实施方案中，每体积血清的抗 IL-23抗体量是至少10ng/ml。在一些实施方案中，每体积血清的抗IL-23抗体量是选自 由以下各量组成的群组：至少25ng/ml ;至少50ng/ml ;至少60ng/ml ;至少70ng/ml ;至少 75ng/ml ;及至少80ng/ml。在一些实施方案中，每体积血清的抗IL-23抗体量介于85ng/ ml与100ng/ml之间。在一些实施方案中，每体积血清的抗IL-23抗体量介于70ng/ml与 150ng/ml之间。在一些实施方案中，每体积血清的抗IL-23抗体量介于50ng/ml与250ng/ ml之间。在一些实施方案中，每体积血清的抗IL-23抗体量介于40ng/ml与500ng/ml之 间。在一些实施方案中，每体积血清的抗IL-23抗体量介于25ng/ml与750ng/ml之间。在 一些实施方案中，每体积血清的抗IL-23抗体量介于10ng/ml与1，000ng/ml之间。在所述 方法的一些实施方案中，抗IL23抗体是IV施用的。在所述方法的一些实施方案中，抗IL23 抗体是SC施用的。在所述方法的一些实施方案中，抗IL-23抗体是AMG 139。
[0013] 附图简要说明
[0014] 图1呈现了有关在健康受试者（healthy subject，HS)中皮下施用AMG 139所进 行的递增单次剂量研究的药物动力学分析的结果。所示结果说明了平均（土SD)血清AMG 139浓度-时间曲线。
[0015] 图2呈现了有关在健康受试者（HS)中静脉内施用AMG 139所进行的递增单次剂 量研究的药物动力学分析的结果。所示结果说明了平均（土SD)血清AMG 139浓度-时间 曲线。
[0016] 图3呈现了有关在银肩病受试者（PsO)中皮下施用AMG 139所进行的递增单次剂 量研究的药物动力学分析的结果。所示结果说明了平均（土SD)血清AMG 139浓度-时间 曲线。
[0017] 图4呈现了有关在银肩病受试者（PsO)中静脉内施用AMG 139所进行的递增单次 剂量研究的药物动力学分析的结果。所示结果说明了平均（土S