lcdforC42H57N205:669. 4267 ;found:669. 4261。
[0024]
[0025] 实施例4PsiguadialA的0-(吗啉基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 将化合物II(344mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (690mg，5.Ommol)，鹏化钾（168mg，1.Ommol)和吗啉（1742mg，20mmol)，混合物加热回流 7h。 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v)，收集黄色 集中洗脱带即得到化合物IV的黄色胶状固体（252.lmg，72% )。
[0027] NMR(500MHz,DMS〇-d6)δ10. 53(s, 2Η), 8. 69 - 6. 34(m, 5Η), 4. 11 (dd,J =30. 6, 16. 3Hz, 5H), 3. 61 (t,J= 9. 4Hz, 8H),2. 74 (t,J= 14. 3Hz, 4H),2. 56 (t,J= 9. 3Hz, 8H), 2. 30 - 2. 13 (m, 1H), 2. 07 - 1. 62 (m, 5H),L57 - 1. 28 (m, 4H), 1. 06 (s, 3H),L〇2 ( s, 6H),0. 94 (d,J= 12. 9Hz, 3H),0. 61 (d,J= 1. 5Hz, 1H),0. 32 (dt,J= 21. 0, 17. 3Hz, 1H).
[0028]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ188. 63(s)，170. 36(s)，165. 06(s)，163. 25(s)，142. 4 9(s),129. 33(s),127. 81(s),126. 83(s),117. 65(s),116. 70(s),114. 55(s),69. 15(s),66. 69(s),54. 73(s),52. 73(s),39. 83(s),34. 62(s),34. 09(s),30. 56(s),27. 95(s),26. 19(s) ,24. 14(s), 23. 58(s), 20. 92 (s),20. 41 (s), 19. 87 (s),14. 11 (s).
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC42H57N207:701. 4166 ;found:701. 4163。
[0030]
[0031 ] 实施例5组合物升高白细胞活性
[0032] 一、组合物对失血小鼠的治疗作用
[0033] 对失血小鼠的影响ICR小鼠50只，早?各半，均分成5组（η= 10)。除生理盐水 组外，其它组每只小鼠从眼眶静脉放血0. 5ml，24h后再取血测全部各组白细胞指标，然后 连续灌胃给药1周，末次给药lh后，从眼眶静脉丛取血用F-800全血小板分析仪测白细胞 指标。
[0034] 组合物的制备：将研磨之后过200目网的30mg化合物III的粉末和研磨之后过 200目网的70mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到100mg组 合物，使用时用水溶解这l〇〇mg的组合物即得到组合物的溶液。
[0035] 表1组合物对因失血所致白细胞减少的治疗作用（109/L)
[0036]
[0037] 与模型组比较：*ρ〈0· 05
[0038] 结果表明，放血小鼠经服用组合物治疗7天后，组合物给药组与模型组比较，白细 胞显著高于模型组，接近生理盐水组。而化合物III和化合物IV不具有此活性。
[0039] 二、组合物对环磷酰胺致白细胞减少的治疗作用
[0040] 对小鼠骨髓造血功能损伤的防治作用ICR小鼠50只，早?兼用，均分成5组（η =10)，即生理盐水组、造模组、组合物1. 2mg/kg组、化合物III1. 2mg/kg组和化合物IV1. 2mg/kg组，口服给药，每天1次。第0、5、10日除生理盐水组外，其它各组小鼠分别腹腔注 射环磷酸胺80mg/kg，然后继续给药3天。于末次给药后lh，从眼眶静脉丛取血，测白细胞。
[0041] 表2组合物对环磷酰胺所致白细胞减少的治疗作用（109/L)
[0042]
[0043] 与模型组比较：*ρ〈0· 05
[0044] 结果表明，与生理盐水组比较，环磷酸胺能使小鼠骨髓损伤，造成外周血细胞下 降，组合物组与模型组比较，均可明显对抗环磷酸胺所致小鼠白细胞下降。而化合物III和 化合物IV不具有此活性。
[0045] 三、组合物对苯所致白细胞减少的治疗作用
[0046] 对再生障碍性贫血小鼠的影响：昆明种小鼠50只，早?兼用，均分成5组（η= 10)，除生理盐水组外，其它组小鼠皮下注射苯0. 5ml/kg，连续12天，造模的当日，同时口服 给药，每天1次，共18天，末次给药后lh，眼眶静脉丛取血，测白细胞。
[0047] 表3组合物对苯所致血细胞减少的治疗作用（109/L)
[0048]
[0049] 与模型组比较：*ρ〈0· 05
[0050] 结果表明，组合物组与模型组比较，可明显对抗苯所致再生障碍性贫血小鼠白细 胞的下降。而化合物III和化合物IV不具有此活性。
[0051] 结论：组合物能够显著升高白细胞，可以用来制备抗白细胞降低药物。而化合物 III和化合物IV不具有显著升高白细胞的活性，不可以用来制备抗白细胞降低药物。
[0052] 实施例6本发明所涉及组合物片剂的制备
[0053] 取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0054] 实施例7本发明所涉及组合物胶囊的制备
[0055] 取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100 粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物 III和化合物IV的质量百分数分别为30%和70%，2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物 IV的粉末按照质量百分数分别为30%和70%充分混合。3. -种如权利要求1所述的组合物在升高白细胞药物中的应用。4. 如权利要求3所述的组合物在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述组合物升 高失血所致白细胞的降低。5. 如权利要求3所述的组合物在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述组合物升 高化学品所致白细胞的降低。6. 如权利要求5所述的组合物在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述化学品为 环磷酰胺。 苯D7.如权利要求5所述的组合物在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述化学品为
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其在制备升高白细胞药物上的用途。本发明公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有升高白细胞的作用，具有开发升高白细胞药物的价值。
【IPC分类】A61P7/00, C07D313/06, A61K31/4025, A61K31/5377
【公开号】CN105250306
【申请号】CN201510749320
【发明人】朱磊磊
【申请人】苏州贺澳德生物医药科技有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月6日