一种含二联苯酚的抗癫痫药物组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合，特别涉及一种含二联苯酚的抗癫痫药物组合。
【背景技术】
[0002] 癫痫是一种神经系统疾病，是由于大脑神经元病变或损伤而突发性异常放电导致 短暂的大脑功能障碍。癫痫发作可导致脑神经元选择性损伤，甚至死亡，从而引发神经胶质 细胞的增生、苔藓纤维发芽、突触重建等大脑结构和功能的可塑性变化，而这些可塑性变化 又使得癫痫反复发作并逐渐加重。全球约1 %的人口患有癫痫病，在婴儿和老年人中发病率 加高。我国的癫痫病患者已经超过900万并呈增长趋势。
[0003] 癫痫发病机制非常复杂，其发作的本质是大脑神经元的过度同步放电。而神经元 的异常放电与神经递质、离子通道、突触的可塑性，神经胶质细胞等多种因素有密切关系。
[0004]治疗癫痫的药物有很多种，包括苯妥英钠、苯巴比妥钠（巴比妥类）、地西泮（苯二 氮卓类）、丙戊酸钠、乙琥胺、卡马西平等。而目前经典抗癫痫药的作用靶点包括：电压门控 钠通道，电压门控钙通道，γ-氨基丁酸（GABA)受体，谷氨酸受体等。
[0005]γ-氨基丁酸（GABA)是脑内重要的抑制性神经递质，激活GABA受体可以介导氯离 子内流，细胞超极化，兴奋性降低。在癫痫患者的神经细胞中，常常由于GABA受体的表达量 发生变化或GABA受体的结构发生改变，导致神经元的兴奋性增强，进而诱导癫痫发生。
[0006] 地西泮、苯巴比妥钠均为目前较为常用的临床抗癫痫药物，其中地西泮、苯巴比妥 钠可以分别直接与GABA受体上相应的苯二氮卓位点和巴比妥位点结合而产生激动作用， 从而介导氯离子内流，使细胞超极化，兴奋性降低。
[0007] 但无论是苯二氮卓类药物或是巴比妥类药物，均有较严重的不良反应和毒副作用 (如：地西泮具有中枢系统毒性，可产生依赖性和成瘾性；苯巴比妥钠具有中枢和呼吸系统 毒性），因此，如何在保持和提高抗癫痫药物疗效的同时，降低其使用剂量从而降低不良反 应和毒副作用是本发明研究的重点。
[0008] 二联苯酚衍生物结构式如下：
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[0010] 其中，1^和R2可以同时是羟基、疏基或一个为羟基另一为疏基；或，R1和R2可以是Q6烷基、C2 6烯基、C2 6烷基酰基或C2 6烯基酰基，且其中至少一个为羟基。
[0011] 二联苯酚衍生物优选的是RJPR2同时是羟基的化合物：2,2'，6,6'_四异丙 基-4, 4'-二联苯酚，结构如下：
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[0013] 该化合物（以下称为：二联苯酚）为本公司研发的国家候选一类抗癫痫新药 (CN201010160034. 9)，在临床前研究中我们发现其对多种不同机制的动物癫痫模型均有较 好的对抗效果。
[0014] 但二联苯酚和现有抗癫痫药物是否可以同时或联合应用，现有技术没有报道，本 发明人经过研究发现，将二联苯酚和GABAa受体直接激动的药物一起合用在对抗癫痫发作 中表现出了协同增效作用，可以减少后者的用药量同时达到相同或更好的疗效，从而降低 药物毒性。
【发明内容】
[0015] 为此，本发明提供一种复方药物组合物，所述组合物中，包括二联苯酚衍生物以及 选自巴比妥类药物或苯二氮卓类药物之一的两种或两种以上的活性成分。
[0016] 本发明所述的药物组合物，必要时可以根据药物使用的需要制备成药物制剂，所 述药物制剂中根据需要可以包括可药用载体。
[0017] 本发明所述的药物组合物，其中所述二联苯酚衍生物结构式如下：
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[0019] 其中，1^和R2可以同时是羟基、疏基或一个为羟基另一为疏基；或，R1和R2可以是 Q6烷基、c2 6烯基、c2 6烷基酰基或c2 6烯基酰基，且其中至少一个为羟基；二联苯酚衍生物 优选的是札和R2同时是羟基的化合物：2, 2 '，6, 6' -四异丙基-4, 4' -二联苯酚；本发明所 述的二联苯酚衍生物，还包括上述结构的二联苯酚衍生物的酯、酰基类衍生物、或其可药用 盐。
[0020] 本发明所述的药物组合物，其中所述苯二氮卓类药物选自地西泮、劳拉西泮、氯 硝西泮、硝西泮中的一种或几种。优选为地西泮，二联苯酚与地西泮的质量配比为10~ 100:1 ~5〇
[0021] 本发明所述的药物组合物，其中所述巴比妥类药物选自苯巴比妥钠、异戊巴比妥 钠、扑米酮中的一种或几种。优选为苯巴比妥钠，二联苯酚与苯巴比妥钠的质量配比为 10~100:10~50〇
[0022] 本发明还提供了一种用于治疗癫痫的药物联合应用。
[0023]包括在治疗癫痫过程中联合使用本发明的二联苯酚衍生物以及任选的一种或两 种苯二氮卓类药物或巴比妥类药物。
[0024]应当理解，本发明所述的药物组合使用包括以下两种方式：
[0025] -是将二联苯酚和所述苯二氮卓类药物或巴比妥类药物分别制成单独的制剂，两 种制剂的剂型可以不同，并且苯二氮卓类药物或巴比妥类药物可以采用其现有剂型。可以 将两种药物先后使用，也可以同时使用。先后使用时，给予第二种组分时第一种组分应该还 未丧失其在体内的有效作用。
[0026] 二是将二联苯酚和所述苯二氮卓类药物或巴比妥类药物制成单一的复方制剂，同 时使用。
[0027]配制药物组合物及使用时，需要产生作用的二联苯酚及所述苯二氮卓类药物或巴 比妥类药物的剂量可以改变，且最终由医务人员决定，所考虑的因素包括患者年龄及疾病 性质和严重程度。
[0028]本发明所述的药物组合物，根据需要可以制成任何可药用的剂型。
[0029]本发明的药物组合物可为任何适于服用的药剂形式：如：片剂（包括糖衣片剂、薄 膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂）、胶囊剂（包括硬胶囊剂、软胶囊剂和缓释胶囊剂）、口服 液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂（包括软膏剂和硬膏剂）、丹剂、混悬剂、 粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或锭剂。
[0030]本发明的药物组合物优选处于单位剂量的药物制剂形式。
[0031]在配制成药剂时，单位剂量的药剂可含有0.l-1000mg的本发明的药物活性 物质，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可占制剂总重量的 0. 01-99. 99%。
[0032]本发明的组合物在临床上使用时，可由有经验的医师根据病人的具体情况确定用 法用量，如一日1-3次、一次1-10片等。
[0033]优选的是，本发明的药物组合物为口服制剂或注射剂。
[0034] 其中，所述□服制剂选自胶囊剂、片剂、滴丸剂、颗粒剂、浓缩丸、□服液和合剂中 的一种。
[0035] 其中，所述注射剂选自注射液、冻干粉针剂和水针剂中的一种。
[0036]对于本发明的药物组合物而言，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘 合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂 进行包衣。
[0037]适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物（例如羟基乙酸淀粉钠）。适宜的润滑剂例如，硬脂 酸镁等。适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠等。
[0038]本发明的药物组合物可通过混合、填充、压片等本领域常用的方法制备成固体口 服组合物。反复进行混合可使活性物质均匀分布在整体上使用大量填充剂的组合物中。
[0039] 口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液剂、乳剂、糖