、胺盐和氨基酸盐，优选左西替利嗪二盐酸盐。左西替利嗪或其可药用盐的日剂量为 0· 4mg 至 100mg，优选 Img 至 50mg，更优选 2. 5mg 至 20mg。
[0041] (2)环糊精或其衍生物
[0042] 环糊精（⑶）是通过α -1，4-糖苷键连接的6至12个D-葡萄糖单元构成的环状 低聚糖以形成圆筒形化合物。（：2_0!1和C 3-OH的仲羟基位于环糊精的圆筒较宽口部一侧，并 且在较小口部另一侧可存在C6-OH的伯羟基。圆筒的外侧是亲水性的，而圆筒的内侧则由 于存在氢原子而显示疏水特性。
[0043] 根据分子环中D-葡萄糖单元的聚合度不同，存在许多不同的环糊精；6个葡萄糖 单元产生α-环糊精；七个单元，β-环糊精；八个单元，γ-环糊精。在本发明的一个实施 方案中，使用β-环糊精；也可使用β-环糊精衍生物，例如，羟丙基β-环糊精。
[0044] 基于左西替利嗪颗粒部分的总重量，可以以3重量％至7重量％的量使用环糊精。 当基于左西替利嗪颗粒部分的总重量以至少3重量％的量使用环糊精时，包合效果最大 化，从而可形成均匀且更稳定的包合物。然而，当基于左西替利嗪颗粒部分的总重量以大于 7重量％的量使用环糊精时，可能会出现例如制剂的体积过大或制造制剂中的困难等缺点， 原因是与药理学活性物左西替利嗪的量相比，环糊精过量。此外，在制造过程中过量的环糊 精未完全溶解，并且其不期望地阻碍了对苦味的掩蔽。
[0045] (3)碱化剂
[0046] 根据本发明的制剂，第一颗粒部分含有碱化剂作为稳定剂（或pH调节剂）。碱化 剂不仅通过将颗粒部分的内部保持在中性或碱性条件下改善来自相关化合物的药物的稳 定性，还通过当制备孟鲁司特粘合液（binding solution)时增加孟鲁司特的溶解度使得制 造过程更容易。碱化剂可以是葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钠一水合物、氨水、柠檬酸钠、无水碳 酸钠或其混合物。基于各颗粒部分的总重量，可以以〇. 2重量％至0. 6重量％的量使用碱 化剂。如果碱化剂的量超过基于所述颗粒部分总重量的0. 6重量％，则碱化剂对稳定性没 有额外的影响，并且其增加了由碱化剂所引起的不舒服的感觉。
[0047] (4)其他可药用添加剂
[0048] 根据本发明的制剂的第一颗粒部分，其还可含有一种或更多种可药用添加剂。所 述添加剂可选自稀释剂、甜味剂、调味剂、着色剂、粘合剂及其混合物。
[0049] 在本发明中，稀释剂可选自微晶纤维素、乳糖、ludipress、甘露醇、磷酸二氢钙、淀 粉、低取代的羟丙基纤维素及其混合物。可以以基于所述颗粒部分总重量的1重量％至99 重量％，优选5重量％至95重量％的量使用稀释剂。
[0050] 在本发明中，增甜剂可选自阿斯巴甜、乙酰舒泛盐（acesulfame salt)、三氯蔗糖、 糖精盐、纽甜、甜蜜素、索马甜（thaumatin)、罗汉果提取物、甘草甜素 、steviten light(至 少98%的甜菊苷）、steviten rich (100%酶改性甜叶菊）、糖、葡萄糖、麦芽糖、低聚糖、糊 精、转化糖、果糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、高果糖玉 米糖浆和海藻糖。可以以基于所述颗粒部分总重量的〇. 1重量％至10重量％的量使用甜 味剂。
[0051] 本发明的调味剂的实例包括天然调味剂、合成调味剂及其混合物。天然调味剂可 以是留兰香油、肉桂油、薄荷油、柠檬油、丁香油、月桂油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠 尾草油、杏仁油等。另外，合成调味剂可以是合成的水果调味剂，例如柠檬、橙子、葡萄、酸橙 和草莓以及合成调味剂，例如香草、巧克力、咖啡、可可、松针、人参、红参和柑橘。可以以基 于所述颗粒部分总重量的〇. 1重量％至10重量％的量使用调味剂。
[0052] 本发明的着色剂是最大吸收波长在400nm至550nm范围内的任何着色剂，例如，选 自以下的一种或更多种：食品红40号（最大吸收波长在497nm至501nm的范围内）、食品 黄5号（最大吸收波长在480nm至484nm)、黄色4号（最大吸收波长在426nm至430nm)和 红花黄染料（最大吸收波长在400nm处），优选食品红40号。可以以基于所述颗粒部分总 重量的0. 01 %至1重量％的量使用着色剂。
[0053] 本发明的粘合剂可选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维 酮、聚乙二醇、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙或二氧化硅衍生物偏硅酸铝酸镁、磷酸盐 例如磷酸氢钙、碳酸盐例如碳酸钙及其混合物。所使用的粘合剂的量可以为基于所述颗粒 部分总重量的0. 5重量％至30重量％，优选2重量％至20重量％。
[0054] B.第二颗粒部分
[0055] (1)孟鲁司特或其可药用盐
[0056] 在本发明中，包含在第二颗粒部分中作为活性成分的孟鲁司特的可药用盐是，例 如，乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等的无毒的无机酸和 有机酸加成盐、其金属盐（例如，钠盐或钙盐）、铵盐、胺盐和氨基酸盐。在一个实施方案中， 采用孟鲁司特钠。孟鲁司特或其可药用盐的日剂量为〇. 4mg至100mg，优选Img至50mg，更 优选 2. 5mg 至 20mg。
[0057] (2)环糊精或其衍生物
[0058] 在本发明的第二颗粒部分中的环糊精或其衍生物以及其量与如在第一颗粒部分 中所描述的相同。
[0059] (3)碱化剂
[0060] 在本发明的第二颗粒部分中的碱化剂以及其量与如在第一颗粒部分中所描述的 相同。
[0061] (4)其他可药用添加剂
[0062] 在本发明第二颗粒部分中的可药用添加剂以及其量与如在第一颗粒部分中所描 述的相同。
[0063] 还可对在第一颗粒部分和第二颗粒部分中形成的颗粒进行包衣以完全分离活性 成分。包衣处理可在左西替利嗪和孟鲁司特颗粒中任一者或两者上进行。
[0064] 可在包衣过程中使用的包衣剂可以是常规的聚合物，例如，羟丙甲纤维素、甲基纤 维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，但并不 限于此。包衣剂的量优选保持在最小值以便改善生产效率并提供用于施用的最佳制剂尺 寸。所述量为基于各颗粒部分总重量的〇. 5重量％至20重量％，优选1重量％至10重量％。
[0065] 对第一颗粒部分和第二颗粒部分的混合比没有特别的限制。第一颗粒部分和第二 颗粒部分可以以20 : 80至80 : 20的重量比混合，其可以按多种剂量水平向患者施用。
[0066] 另外，在包装中制备本发明的复合颗粒制剂以便保护制剂免受光照和潮湿。合适 的包装材料的实例包括箱（例如，铝）袋或小袋。可在箱外表面上用聚酯膜层压，这保护儿 童避免咬开和撕开包装。线性低密度聚乙烯可充当用于袋的热密封层。
[0067] 根据本发明的复合颗粒制剂可用于预防或治疗变应性鼻炎和哮喘，且所述变应性 鼻炎可选自鼻漏、鼻塞、鼻痒、打喷嚏和眼部瘙痒。
[0068] 同时，可通过这样的方法制造根据本发明的复合颗粒制剂，所述方法包括以下步 骤：（i)通过将环糊精或其衍生物溶解于经纯化的水中，并与左西替利嗪或其可药用盐和 碱化剂混合以制备左西替利嗪粘合液，接着将粘合液造粒以制备第一颗粒部分；（ii)通过 将碱化剂溶解于经纯化的水中，溶解孟鲁司特或其可药用盐，然后与环糊精或其衍生物混 合以制备孟鲁司特粘合液，接着将粘合液造粒以制备第二颗粒部分；以及（iii)混合经制 备的第一颗粒部分和第二颗粒部分。
[0069] 根据本发明的复合颗粒制剂通过使左西替利嗪和孟鲁司特各自与环糊精形成包 合复合物，并使用碱化剂作为稳定剂而阻止了两种活性成分之间可能的接触。因此，将相关 化合物中可能的反应最小化，从而改善了稳定性和效力。此外，复合颗粒制剂通过使左西替 利嗪与环糊精形成包合复合物有效地掩蔽了苦味，从而改善了患者的依从性（尤其是在儿 童和老年患者中）。
[0070] 在下文中，通过以下实施例更具体地描述本发明，但提供这些实施例仅用于说明 的目的，本发明并不限于此。
[0071] 实施例1至3和比较例1和2 :制备具有多种量之碱化剂的复合颗粒制剂
[0072] 通过改变如下表1中所列的碱化剂的量来制备复合颗粒制剂。
[0073] 具体而言，将羟丙基β环糊精、不同量的葡甲胺以及左西替利嗪二盐酸盐依次溶 解于蒸馏水中以制备左西替利嗪粘合液。将这样获得的粘合液与D-甘露醇混合，干燥，然 后过筛以得到左西替利嗪颗粒部分。
[0074] 同时，将多种量的葡甲胺溶解于蒸馏水中，依次向其中添加孟鲁司特和羟丙基β 环糊精以制备粘合液。由于孟鲁司特具有低的水溶解度，为了更容易地溶解孟鲁司特而首 先溶解葡甲胺。将这样获得的粘合液与D-甘露醇混合，干燥，然后过筛以得到孟鲁司特颗 粒部分。
[0075] 将这样获得的两种颗粒部分以相同的比例混合，按每单位剂量包装在小袋中以制 备包含5mg孟鲁司特和5mg左西替利嗪的复合颗粒制剂。
[0076] [表 1]
[0077]
[0078] 实施例4和比$父例3至5 :制备具有多种量之环糊精的复合颗粒制剂
[0079] 根据在下表2中描述的组成和量，通过重复实施例1的过程制备复合颗粒制剂，不 同之处在于改变实施例1中羟丙基β环糊精的量，从而获得实施例4和比较例3至5的复 合颗粒制剂。
[0083] 实施例5至8和比较例6 :制备具有多种量之主要成分和碱化剂的复合颗粒制剂
[0084] 根据在下表