它们的混合物的掺混物中，如在例如US 6881397或US 5556610中所描述的。
[0028]形成VAR的稳定化包膜的组分，任选地在与其他赋形剂的掺混物中，能够被存储为与(一种或多种)期望的气体相接触的干燥残留物。微囊泡通常是通过在轻柔摇动下使干燥残留物在(一种或多种)气体的存在下与含水载体(例如，盐水或葡萄糖溶液)相接触，因此获得微囊泡的含水悬浮物，来制备的。微囊泡悬浮物然后通常通过(优选地静脉内)注射来施予。
[0029]已经发现，将在用于裂解堵塞凝块的水平处的超声的施加限制到其位置，同时以较低水平声处理周围脑部(或组织)，是有益的。这种组合低声压状况与中/高声压状况的方式允许VAR在周围组织中的保留，这是因为VAR的消失速率在较低声学暴露水平处相对地低。在较低水平处，微结构能够被连续地声处理，而没有对其的任意实质性瓦解，这将使微血管再灌注的可能性最大化。这种在堵塞的位点处与在周围组织中的超声暴露水平之间的平衡允许对血管再通和微血管再灌注两者的促进。本发明的优选的方法还提供继VAR在经受以中/高压的超声波时的快速消失之后用于允许新鲜VAR在堵塞的位点处的补给的间隔，并且因此优化了超声处置的效力并使得能够对要被更新的处置位点的可视化。在优选的实施方式中，2D阵列换能器用于以电子方式将治疗与成像波束操控到堵塞的位点以及在周围体积区域上，并以二维和三维两者对治疗位点进行成像。
[0030]VAR介导能够通过全身性输注剂量的VAR来提供，所述VAR例如为充气微囊泡，优选为充气的并且具有基于磷脂的稳定化包膜，所述稳定化包膜遍及整个血流进行循环并且能够经由残余血流和旁支血流到达要被处置的区域。VAR能够被连续地输注，或者经由能够在超声声波作用之前和/或其过程中施予的一次或多次团注来递送。
[0031]微结构特性数据的先验知识一一其最少将包括所输注的微结构振荡并稳定地空化时以及它们经受惯性空化时的超声压阈值，与表征血流中的VAR寿命的参数一起——将使得能够有效地启动和控制处置。也可以要求在团注和输注期间的全身性VAR浓度的知识(即，关于VAR数目/ml血液)，以便确保在目标区域中存在用于充分裂解和微血管再灌注的最低要求浓度。这些参数能够针对不同的VAR和/或声波作用的不同参数根据经验在体外确定。
[0032]能够制定这样的处置方法，其(i)在处置期间的某个时间量期间利用中/高压水平的超声波束瞄准主要堵塞，(?)在处置期间的某个时间量期间利用低压水平的超声波瞄准周围体积，并且(iii)在某个时间量内完全停止治疗超声的施加，以准许新鲜VAR的涌入以用于成像和进一步治疗。下文描述了示范性处置流程的具体细节。
[0033]如在国际专利公布号W0 2012/042494 (Vignon等人)中所描述的空化检测器和监测器能够用于监测目标区域中的VAR振荡，以无创地确定VAR是否显著地以它们所要求的模式(即，稳态空化、惯性空化等)振荡，并且在它们没有以所要求的模式振荡时相应地调节超声暴露。超声成像(以不引起VAR破坏的非常低的声压操作)优选地用于在处置中的暂停期间对VAR再灌注进行成像，以观察凝块裂解的进程并观察VAR到堵塞的位点和周围微血管的存在和流动。在较高水平的超声暴露期间的VAR破坏之后，在足够高的量的VAR已经再灌注目标区域后即重新开始治疗超声暴露。
[0034]图2图示了根据本发明的产生双治疗水平的超声压的超声探头。示出的从探头10的投射为体积超声声波作用的两个区域32和122的轮廓。内部锥形区域122为在其中施加具有中水平声压或高水平声压的超声波以在堵塞脉管52的血液凝块的位点54处产生空化的区域。血液供应被堵塞54阻塞，如由脉管52的交叉阴影线供应部分所指示的。区域122中的声压可以足够高以在邻近堵塞的脉管中产生VAR的惯性空化。被堵塞的血管52的下游为在56处所指示的微血管，所述微血管在正常血液流动状况下从血管52，或者经由其他旁支路径供应血液。围绕被堵塞的血管的组织中的该微血管经受探头10在区域32中的低声压，其允许维持在处置的位点处的微血管中的实质有效的量的完好的VAR。与VAR相组合的该低声压的应用是旨在促进微血管再灌注的，而与VAR相组合的在内部区域122的较高声压促进了血液凝块54的裂解。在一些实施例中，能够在不同的时间间隔处递送双治疗水平(例如，中/高声压和低声压)。例如，超声系统中的并且被耦合为控制阵列换能器对超声的发射的发射控制器能够被配置为(1)在第一治疗时间间隔期间将中/高声压的超声波指引到堵塞的位点，并且(2)在第二再灌注激发时间间隔期间将低声压水平的超声波指引到围绕堵塞的位点的区域。本发明的方法能够包括例如控制阵列换能器以在第一治疗时间间隔期间将中/高声压的超声波指引到存在VAR的堵塞的位点，以激发在该位点的凝块裂解，并且控制阵列换能器以在激发时间间隔期间将低声压的超声波指引到围绕堵塞的位点的区域，以激发微血管再灌注。在第一治疗时间间隔期间发射的峰值声压能够大于在第二再灌注激发时间间隔期间发射的峰值声压。
[0035]图4为对本发明的双声压治疗技术的解剖学图示。看到探头10位于头部的太阳穴的声学窗口处，在所述声学窗口处，探头10从堵塞的同侧或对侧声处理脑部60。看到高压的窄沙漏形状的剖面122被聚焦在大脑中动脉(MCA) 52中血液凝块54的深度处。较宽的虚线剖面32勾画在其中低压声波作用被提供到脑部的周围微血管的区域。脑部另一侧上的MCA 52’被图示为包含VAR在血流中的连续流动，其由图中的小白点指示。随着低水平超声压在剖面32内被指引到围绕凝块54的体积处，如果可能的话，低水平超声压应当足够低地以避免在每个低水平超声脉冲串的声波作用期间的泡消失。然后，周期性地，中压脉冲串瞄准血液凝块54自身在剖面122中的假定位置处，试图侵蚀凝块。超声波束能够通过以下来覆盖必要的感兴趣区域:通过以机械方式和/或电子方式移动所述超声波束，通过使所述超声波束散焦为较宽的波束，或者通过进行以上两者。能够通过合并用于成像或多普勒处理的发射功能和接收功能两者来将相同的探头10进一步用于诊断。凝块能够通过成像来定位，并且通过对与用于治疗的VAR相同的VAR进行成像来评价凝块裂解和灌注。
[0036]针对中风处置，换能器阵列10a、10b优选地不被采用在如图2和图4中所示的常规超声探头中，而是被内置于头戴式设备中并且被放置在中风受害者的颞骨窗口上，如图6中所示。优选地，使用两个换能器阵列，使得头戴式设备将把它们定位为抵靠在颅骨100的两侧上的颞骨声学窗口。当以这样的方式被定位时，阵列的声场一般被定向为朝向脑部的MCA区域，并且能够使用位于要被处置的堵塞的同侧和/或对侧上的阵列来在脑部的任一侧上处置凝块。在该图中，阵列的低压区域由区域102和104指示，并且箭头110和112指示目标为堵塞的中/高压波束区域。在本发明的方法的实践中，VAR将被静脉内施予，并且凝块的位置将通过MR、CT或超声来确定。当相同的换能器阵列10a、10b用于诊断和治疗时，换能器阵列10a、10b能够用于使用已知的低MI超声对比度成像或多普勒技术，经由血流的不存在和/或在凝块堵塞的位点远端的灌注来定位凝块自身。然后由2D矩阵阵列换能器(一种具有被附接的微波束形成器或由高功率驱动电路驱动的二维阵列换能器)产生的中/高压波束瞄准大体的凝块位置，并且较低压微血管再灌注波束泛光照射有风险的周围体积区域。典型的穿透距离要求大致为距颅骨表面3-lOcm。典型的3D波束操控角要求大致为直到±27°，并且聚焦区带大小要求大致为5-10mm的直径。阵列换能器的超声输出应当足以在脑部内部生成中压脉冲和低压脉冲两者，进一步考虑颞骨衰减，所述颞骨衰减使波束衰减大致75 %。在本发明的实施方式中，以1MHz操作，针对基于磷脂的充气微泡，需要大于140kPa的原位压力以维持在脑部中的稳态空化，并且需要大于250kPa以实现惯性空化。
[0037]图7以示意性方式图示了来自被施加在位于脉管腔124内的VAR 125a、125b上的超声波123的声压从压缩阶段125a到膨胀阶段125b的转化，以对血液凝块126的表面施加应变。该变形被定位为紧邻VAR，没有发生在其他地方并引起据认为与对流动恢复的促进相关联的按摩效果。
[0038]高声压水平有助于凝块裂解和血管再通，同时使有害的生物效应最小化。这些压力是在将超声波束直接聚焦在主要凝块或堵塞处的同时被施加的。低声压利用比在中/高声压时的微泡消失速率显著更低的微泡消失速率诱导微血管再灌注。这些低声压是在将超声波束聚焦或指引到围绕主要堵塞的体积中的同时被施加的，以有助于微血管再灌注，并在利用较高压脉冲的持续处置之前，允许血液流动以额外的微泡补给凝块附近的各条脉管。例如，低声压能够通过在围绕堵塞的位点的区域周围按顺序地逐步安排不同操控的超声波束来施加。
[0039]图3和图5图示了根据本发明的示范性VAR介导的超声处置流程的空间特性和时间特性。图3a、图3b、图3c和图3d中的每个图示了根据本发明的一种实施方式的脉冲化的超声治疗波束在处置区域中的空间分布。每对图像中的左边的图像示出脉冲序列中给定时间时的瞬时脉冲，并且右边的图像示出序列的累积脉冲能量。在所图示的序列中，换能器阵列发射被指引到堵塞的位点处的多个不同操控的高压脉冲，继之以被指引在围绕堵塞位点的微血管处的多个不同操控的低压脉冲。在图3a中，第一高压脉冲是朝向堵塞位点发射的。该脉冲后面为被操控为邻近第一脉冲的另外三个高压脉冲——如由图3b中的右边的图像的中心处的四个深色脉冲所图示的，以便使在凝块上的目标区声波作用最大化。这四个高压脉冲后面为低压脉冲，所述低压脉冲被操控(例如在按顺序的步骤中)在被暴露于高压脉冲的区域附近，如图3b中所示。在右边的图像中，看到在被暴露于高压脉冲的区域附近已经发射了四个低压脉冲，始于三点钟位置并且到图3b的时间继续到六点钟位置。该序列的低压脉冲在先前脉冲位置附近的不断扩大的圆中继续，如图3c中所示，在图3c中，第二圈低压脉冲接近完成。其他的非圆形声处理样式(即，光栅扫描样式，随机的，由外而内的等)也是可能的。此外，低压波束与中/高压波束的波束样式可以是不同的，例如相比较中/高压波束，低压波束具有较宽的空间分布。该序列继续，直到被暴露于低压脉冲的整个区域已经被声处理，如图3d中所示。与区域的完整泛光声波作用相反的相对窄的脉冲的空间序列利用许多成像探头的换能器阵列使得能够实践本发明，而无需机械扫描或者通过利用探头的波束聚焦和操控功能而专门设计的治疗/成像探头。能够足够快地执行脉冲以提供用于治疗的必要压力，同时避免探头发热以及在大多数情况中有害能量水平在身体里的积聚。
[0040]图5a和图5b图不了根据本发明的其他两种超声处置流程。每幅图中的$父尚的深色条块表示用于凝块裂解的高水平治疗脉冲，并且较矮的浅色条块表示用于微血管再灌注激发的低水平治疗脉冲。图5a的处置流程以被指引到凝块来产生凝块裂解的高