一种含丁酸氯维地平和羟丙基-β-环糊精的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种了酸氯维地平的新剂型，具体涉及一种含了酸氯维地平与居丙 基-目-环糊精的组合物。
【背景技术】
[0002] 了酸氯维地平（clevidipine butyrate)是一种新一代短效二氨化巧类巧通道阻 滞药，是十多年来首个获得美国抑A批准上市的新型静脉注射的抗高血压药，主要用于围 手术期精确控制血压，保证手术正常实施，降低手术风险，其特点是起效快、药效持续时间 短，可递增剂量精确地控制血压，快速达到预计的血压值，为重症监护室医生提供了快速、 精确控制血压的新选择。
[0003] 了酸氯维地平由英国AstraZeneca研发，美国Hie Medicines Company拥有在除 日本W外的全球市场开发和商业化授权，抑A于2008年8月1日批准生产，目前我国还没 有厂家生产本品。
[0004] 了酸氯维地平属醋类，易被血液和组织中的醋酶所代谢，水解为没有活性的代谢 物，因此体内活性极短。本品在水中几乎不溶，但有一定的脂溶性，当前国外上市的制剂为 脂肪乳剂，主要由注射用油、磯脂、甘油W及水组成，需要在2-8C条件下冷藏放置，胆存过 程中的温度变化容易引起乳滴的聚集合并，粒径增大，甚至引起局部破乳浮油等情况，稳定 性较差。
[0005] 现有剂型中，冻干粉针剂既有利于运输和胆存，又较注射液稳定性高，但是基于了 酸氯维地平不易被水解的特点，其是否能够制成冻干粉针剂，本领域技术人员无法预测。
[0006] 因此，能够利用现有剂型来缓解了酸氯维地平稳定性差的问题，同时，还解决其能 被人体吸收利用，是一个难题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种新的注射用了酸氯维地平的组合物。
[0008] 本发明提供的一种含了酸氯维地平和居丙基-目-环糊精的组合物，其原料含有 W下成分；了酸氯维地平、聚己二醇400、吐温-80、居丙基-目-环糊精。
[0009] 具体的，其原料含有W下成分；10-200g 了酸氯维地平、100-200g聚己二醇400、 100-200g吐温-80、250-500g居丙基-目-环糊精，注射用水5000ml。
[0010] 优选地，其原料含有W下成分；25-200g 了酸氯维地平、100-200g聚己二醇400、 100-200g吐温-80、250-500g居丙基-目-环糊精、注射用水5000ml。
[0011] 进一步优选，其原料含有W下成分；25-50g 了酸氯维地平、100g聚己二醇400、 100g吐温-80、250g居丙基-目-环糊精、注射用水5000ml。
[0012] 进一步优选，其原料含有W下成分；100-200g 了酸氯维地平、200g聚己二醇400、 200g吐温-80、500g居丙基-目-环糊精、注射用水5000ml。
[0013] 所述组合物为冻干粉针。
[0014] 本发明还提供了上述组合物的制备方法，该方法包括W下步骤：
[0015] (1)将了酸氯维地平加入到聚己醇400与吐温-80的混合物中，使溶解；
[0016] (2)将居丙基-目-环糊精加入至水中，使溶解，边揽拌边将步骤（1)中所得溶液加 入；
[0017] (3)加入适量活性炭；
[001引 （4)过滤，分装，冷冻干燥。
[0019] 优选地，该方法包括W下步骤：
[0020] (1)将了酸氯维地平加入到聚己二醇400与吐温-80的混合物中，加热并揽拌使溶 解，加热温度60°C，加热时间30min ;
[0021] (2)将居丙基-目-环糊精加入至水中，加热并揽拌使溶解，加热温度40°C，边揽拌 边将步骤（1)中所得溶液加入，持续揽拌，至室温；
[0022] (3)加入适量活性炭，加热至60°C保温30min，并揽拌；
[002引 （4)滤过，精滤，测定含量，灌装，冷冻干燥，即得。
[0024] 本发明提供的组合物有W下几点主要优势：
[00巧]1、了酸氯维地平为水极难溶性药物，比现有二氨化巧类药物的溶解度更低，其溶 解度是现有二氨化巧类药物的1/100~1/1000。制备注射制剂，尤其是可供静脉注射的注 射制剂，非常困难。由于水中溶解度太小，无法采用如德国Bayer公司研制生产的尼莫地平 注射液和硝苯地平注射液的方法，用可注射有机溶剂作为助溶剂，溶解药物，然后再分散至 5%葡萄糖注射液等常用输液中的方法来制备了酸氯维地平的注射液。
[0026] 为了克服了酸氯维地平的溶解度问题，美国Medicine公司将其制备为可供注射 的载药乳剂。但脂肪乳剂，易受光、氧等环境因素影响而氧化分解，表现为脂质过氧化和溶 血磯脂含量增加等；尤其是脂质过氧化被认为是必血管疾病、炎症和癌症的潜在诱因，并可 造成组织和器官的损害，是临床用药上一个比较严重的安全隐患。
[0027] 本发明通过聚己二醇-400、吐温-80、居丙基-目-环糊精按照特殊配比进行组合， 来解决了酸氯维地平难溶的问题，其中：
[0028] 居丙基-目-环糊精在药物组合物中除起到稳定剂的作用，亦作为骨架剂帮助主 药更好地成形和复溶。W聚己二醇400与吐温-80助溶，可W增加药物的吸收、增强药效，提 高生物利用度，且具有缓释作用，可W延长药物的作用时间。最终制备成均相的液体制剂， 经过冻干后，能长期放置过程中稳定性和安全性较高。
[0029] 2、本发明提供的组合物克服了了酸氯维地平脂肪乳注射液胆存过程中易受温度 变化影响，引起乳滴聚集合并，粒径增大，甚至局部破乳浮油的缺点，相比较，本发明为粉针 剂，长期胆存，不会出现此种情况。
[0030] 3、本发明提供的组合物为粉针剂，便于运输，克服了了酸氯维地平脂肪乳注射液 体积大、不轻便，运输困难的缺点。
[0031] 4、现上市的了酸氯维地平脂肪乳注射液需在2-8C条件下冷藏放置，方能保证产 品相对较稳定，对胆存条件要求较高。本发明为粉针剂，相对较稳定，无需冷藏胆存。
【具体实施方式】
[0032] W下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0033] 实施例1
[0034] 1、处方：
[0035] 组成 用量 了酸氯维地平 25运 聚7 二醇400 100g 吐温-80 100g 酱丙基-目-环糊精 250g 注射用水 5000ml
[003引 2、制备方法：
[0037] 1)将了酸氯维地平加入到聚己二醇400与吐温-80的混合物中，加热并揽拌使溶 解，加热温度60°C，加热时间30min ;
[0038] 2)将居丙基-目-环糊精加入至水中，加热并揽拌使溶解，边揽拌边将步骤（1)中 所得溶液加入，持续揽拌，至室温；
[0039] 3)加入适量活性炭，加热至6(TC保温30min，并揽拌；
[0040] 4)滤过，精滤，测定含量，灌装成1000瓶，冷冻干燥，即得。
[00川 实施例2
[0042] 1、处方：
[0043] 组成 用量 了酸氯维地平 50g 聚 7 二醇400 100g 吐温-80 10