丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治疗急性肺损伤药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，尤其设及一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治 疗急性肺损伤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 呼吸系统由于其开放与外界交换气体的生理特性，容易受到各种病毒、细菌感染 和物理化学性的损伤，由此造成的脈毒症是严重危害人类健康的主要疾病之一，随着流感 病毒的流行和老龄化社会的到来，目前全球病毒和细菌感染导致脈毒症的老年患者在不断 增加，病毒和细菌感染性导致的脈毒症和随后伴发的脈毒症急性肺损伤在老年患者的死亡 原因中占有主导地位，给社会造成巨大的经济负担。
[0003] 病毒和细菌感染性损伤的目前主要W抗菌抗病毒治疗W及维持身体内环境稳定 为主，而目前对于机体自身免疫介导的感染受损细胞清除对于脈毒症的治疗有重要意义， 而且对于脈毒症急性肺损伤的预防也具有现实应用价值。
[0004] 丝氨酸苏氨酸蛋白激酶属于蛋白激酶B(PKB/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶)家族成员， 是原癌基因C-丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(c-akt)的表达产物，它参与由生长因子激活的憐脂 酷肌醇3-激酶(PI3K)介导的信号转导过程。蛋白激酶B(PKB)是PI3K直接的祀蛋白。丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶抑制剂在调节细胞增殖、炎症反应、葡萄糖代谢(糖原合成、糖酵解及葡萄 糖的摄取）、蛋白质合成、肿瘤生成等过方面具有重要作用。
[0005] 在既往的研究中，通过丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在脈毒症治疗方面未有文献 报道，既往文献多W丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂来抗肿瘤类研究居多。本研究发现通过 丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂应用于脈毒症感染受损细胞的测试，得到丝氨酸苏氨酸蛋白 激酶抑制剂阻断了肺组织中免疫细胞的异常激活，可W控制脈毒症炎症反应造成的肺组织 损伤。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治疗急性肺损 伤药物的应用，W解决上述技术问题。
[0007] 本发明所要解决的技术问题采用W下技术方案来实现：
[000引丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。
[0009] 作为优选，所述丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂包括但不限于W下化合物成分:大 黄素、牡荆巧、搬皮素、芹菜素。
[0010] 所述大黄素的结构是
[0012]所述牡荆巧的结构是
[0014]所述搬皮素的结构是
[0016]所述芹菜素的结构是
[0018] 丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治疗脈毒症急性肺损伤药物中的应用。
[0019] 作为优选，所述丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂包括但不限于W下化合物成分:大 黄素、牡荆巧、搬皮素、芹菜素。
[0020] 所述大黄素的结构是
[0022]所述牡荆巧的结构是
[0024]所述搬皮素的结构是
[0026]所述芹菜素的结构是
[0028] 作为优选，导致脈毒症急性肺损伤包括由腺病毒科、流感病毒、手足口病毒、瘤疹 病毒、逆转录病毒、革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌或非典型病原体感染导致。
[0029] 本发明的有益效果是：
[0030] 1、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂处理内毒素诱导的脈毒症大鼠，予W分别第1、3、 5天取大鼠肺组织，并观察组织炎症的病理情况，从图片可W看出丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑 制剂可W明显抑制内毒素诱导大鼠的脈毒症反应，所W，丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂可 W应用脈毒症的急性肺损伤治疗。
[0031] 2、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在抑制内毒素诱导的肺组织炎症反应中效果明 显，可W用于制备脈毒症急性肺损伤的治疗药物。
[0032] 3、为临床上应用丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂治疗脈毒症急性肺损伤提供科学 证据。
【附图说明】
[0033] 图1是本发明实施例中丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对于内毒素诱导脈毒症大鼠 的肺组织炎症反应的病理图片(苏木精-伊红染色）。
[0034] 图2是本发明实施例中丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对于内毒素诱导脈毒症大鼠 血清白介素1 -e水平的影响。
[0035] 图3是本发明实施例中丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对于内毒素诱导脈毒症大鼠 血清瘤坏死因子TNF-a水平的影响。
[0036] 图4是本发明实施例中丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对于内毒素诱导脈毒症大鼠 肺组织丝氨酸苏氨酸蛋白激酶分子表达水平的影响。
【具体实施方式】
[0037] 为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结 合具体实施例和附图，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非 全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得 其它实施例，都属于本发明的保护范围。
[0038] 下面结合附图描述本发明的具体实施例。
[0039] 实验所用到的大鼠模型为SPF(Specific pathogen Free)级SD(Sprague-Dawley) 大鼠，雄性，8-10周龄，体重220-250g购自复旦大学医学院实验动物中屯、。
[0040] 1、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对内毒素诱导大鼠脈毒症的保护作用的病理学 证据。
[0041] 通过对于大鼠肺组织进行苏木精-伊红染色的常规病理染色检查，发现丝氨酸苏 氨酸蛋白激酶抑制剂可W明显降低大鼠的肺组织的炎症反应水平。具体见图1所示
[0042] 2、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对于内毒素诱导大鼠脈毒症的保护作用的血清 学证据。
[0043] 通过对于大鼠血清炎症因子白介素IL-10.肿瘤坏死因子TNF-a的化ISA检测，与对 照组相比，丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂干预可W明显降低大鼠的炎症因子水平，具体见 图2、3所示。
[0044] 4、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对于内毒素诱导大鼠脈毒症细胞的基因学证据。
[0045] 通过对于大鼠关键炎症基因核因子NF-KB的表达检测，与对照组相比，发现丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶抑制剂可W明显下调核因子NF-KB的表达，具体见表1所示。
[0046] 表1:丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对于内毒素诱导急性肺损伤大鼠肺组织核因 子NF-KB表达水平的影响
[0048] 5、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对于内毒素诱导大鼠脈毒症的保护作用的丝氨 酸苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路的影响。
[0049] 通过对于大鼠肺组织丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(AKT)分子通路的检测，与对照组相 比，丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂干预可W明显降低大鼠的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(AKT) 分子通路中的血小板源性生长因子受体a多肤(PDFGRA)、表面抗原分子CD19、细胞分裂周期 蛋白CDC37因子水平(表2)，提示大黄素、牡荆巧、搬皮素、芹菜素可W分别影响血小板源性 生长因子受体a多肤(PDFGRA)、表面抗原分子CD19、细胞分裂周期蛋白CDC37表达水平，从而 抑制了丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(AKT)的表达，见图4所示。
[0050]表2:丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对于内毒素诱导急性肺损伤大鼠丝氨酸苏氨 酸蛋白激酶(AKT)分子通路表达水平的影响
[0052] W上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明 的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种 变化和改进，运些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所 附的权利要求书及其等效物界定。
【主权项】
1. 丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂包括但 不限于W下化合物成分:大黄素、牡荆巧、搬皮素、芹菜素。3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于： 所述大黄素的结构是所述牡荆巧的结构是 所述搬皮素的结构是 所述芹菜素的结构是4. 丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治疗脈毒症急性肺损伤药物中的应用。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂包括但 不限于W下化合物成分:大黄素、牡荆巧、搬皮素、芹菜素。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于， 所述大黄素的结构是 所述牡荆巧的结构是所述搬皮素的结构是 所述芹菜素的结构是7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于， 导致脈毒症急性肺损伤包括由腺病毒科、流感病毒、手足口病毒、瘤疹病毒、逆转录病 毒、革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌或非典型病原体感染导致。
【专利摘要】本发明涉及医药技术领域，特别涉及丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(AKT)抑制剂在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。本发明通过建立内毒素诱导脓毒症的模型，予以丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂对脓毒症急性肺损伤组织保护作用测试，得到了其通过对于炎症反应通路核因子(NK-kB)表达水平作用的影响，可以明显抑制脓毒症急性肺损伤的炎症反应，防止炎症反应对于肺组织造成的损伤。本发明为丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治疗脓毒症急性肺损伤药物提供了确切的实验室数据，也为临床上合理的使用丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂提供更多的科学依据。
【IPC分类】A61K31/352, A61K31/7048, A61K45/00, A61P11/00, A61K31/122
【公开号】CN105497897
【申请号】CN201510988584
【发明人】陶振钢, 袁颖, 朱强, 朱月信, 黄超兰, 薛明明, 孟夏, 吴萍, 张亚平, 宋振举
【申请人】安徽济人药业有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日