专利名称：[6－(取代甲基)－3－环已烯基]甲酰胺衍生物及生发剂、皮肤外用剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物，特别是关于具有良好的生发作用的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物。
一般认为，秃顶或脱发的原因是由于发根、皮脂腺等器官中的雄性激素活化、流入毛囊的血量减少、皮脂的分泌过剩以及过氧化物生成等而引起的头皮异常。因此，以往在用于促进生发、养发、防止脱发的生发剂(也称为养发剂、生发促进剂)中通常配入具有消除上述原因或减轻上述原因的化合物或组合物。
即，目前，在生发剂中配入的药剂有具有各种作用的化合物或生药提取物，这些药剂以各种不同的组合使用。它们的作用是促进血液循环、局部刺激、毛囊活化、抑制雄性荷尔蒙以及抗脂溢作用等。具有促进血液循环作用的药剂有当药提取物、维生素E及其衍生物、烟酸苄基酯等，通过局部刺激作用促进血液循环的药剂有辣椒酊、斑蝥酊、樟脑、壬酸香草酰胺等。具有毛囊活化作用的药剂有日柏醇、胎盘提取物、感光素、泛酸及其衍生物等。具有抑制雄性荷尔蒙作用的药剂有雌二醇、2,4-滴。具有抗脂溢作用的药剂有硫磺粉、噻克素酮、维生素B6等。
此外，为了防止产生头皮，可以配入具有角质溶解作用和杀菌作用的水杨酸、间苯二酚等，为了防止头皮的炎症，可以配入甘草酸、薄荷醇等，另外，为了给毛囊补充营养、激活酶的活性，可以配入氨基酸、维生素、生药提取物等。
在近期的专利中公布了一些具有生发作用、养发作用和预防脱发作用的药剂，例如D(L)-泛解酸内醇(特开平8-26942)、2(1H)-吡啶酮衍生物(特开平8-20521)、NG-硝基-L-精氨酸等(特开平7-316023)、3-亚甲基异二氢吲哚-1-酮衍生物(特开平7-316022)、吲哚衍生物(特开平7-304736)等。
但是，即使配入这些药剂，以往的生发剂的生发促进效果仍不十分理想。
本发明是鉴于上述现有技术的问题而完成的，本发明的目的是，提供对人的头发具有良好的生发促进作用的化合物以及用该化合物作为有效成分的生发剂。
为了实现上述目的，本发明人进行了深入的研究，结果发现某种[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐具有良好的生发促进作用和养发作用，从而完成了本发明。
即，本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐的特征是由下述通式(Ⅰ)表示
上述通式(Ⅰ)中，A和B中的任一方是由R1表示的C10-30的烃基，另一方是由-(CH2)n-NR2R3表示的基团；Z表示-O-、-OCO-、-OCONR6-或-NR6-；R2、R3是氢原子、低级烷基、苯基、苄基，或者R2与R3一起形成3-7员的杂环，但A是-(CH2)n-NR2R3的场合，-NR5-A也可以是由下述通式表示的基团W,-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的场合，-Z-B也可以是-OCO-W或基团W；
(在基团W中，环E表示含有2个氮原子的6员或7员的杂环，R2表示氢原子、低级烷基、苯基或苄基。)R4表示卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基或低级酰氧基；R5表示氢原子、低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基，A是-(CH2)n-NR2R3的场合，-NR5-A也可以是上述的基团W；
R6表示氢原子、低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基,-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的场合，-Z-B也可以是-OCO-W或基团W；m表示0-2的整数；n表示0-5的整数。
本发明的生发剂，其特征是，以上述任一种[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
本发明的皮肤外用剂，其特征是，配入了上述任一种[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物或其药理学上允许的盐。
另外，本发明的生发方法，其特征是，将有效量的上述任一种[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物或其药理学上允许的盐涂在哺乳动物的皮肤、特别是人的头皮上。
附图的简要说明
图1-4和图7-23是表示本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物的制造方法的一个例子的示意图。
图5、图6和图25是表示本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物的原料化合物的制造方法的一个例子的示意图。
图24是表示本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物的中间体的制造方法的一个例子的示意图。
发明的优选实施方案在本发明的化合物中，R1中的C10-30烃基是指10-30个碳原子的直链或支链的烷基、10-30个碳原子的直链或支链的链烯基、10-30个碳原子的直链或支链的炔基，R1中也可以具有饱和环或芳香环。
上述的直链烷基例如可以举出癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基等。
上述的支链烷基例如可以举出6-甲基癸基、9-甲基癸基、6-乙基壬基、5-丙基辛基、11-甲基十二烷基、12-甲基十二烷基、4-甲基十四烷基、13-甲基十四烷基、14-乙基十六烷基、10-甲基十八烷基、15-乙基十七烷基、10-甲基二十二烷基、2-戊基十八烷基、22-甲基二十三烷基、12-己基十八烷基、6-甲基二十四烷基、24-甲基二十七烷基、2-癸基十六烷基、2-壬基十八烷基、2-十二烷基十八烷基等。
10-30个碳原子的直链或支链的的链烯基和10-30个碳原子的直链或支链的的炔基例如可以举出4-癸烯基、7-十二碳烯基、9-十八碳烯基、3-十二碳烯基等与上述烷基对应的链烯基、炔基。
另外，R1中具有饱和环或芳香环的烃基例如可以举出12-环己基十二烷基、4-丁基苯基、8-苯基辛基、联苯基等。
其中，R1优选的是10-30个碳原子的直链或支链的烷基，更优选的是10-20个碳原子的直链或支链的的烷基，最好是十八烷基，在-Z-B是-OCO-R1的场合，R1最好是十七烷基。R1的碳原子数过少时，生发效果往往较低。
R2和R3相同或不同，是氢原子、低级烷基、苯基、苄基，或者R2和R3可以一起形成3-7员的杂环。另外，A是-(CH2)n-NR2R3的场合，-NR5-A也可以是上述的基团W,-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的场合，-Z-B也可以是-OCO-W或基团W。
在R2和R3中，所述的低级烷基是1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、异戊基、己基等，优选的是甲基、乙基。在本发明中，如果没有特别说明，低级烷基的定义与上述相同。
另外，R2和R3中的低级烷基可以被羟基取代。这样的羟基低级烷基例如可以举出2-羟乙基等。
在R2和R3中，苯基和苄基出可以分别被卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级酰氧基取代。所述的各取代基的定义如下。
卤原子是指氯、溴、碘和氟。
低级烷基的定义同上，优选的是甲基、乙基。
低级酰基是指2-7个碳原子的直链或支链的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基等或者苯甲酰基。
低级烷氧基羰基是指氢原子被低级烷基取代的羧基，优选的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基、乙氧基羰基。
低级烷基氨基是指氢原子被1或2个相同或不同的低级烷基取代的氨基，优选的低级烷基氨基是甲氨基、二甲氨基。
低级烷氧基是指氢原子被低级烷基取代的羟基优选的低级烷氧基是甲氧基、乙氧基。
低级酰氧基是指氢原子被低级酰基取代的羟基，所述的低级酰基与上述相同。优选的低级酰氧基是乙酰氧基、丙酰氧基。
在R2和R3中所述的R2、R3一起形成的3-7员杂环是指R2和R3结合的含有氮原子而形成的饱和或不饱和的3-7员杂环，除了该氮原子处，其环中还可以含有氮原子、氧原子等杂原子。例如可以举出氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、氮杂环戊烷环、哌啶环、高哌啶环、哌嗪环、吗啉环、吡咯环、吡唑环、咪唑环等。其中，优选的是吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环和吗啉环。该杂环可以被1或2个相同或不同的取代基取代，所述的取代基可以从低级烷基、低级烷氧基、低级酰基、硝基中选择。所述的低级烷基优选的是甲基和乙基。另外，低级烷氧基优选的是甲氧基、乙氧基。低级酰基优选的是乙酰基、丙酰基、丁酰基。
在上述基团W中，6或7员的杂环E可以由R3和R5或者R3和R6形成，含有2个氮原子。此时，R2是氢原子、低级烷基、苯基或苄基，优选的是甲基或苄基。另外，杂环E优选的是哌嗪环。
其中，R2、R3最好是形成低级烷基、3-7员杂环或基团W。
R4可以是卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基或低级酰氧基。
在R4中，卤原子、低级烷基、低级酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷氧基和低级酰氧基与上述R2和R3中的定义相同。
在R4中，所述的低级烷基氨基甲酰基是指氢原子被低级烷基取代1或2个的氨基甲酰基，优选的低级烷基氨基甲酰基可以举出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基。
在R4中，所述的低级酰氨基是指氢原子被低级酰基取代1或2个的氨基。所述的低级酰基与上述相同。优选的低级酰氨基可以举出乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基。
其中，R4优选的是低级烷基，最好是甲基。
R5是指氢原子、低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基，A是-(CH2)n-NR2R3的场合，-NR5-A也可以是上述的基团W。另外，R5优选的是氢原子。
R6是指氢原子、低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基，-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的场合，-Z-B也可以是-OCO-W或基团W。另外，R6优选的是氢原子或形成基团W。
在R5和R6的定义中，所述的低级烷基、低级酰基分别与上述R2和R3中的定义相同，所述的低级烷基氨基甲酰基与上述R4中的定义相同。
Z代表由-O-、-OCO-、-OCONR6-或-NR6-表示的2价基团，优选的是-OCONR6-、-NR6-、-O-，最好是-OCONR6-。
m表示0-2的整数，最好是0。
n是0-5的整数，从稳定性的角度考虑，最好是2-5的整数。
另外，在本发明中，作为具有基团W的化合物的一个例子，可以举出由下述通式(ⅠA)表示的化合物。
在通式(ⅠA)中，E环表示含有2个氮原子的6员或7员的杂环，R2表示氢原子、低级烷基、苯基或苄基。R1、R4、R5和m与上述通式(Ⅰ)的定义相同。
通式(Ⅰ)所表示的本发明化合物，其分子中具有2个或2个以上的不对称碳原子。本发明除了基于这种不对称碳原子的旋光异构体外还包括几何异构体、构象异构体等其它各种异构体，也可以是它们的混合物。
本发明所提供的化合物(Ⅰ)，可以用公知的反应制造。下面说明其中有代表性的合成例，但本发明不限于这些合成例。在下述制造方法中，如果没有特别说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义与上述通式(Ⅰ)中的相同。
本发明化合物(Ⅰ-1)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3、Z=-OCONR6-)
本发明化合物(Ⅰ-1)，可以按图1的反应式AA使化合物(Ⅱ)与胺(Ⅲ)反应而合成。
这一反应例如可以按下面所述进行，即，使用氯甲酸苯酯、光气、双光气、三光气、二-2-吡啶酮等，将化合物(Ⅱ)转变成相应的碳酸酯衍生物，然后与胺(Ⅲ)反应。作为添加剂例如可以使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠等碱。溶剂例如可以使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在-15℃至200℃的范围内进行。具体地说，例如使用吡啶、N,N-二异丙基乙胺等作为加成剂，在氯仿、二氯甲烷等溶剂中、-15℃至室温的温度下使化合物(Ⅱ)与氯甲酸苯酯、三光气等反应。在没有溶剂的条件下或在氯仿、二氯甲烷等溶剂中、室温至100℃的范围内使所得到的相应的碳酸酯衍生物与胺(Ⅲ)进行反应，即可达到目的。
在该反应中，在合成R6是氢原子的化合物的场合，也可以通过化合物(Ⅱ)与相应的异氰酸酯OCN-(CH2)n-NR2R3的加成反应来合成。该加成反应是通过在化合物(Ⅱ)的羟基上加成异氰酸酯基而形成氨基甲酰氧基-OCONH-的反应。作为添加剂例如可以使用三氟化硼、盐酸、氯化铝、二氯二烷基锡、醋酸二烷基锡等酸，或者三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、醋酸钠等碱。溶剂例如可以使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在0℃至溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如使用三乙胺作为添加剂，在二氯甲烷等溶剂中、0℃至室温的温度范围内使化合物(Ⅱ)与异氰酸酯进行反应，即可达到目的。
所述的异氰酸酯可以从市场上购买，或者也可以通过下述反应制备，即，在有或没有碱存在的条件下使相应的胺(Ⅲ)与光气、双光气、三光气反应，或者，在碱存在的条件下使相应的羧酸HO2C-(CH2)n-NR2R3与二苯基磷酰胺等反应。该反应中的碱例如可以使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱。所述的溶剂例如可以使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，四氢呋喃、1,4-二恶烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰按类。
该羟基与异氰酸酯形成氨基甲酰氧基键的反应，在下述的反应式AB-AC、EA-EC中也可以使用，所使用的异氰酸酯也可以与上述同样合成。
另外，本发明化合物(Ⅰ-1)也可以按下面所述合成，即，按图2的反应式AB由化合物(Ⅱ)和胺(Ⅳ)合成化合物(Ⅴ)，然后使其与胺(Ⅵ)反应。另外，L1表示容易与氮置换的原子或基团，例如卤原子、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。下文中L1的定义也相同。
反应式AB的第1阶段，可以按照反应式AA进行。
反应式AB的第2阶段的反应可以在碱存在下进行。所述的碱例如可以使用碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱，三乙胺、吡啶等有机碱。溶剂可以使用甲苯、乙醚、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等。具体地说，例如使用碳酸钾作为碱，在丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中及室温至溶剂的回流温度的温度范围内进行反应，即可达到目的。
另外，在本发明化合物(Ⅰ-1)中R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-1a)也可以按下面所述合成，即，按图3的反应式AC由化合物(Ⅱ)和胺(Ⅶ)合成化合物(Ⅷ)，然后使其脱保护反应。另外，在反应式AC中，L2和L3中的任一方是叔丁氧基羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基，2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基等硫酰基型保护基，2,2,2-三氟-1,1-二苯基乙硫基等硫基型保护基，苄基、三苯甲基、9-苯基芴基等烷基型保护基等氨基保护基，另一方是氢原子；或者，L2和L3一起形成酞酰亚氨基型氨基保护基。另外，只要不违反本反应式的目的，也可以使用其它的氨基保护基。下文中L2和L3的定义也相同。
反应式AC的第1阶段，可以按照反应式AA进行。
反应式AC的第2阶段的脱保护反应，可以根据氨基保护基L2、L3的种类采用各种公知的方法进行。具体地说例如在L2、L3一起形成的酞酰亚氨基型氨基保护基的场合，使用肼作为脱保护剂，在乙醇中、室温至溶剂回流温度的范围内进行反应，即可达到目的。
按图4中所示的反应式AD，在碱存在下使化合物(Ⅰ-1a)与约1当量的卤化物(Ⅸ)反应，可以生成本发明化合物(Ⅰ-1b)，再以同样方式使化合物(Ⅰ-1b)与卤化物(Ⅹ)反应，即可得到本发明化合物(Ⅰ-1)。X表示卤原子，X的定义在下文中也相同。
该反应，在R2、R3是低级烷基、苯基、苄基的场合，作为碱例如可以使用碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱，三乙胺、吡啶等有机碱。具体地说，例如，使用碳酸钾作为碱，在丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中及室温至溶剂的回流温度范围内进行反应，即可达到目的。
另外，与反应式AD同样，在碱存在下使本发明化合物(Ⅰ-1a)与约2当量的卤化物(Ⅸ)反应，可以得到在本发明化合物(Ⅰ-1)中R2和R3是相同的化合物。另外，使化合物(Ⅰ-1a)与对应的二卤化物反应，可以得到在本发明化合物(Ⅰ-1)中R2、R3一起形成3-7员杂环的化合物。
另外，在本发明化合物(Ⅰ-1)中R5和/或R6是低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基的化合物也可以按上述反应式合成，按上述反应式合成化合物(Ⅰ-1)中R5和/或R6是氢原子的化合物，在有或没有碱存在的条件下使其与相应的烷基卤、酰基卤、烷基氨基甲酰基卤等卤化物反应即可合成。这在下述的化合物(Ⅰ-2)～(Ⅰ-8)的合成中也是同样。
反应式AA-AC的原料化合物(Ⅱ)可以按图5-6的反应式AE-AF合成。
在反应式AE中，由酸酐(Ⅺ)和胺(Ⅻ)合成酰亚胺(ⅩⅢ)，用硼氢化钠使其开环并还原，得到化合物(Ⅱ)中R5是氢原子的化合物(ⅩⅣ)。
反应式AE的第1阶段的反应可以在有或没有溶剂的条件下进行。溶剂例如可以使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族烃类，四氢呋喃、1,4-二恶烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，二甲亚砜等亚砜类。反应可以在室温～150℃的范围内进行。优选的是在无溶剂的条件下及室温～100℃下进行反应。
第2阶段的使用硼氢化钠的反应例如可以在水或水与乙醇、2-丙醇等醇的混合溶剂中进行。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在室温至溶剂的回流温度范围内进行。
在原料化合物(Ⅱ)中R5是低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基的化合物(ⅩⅧ)，可以由反应式AE得到的化合物(ⅩⅣ)合成。例如，按照反应式AF，保护化合物(ⅩⅣ)的羟基，然后使其与卤化物(ⅩⅥ)反应，导入R5，然后进行脱保护反应，即可得到化合物(ⅩⅧ)。R5是低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基，R5的定义在下文中也同样适用。
在反应式AF的第1阶段中，羟基的保护基L4可以使用在碱性条件下稳定的保护基，例如三苯甲基、四氢吡喃基(THP)等。用三苯甲基保护的场合，在碱存在下使三苯甲基溴等卤化物与化合物(ⅩⅣ)反应。所述的碱可以使用碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱、三乙胺、吡啶等有机碱。具体地说，例如使用碳酸钾作为碱，在丙酮或N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中及室温至溶剂回流温度范围内进行反应，可以得到化合物(ⅩⅤ)。在用THP保护的场合，可以在酸性条件下使2,3-二氢-4H-吡喃与化合物(ⅩⅣ)反应。
在反应式AF的第2阶段，在有或没有碱存在的条件下使化合物(ⅩⅤ)与相应的烷基卤、酰基卤、烷基氨基甲酰基卤等卤化物(ⅩⅥ)反应。
反应式AF的第3阶段的脱保护反应，可以根据保护基L4的种类采用各种公知的方法进行。例如，在L4是三苯甲基或THP的场合，可以采用酸处理进行脱保护。具体地说，所述的酸使用对甲苯磺酸，在乙醇等溶剂中及室温至溶剂回流温度的范围内进行反应，即可达到目的。
本发明的化合物(Ⅰ-2)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3、Z=-O-)
本发明化合物(Ⅰ-2)可以按下面所述合成，即，按图7的反应式BA使化合物(Ⅱ)的羟基烷基化，合成化合物(ⅩⅩⅢ)，使其与胺(Ⅵ)反应，即可合成。
反应式BA的第1阶段的反应，可以通过化合物(Ⅱ)与卤化物(ⅩⅩ)或磺酸酯(ⅩⅪ)的取代反应来实现。
与卤化物(ⅩⅩ)的取代反应，可以用金属钠、氢化钠等将化合物(Ⅱ)转变成相应的醇盐，然后与卤化物(ⅩⅩ)反应，或者，在碱存在下使化合物(Ⅱ)与卤化物(ⅩⅩ)直接进行反应。所述的碱可以使用氨基化钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钡、氧化银等。作为溶剂可以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类，乙腈、二甲亚砜等。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在0℃至溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如在丙酮中、存在碳酸钾的条件下及室温至回流温度范围内使化合物(Ⅱ)与卤化物(ⅩⅩ)进行反应，即可达到目的。
与磺酸酯(ⅩⅪ)的取代反应，可以使用苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、水等作为溶剂。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在0℃至溶剂的回流温度范围内进行。磺酸酯(ⅩⅪ)可以在吡啶等碱的存在下由相应的醇体和对甲苯磺酰氯合成。具体地说，例如，在0℃至室温下将相应的醇体和对甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液加到氢氧化钠水溶液中，然后添加化合物(Ⅱ)，即可达到目的。另外，在磺酸酯(ⅩⅪ)中，Ar表示4-甲基苯基或萘基，下文中Ar的定义也相同。
另外，在本方法中，使用其它的酯系化合物代替磺酸酯(ⅩⅪ)同样进行取代反应，也可以得到本发明化合物(Ⅰ-2)。例如，可以使用与化合物(ⅩⅪ)相应的碳酸酯、三氯乙酰亚胺酸酯等。
反应式BA的第2阶段的反应，可以按照反应式AB的第2阶段进行。
另外，在本发明化合物(Ⅰ-2)中R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-2a)可以按下面所述合成，即，按图8中所示的反应式BB使化合物(Ⅱ)的羟基烷基化，合成化合物(ⅩⅩⅦ)，然后使其脱保护反应。反应式BB的第1阶段的烷基化反应，可以按照反应式BA的第1阶段进行，第2阶段的脱保护反应可以按照反应式AC的第2阶段进行。另外，将化合物(Ⅰ-2a)与上述反应式AD同样进行反应，可以得到本发明化合物(Ⅰ-2)。
本发明化合物(Ⅰ-3)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3、Z=-OCO-)
本发明化合物(Ⅰ-3)，可以按图9的反应式CA使化合物(Ⅱ)的羟基酰基化而合成。这一反应可以通过化合物(Ⅱ)与羧酸化合物(ⅩⅩⅧ)的脱水缩合反应、与酰基卤(ⅩⅩⅨ)的反应或者与酯化合物(ⅩⅩⅩ)的酯交换反应等进行。
与羧酸(ⅩⅩⅧ)的脱水缩合反应的方法有一般为在酸催化剂存在下使两化合物直接反应的方法，以及将羧酸(ⅩⅩⅧ)转变成活性酯，然后与化合物(Ⅱ)反应的方法等。在前一方法中可以使用盐酸、硫酸、硼酸等无机酸、芳香族磺酸等有机酸、三氟化硼等刘易斯酸等酸催化剂。作为溶剂可以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃等。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在0℃至溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如在化合物(Ⅱ)和羧酸(ⅩⅩⅧ)的二氯甲烷溶液中加入浓硫酸，在室温至溶剂回流温度的范围内进行反应，或者在室温至溶剂回流温度范围内使化合物(Ⅱ)、羧酸(ⅩⅩⅧ)和三氟化硼的混合物进行反应，即可达到目的。
在后者的经由羧酸(ⅩⅩⅧ)的活性酯的方法的场合，使用三氟乙酸酐、N,N-二环己基碳化二亚胺(DCC)等使羧酸(ⅩⅩⅧ)转变成相应的活性酯，然后与化合物(Ⅱ)反应。溶剂可以使用苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在0℃至溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如在0℃至室温下向羧酸(ⅩⅩⅧ)的苯溶液中添加三氟乙醇酐，使之转变成相应的活性酯，然后与化合物(Ⅱ)反应，即可达到目的。
与酰基卤(ⅩⅩⅨ)的反应通常是在碱存在下进行。所述的碱可以使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱或吡啶、二甲基苯胺、三乙胺等有机碱。溶剂可以使用苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在0℃至溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如在含有化合物(Ⅱ)和吡啶的二氯甲烷的溶液中添加酰基卤(ⅩⅩⅨ)，在0℃至室温下进行反应，或者在化合物(Ⅱ)和酰基卤(ⅩⅩⅨ)的混合物中滴加氢氧化钠水溶液，即可达到目的。
在与酯化合物(ⅩⅩⅩ)的酯交换反应中，可以使用硫酸、对甲苯磺酸等酸或醇钾盐、醇钛(Ⅳ)盐等碱作为催化剂。反应可以在有或没有溶剂的条件下进行，从反应性质考虑，最好是化合物(Ⅱ)和酯化合物(ⅩⅩⅩ)的任一方大量过剩，或者从反应系中除去生成的醇L5OH。作为溶剂可以使用苯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在0℃至200℃、最好是室温至溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如在化合物(Ⅱ)和酯化合物(ⅩⅩⅩ)的苯溶液中添加醇钛(Ⅳ)盐，在室温至溶剂回流温度下反应，即可达到目的。另外，酯化合物(ⅩⅩⅩ)中的L5，只要是在酯交换反应中通常可以使用的形成酯的基均可使用，例如可以举出甲基、乙基等烷基。下文中L5的定义也相同。
本发明化合物(Ⅰ-3)也可以按下面所述合成，即，按图10的反应式CB使化合物(Ⅱ)的羟基酰基化，合成化合物(ⅩⅩⅩⅣ)，然后使其与胺(Ⅵ)反应来合成。该反应的第1阶段可以按反应式CA进行，第2阶段可以按反应式AB的第2阶段进行。
另外，在本发明化合物(Ⅰ-3)中R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-3a)可以按下面所述合成，即，按图11的反应式CC，使化合物(Ⅱ)的羟基酰基化，合成化合物(ⅩⅩⅩⅧ)，然后使其脱保护反应。在反应式CC中，第1阶段的酰基化反应可以按反应式CA进行，第2阶段的脱保护反应可以按反应式AC的第2阶段进行。另外，将化合物(Ⅰ-3a)与上述反应式AD同样进行反应，可以得到本发明化合物(Ⅰ-3)。
本发明化合物(Ⅰ-4)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3、Z=-NR6-)
本发明化合物(Ⅰ-4)可以按下面所述合成，即，按图12的反应式DA将化合物(Ⅱ)的羟基置换成容易成氮置换的原子或基团L1，得到化合物(ⅩⅩⅨ )，然后使其与胺(Ⅲ)反应。
在反应式DA的第1阶段中，L1是卤原子的场合，例如可以使用五氯化磷、三氯化磷、氯化亚硫酰等。作为添加剂，例如可以使用三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等有机碱。作为溶剂，例如可以使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃，苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族类，二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，二甲亚砜等亚砜类，或者它们的混合溶剂。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在0℃至溶剂的回流温度范围内进行。
L1是甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基的场合，可以通过在吡啶等碱的存在下使化合物(Ⅱ)与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等反应来进行。具体地说，例如在0℃至室温下将化合物(Ⅱ)和对甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液添加到氢氧化钠水溶液中，即可达到目的。
反应式DA的第2阶段，可以按照反应式AB的第2阶段进行。
另外，在本发明化合物(Ⅰ-4)中R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-4a)可以按下面所述合成，即，按图13的反应式DB使化合物(ⅩⅩⅨ)与胺(Ⅶ)反应，合成化合物(ⅩL)，使之脱保护反应即可合成。反应式DB的第1阶段的反应可以按照反应式DA的第2阶段进行，第2阶段的脱保护反应，可以按反应式AC的第2阶段进行。将化合物(Ⅰ-4a)与上述反应式AD同样反应，可以得到本发明化合物(Ⅰ-4)。
另外，在反应式DA的中间体即化合物(ⅩⅩⅩⅨ)中R5是低级烷基、低级酰基、低级烷基氨基甲酰基的化合物，也可以通过将上述反应式AE得到的化合物(ⅩⅣ)的羟基转变成L3，然后导入R5来合成。前者的反应可以按反应式DA的第1阶段进行，后者的反应可以按反应式AF的第2阶段进行。
本发明化合物(Ⅰ-5)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1、Z=-OCONR6-)
本发明化合物(Ⅰ-5)，可以按图14的反应式EA由化合物(ⅩLⅠ)和胺(ⅩLⅡ)合成。该反应可以按反应式AA进行。
另外，本发明化合物(Ⅰ-5)，也可以按图15的反应式EB由化合物(ⅩLⅢ)和胺(ⅩLⅡ)合成化合物(ⅩLⅣ)，使其与胺(Ⅵ)反应来合成。
反应式EB的第1阶段，可以按照反应式AA进行，第2阶段可以按反应式AB的第二阶段进行。
另外，在本发明化合物(Ⅰ-5)中R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-5a)也可以按下面所述合成，即，按图16所示的反应式EC由化合物(ⅩLⅤ)和胺(ⅩLⅡ)合成化合物(ⅩLⅥ)，然后使其脱保护反应。反应式EC的第1阶段，可以按照反应式AA进行，第2阶段脱保护反应，可以按照反应式AC的第2阶段进行。化合物(Ⅰ-5a)与上述反应式AD同样进行，可以得到本发明化合物(Ⅰ-5)。
另外，反应EA-EC的原料化合物(ⅩLⅠ)、(ⅩLⅢ)和(ⅩLⅤ)，可以通过分别用胺H2N-(CH2)n-NR2R3、H2N-(CH2)n-L1、H2N-(CH2)n-HL2L3代替反应式AE中的胺(Ⅻ)，与反应式AE-AF同样进行反应来合成。
本发明化合物(Ⅰ-6)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1、Z=-O-)
本发明化合物(Ⅰ-6)可以按图17-18的反应式FA-FB进行合成。这些反应可以分别按反应式BA-BB进行。
本发明化合物(Ⅰ-7)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1、Z=-OCO-)
本发明化合物(Ⅰ-7)可以按图19-21的反应式GA-GC进行合成。这些反应可以分别按反应式CA-CC进行。
另外，使用酸酐(LⅣ)的方法可以与使用酰基卤(LⅢ)的场合同样进行。
本发明化合物(Ⅰ-8)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1、Z=-NR6-)
本发明化合物(Ⅰ-8)可以按图22-23的反应式HA-HB合成。
反应式HA可以按反应式DA进行。
反应式HB的第1阶段和第2阶段可以分别按反应式DA的第1阶段和第2阶段进行，第3阶段的脱保护反应，可以按反应式AC的第2阶段进行。R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-8a)与上述反应式AD同样进行反应，可以得到本发明化合物(Ⅰ-8)。
另外，在反应式HA的中间体(LⅤⅢ)中R5是低级烷基、低级酰基、低级烷基氨基甲酰基的化合物(LⅩⅥ)也可以按图24所示的反应式HC合成。即，通过反应式AE的反应，由化合物(Ⅺ)合成化合物(LⅩⅣ)，然后依次进行反应式DA的第1阶段和反应式AF的第2阶段的反应，即可合成。
另外，在反应式HB的中间体(LⅨ)中R5是低级烷基、低级酰基、低级烷基氨基甲酰基的化合物，也可以通过用胺H2N-(CH2)n-NL2L3代替反应式HC中的胺(LⅫ)，同样进行反应来合成。
另外，本发明化合物(Ⅰ-5)-(Ⅰ-8)中-CONR5-(CH2)n-NR2R3是-CO-W的化合物，例如可以按图25的反应式ⅠA合成化合物(LⅩⅨ)，由该化合物(LⅩⅨ)按上述反应式进行反应来制造。
在反应式ⅠA中，化合物(LⅩⅨ)可以通过将化合物(Ⅺ)还原，然后与胺(LⅩⅧ)反应来合成。
第1阶段的反应例如可以使用硼氢化钠、氢化锂铝、氯化钌等作为还原剂。溶剂可以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙醇、2-丙醇等醇类。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及还原剂而改变，通常是在-78℃至溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如在硼氢化钠的2-丙醇溶液中添加化合物(Ⅺ)，在室温至溶剂回流温度下进行反应即可达到目的。
第2阶段的与胺(LⅩⅧ)的反应可以在有或没有溶剂存在的条件下进行。作为溶剂例如可以使用二氯甲烷、氯仿等卤代烃，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，二甲亚砜等亚砜类。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物及试剂而改变，通常是在室温至150℃的温度范围内进行。优选的是在室温至100℃及没有溶剂的条件下进行反应。
上述各反应式中使用的原料化合物，凡是上文中没有提到的可以从市场上购买，或者用公知的方法由相应的原料容易合成。
本发明所提供的[6-取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物(Ⅰ)，可以根据需要形成酸加成盐。所述的酸加成盐，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，与醋酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸的盐。这些盐可以用通常的方法容易地制造。
本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物，虽然其作用机理还不十分清楚，但确有良好的生发促进效果和养发效果。因此，将其涂布在头皮上可以治疗和改善脱发或者预防脱发。
含有本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物的生发剂，除了男性型脱发症或所谓雄性荷尔蒙性稀发或脱发症外，还可以适用于圆型脱发症、秕糠性脱发症、脂溢性脱发症等。本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物的用量可以根据患者的性别、年龄、脱发或头发稀疏的程度等适当确定。通常，成人每人每日一次或分数次按日涂量0.01-20mg/cm2涂于头皮上。
另外，使用本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物作为促进生发、促进养发、预防脱发等的医药品、非医药用品或化妆品的场合，其剂型只要是可以发挥本发明效果的剂型即可，可以任意选择，例如可以举出补药、洗液、乳液、乳脂、软膏、喷雾剂、泡沫剂等。
在这些制剂中，除了本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物外，还可以配入在医药品、非医药用品、化妆品领域中通常可以配入到生发剂中的成分。例如，作为药效成分可以举出日本当药提取物、维生素E及其衍生物、烟酸苄酯等烟酸酯类等具有促进血液循环作用的药剂。作为通过局部刺激作用促进血液循环的药剂可以举出辣椒酊、斑蝥酊、樟脑、壬酸香草基酰胺等。作为具有毛囊活化作用的药剂可以举出日柏醇、胎盘提取物、感光素、班多生酸及其衍生物等。作为具有抗雄性荷尔蒙作用的药剂可以举出雌二醇、雌酮等荷尔蒙剂。作为具有抗脂溢作用的药剂可以举出硫磺粉、羟苯噁噻酮、维生素B6等。
除此之外，为了防止产生头皮屑，还可以配入具有角质溶解作用、杀菌作用的水杨酸、间苯二酚等，为了防止头皮炎症，可以配入甘草酸及其衍生物、薄荷醇等，此外，为了向毛囊补给营养以及使酶活化，还可以配入丝氨酸、蛋氨酸、精氨酸等氨基酸类、维生素H等维生素类、生药提取物等。
此外，还可以配入蜀葵根、薏苡仁、薄荷、ヨウテイ、红辣椒、芦荟、枸杞、艾蒿、稻属、蔓荆子、迷迭香、骨碎补、金雀花、龙胆、丹参、丝瓜、桔梗、锌粉、苦参、当归、红花、小蘖、槟榔、桉叶、夏枯草、日本木通、牛膝、柴胡、茶叶、萱草、啤酒花、菊、美远志、芝麻、川芎、何首乌、葛根、玫瑰花、藏红花、迷失香、地黄、锦癸等植物提取物。
另外，还可以配入烷氧基羰基吡啶N-氧化物、氯化三甲胺丁酸甲酯(carproniumchloride卡普氯胺)、乙酰胆碱衍生物等血管扩张剂，西法安生等皮肤机能亢进剂，六氯酚、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、十一烯酸、三氯二苯脲、比硫酚等抗菌剂，锌及其衍生物，乳酸或其烷基酯，柠檬酸等有机酸类，氨甲环酸等蛋白酶抑制剂。
另外，在不损害本发明效果的范围内还可以配入乙醇、异丙醇等醇类，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等多元醇类，高级脂肪酸、高级醇、烃油、天然油脂、酯油、硅油等油分,表面活性剂，香料，螯合剂，1,3-丁二醇、透明质酸及其衍生物、多元醇、亚油酸胶原、乳酸钠等保湿剂，木瓜粘质物、羧基乙烯基聚合物、合成生物聚合胶等增稠剂，防氧化剂，紫外线吸收剂，色素，水，稳定剂等生发剂中通常配入的成分。
实施例下面通过具体的例子说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
生发试验1)试验方法生发试验使用处于毛生长周期的休止期的C3H/HeNCrj鼠、按小川等人的方法(Normal and Abnormal Epidermal Differentiation,M.Seiji和I.A.Bemstein编集、159-170页、1982年、东大出版)进行。
即，使用小鼠，每组10只，用理发推子和电动剃刀将其背部的毛剃掉3×4cm，涂布乙醇(阴性对照)和各被试验化合物的乙醇溶液，每日一次，每次0.1ml。测定小鼠背部生毛部分的面积，以生毛部分的面积与剃毛部分的面积之比作为毛再生面积率(％)，评价各被试验化合物的生毛效果。
2)结果使用下述被试验化合物得到的毛再生面积率示于表1中。
化合物1:[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物2:[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐
化合物3:[6-[[N-(3-吗啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物4:[6-[[N-(3-吗啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐
化合物5:{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-环己烯基｝甲基4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯
化合物6:{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-环己烯基}甲基4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯盐酸盐
表1
由表1可以看出，本发明的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其药理学上允许的盐显示出优异的生发促进作用和毛发滋养作用。
下面说明本发明的实施例和配合例，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物1)1)2-十八烷基-4,7,3a,7a-四氢化异吲哚-1,3-二酮在4,7,3a,7a-四氢化异苯并呋喃-1,3-二酮(3.00g)中添加十八烷基胺(5.31g)，在110℃下搅拌2小时。用硅胶柱色谱(硅胶80g、氯仿)提纯反应混合物，得到黄色结晶的标题化合物(7.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.51(2H,m),2.22(2H,m),2.61(2H,m),3.05(2H,m),3.45(2H,t,J=7.3Hz),5.89(2H,m).2)[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺使2-十八烷基-4,7,3a,7a-四氢化异吲哚-1,3-二酮(5.00g)悬浮在2-丙醇(90ml)和水(15ml)的混合液中，在室温下添加硼氢化钠(2.34g)。室温下搅拌46小时，然后添加稀盐酸使之成为酸性，浓缩。在残渣中添加氯仿，依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗净，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。使用硅胶柱色谱(硅胶80g、氯仿∶甲醇=50∶1-10∶1)提纯残渣，得到白色结晶的标题化合物(4.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.48(2H,m),1.85(1H,m),2.10-2.42(4H,m),2.84(1H,m),3.19(1H,ddd,J=20.0,7.3,5.9Hz),3.29(1H,ddd,J=20.0,7.3,5.9Hz),3.52(1H,brs),3.62(2H,m),5.76(2H,m),5.99(1H,brt).
3)[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺在冰冷却下，向[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.58g)的二氯甲烷悬浮液(15ml)中添加吡啶(0.47ml)和氯甲酸苯酯(0.54ml)，在室温下搅拌1.5小时。用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗净，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。向残渣中添加N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.54ml)，在70℃下搅拌4小时。用硅胶柱色谱(硅胶50g、氯仿∶甲醇=20∶1-10∶1)提纯反应混合物，得到白色蜡状的标题化合物(1.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.49(2H,m),1.66(2H,m),2.02-2.37(7H,m),2.23(6H,s),2.66(1H,m),3.24(4H,m),3.98(1H,dd,J=10.3,8.7Hz),4.13(1H,dd,J=10.3,8.7Hz),5.61(1H.brt).5.73(2H,m),6.22(1H,brt).
实施例2[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物2)在冰冷却下，向[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.20g)的乙酸乙酯溶液(4ml)中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.19ml),搅拌10分钟。添加乙醇溶解析出的结晶，然后浓缩。使残渣由乙酸乙酯结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.49(2H,m),2.02-2.40(7H,m),2.70(1H,m),2.82(3H,s),2.83(3H,s),3.15(2H,m),3.23(2H,m),3.36(2H,m),4.05(2H,m),5.73(2H,m),5.93(1H,brt),6.14(1H,brt),12.06(1H,brs).
实施例3[6-[[N-(3-吗啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物3)在冰冷却下，向[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.01g)的二氯甲烷悬浮液(10ml)中添加吡啶(0.30ml)和氯甲酸苯酯(0.34ml)，在室温下搅拌1小时。用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗净，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。向残渣中添加N-(3-氨基丙基)吗啉(0.40ml)，在70℃下搅拌4小时。用硅胶柱色谱(硅胶30g、氯仿∶甲醇=50∶1)提纯反应混合物，得到白色蜡状的标题化合物(1.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.49(2H,m),1.67(2H,m),2.02-2.50(11H,m),2.65(1H,m),3.24(4H,m),3.71(4H,t,J=4.6Hz),3.98(1H,dd,J=10.8,6.3Hz),4.14(1H,dd,J=10.8,6.3Hz),5.73(2H,m),5.76(1H,brt),6.28(1H,brt).
实施例4[6-[[N-(3-吗啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物4)向[6-[[N-(3-吗啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.30g)的乙酸乙酯溶液(4ml)中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.26ml)，室温下搅拌10分钟。浓缩反应液。使残渣从乙酸乙酯结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.48(2H,m),1.98-2.33(7H,m),2.70(1H,m),2.90(2H,m),3.13(2H,m),3.23(2H,m),3.35(2H,m),3.47(2H,m),3.99(2H,m),4.01(1H,dd,J=10.7,7.3Hz),4.08(1H,dd,J=10.7,7.3Hz),4.29(2H,m),5.74(2H,m),5.87(1H,brt),6.07(1H,brt),12.59(1H,brs).
实施例5{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-环己烯基}甲基4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯(化合物5)在冰冷却下，向[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(12.92g)的二氯甲烷溶液(100ml)中添加吡啶(3.84ml)和氯甲酸苯酯(4.37ml)，在室温下搅拌1小时。用氯仿稀释反应液，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。向残渣中添加N-甲基哌嗪(3.87ml),在70℃下搅拌14小时。用硅胶柱色谱(硅胶200g、氯仿∶甲醇=50∶1～10∶1)提纯反应混合物，得到白色固体的标题化合物(16.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.49(2H,m),2.05(1H,m),2.18-2.43(8H,m),2.30(3H,s),2.66(1H,ddd,J=6.8,6.8,3.4Hz),3.24(2H,m),3.49(4H,t,J=4.9Hz),4.02(1H,dd,J=10.8,7.8Hz),4.19(1H,dd,J=10.8,5.9Hz),5.72(1H,m),5.75(1H,m),6.13(1H,brt).
实施例6{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-环己烯基}甲基4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯盐酸盐(化合物6)在{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-环己烯基}甲基4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯(16.43g)的乙酸乙酯溶液(150ml)中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(11.5ml)，在室温下搅拌10分钟。浓缩反应液后，将残渣从乙酸乙酯-乙醇混合液中再结晶，得到白色固体的标题化合物(14.69g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.47(2H,m),2.02(1H,m),2.20-2.35(3H,m),2.41(1H,m),2.67(1H,m),2.76-2.90(2H,m),2.80(3H,d,J=4.9Hz),3.24(2H,m),3.41(2H,m),3.72(2H,m),4.0-4.4(4H,m),5.75(2H,m),5.88(1H,brt),13.28(1H,brs).
实施例7{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-环己烯基}甲基4-苄基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯(化合物7)
在冰泠却下，向[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(2.400g)的二氯甲烷悬浮溶液(24ml)中添加吡啶(0.72ml)和氯甲酸苯酯(0.82ml)，在室温下搅拌2.5小时。用氯仿稀释反应液，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。向残渣中添加1-苄基哌嗪(1.14ml)，在75℃下搅拌2小时。用硅胶柱色谱(硅胶100g、氯仿∶乙酸乙酯=5∶1～2∶1)提纯反应混合物，得到白色固体的标题化合物(3.219g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.2-1.4(30H,m),1.48(2H,m),2.05(1H,m),2.15-2.45(4H,m),2.40(4H,m),2.65(1H,ddd,J=6.8,6.8,3.4Hz),3.23(2H,m),3.47(4H,t,J=4.9Hz),3.51(2H,s),4.00(1H,dd,J=10.8,7.8Hz),4.19(1H,dd,J=10.8,5.9Hz),5.71(1H,m),5.74(1H,m),6.14(1H,t,J=5.4Hz),7.24-7.34(5H,m).
实施例8{6-[(十八烷基氨基)羟基]-3-环己烯基}甲基4-苄基四氢1(2H)-吡嗪羧酸酯盐酸盐(化合物8)
在{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-环己烯基}甲基4-苄基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯(2.600g)的乙酸乙酯溶液(26ml)中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.28ml)，在室温下搅拌0.5小时。浓缩反应液后，将残渣从乙酸乙酯-乙醇中再结晶，得到白色固体的标题化合物(2.412g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.46(2H,m),1.98(1H,m),2.18-2.30(3H,m),2.38(1H,m),2.6-2.9(3H,m),3.18(2H,m),3.35(2H,d,J=11.7Hz),3.78(2H,m),4.09(2H,m),4.16(4H,m),5.72(1H,m),5.75(1H,m),5.91(1H,brt),7.46(3H,m),7.64(2H,m),13.26(1H,brs).
实施例9{6-[(十四烷基氨基)羰基]-3-环己烯基}甲基4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯(化合物9)
1)6-(羟甲基)-N-十四烷基-3-环己烯-1-碳酰胺向顺式-4-环己烯1,2-二羧酸酐(2.50g)中添加1-十四烷基胺(3.51g), 在140℃下搅拌5小时。使反应物悬浮于2-丙醇(125ml)和水(21ml)的混合液中，室温下添加硼氢化钠(3.11g)。在室温下搅拌67.5小时后，添加稀盐酸使之成为酸性。抽滤析出的固体，用水洗净，然后干燥，得到白色固体的标题化合物(5.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(22H,m),1.48(2H,m),1.85(1H,m),2.09-2.43(4H,m),2.84(1H,ddd,J=5.4,5.4,3.9Hz),3.19(1H,m),3.30(1H,m),3.54(1H,brs),3.62(2H,m),5.74(1H,m),5.78(1H,m),5.98(1H,brt).2){6-[(十四烷基氨基)羧基]-3-环己烯基}甲基4-甲基四氢-1(2H)哌嗪羧酸酯在冰冷却下，向6-(羟甲基)-N-十四烷基-3-环己烯-1-碳酰胺(2.400g)的氯防溶液(24ml)中添加吡啶(0.83ml)和氯甲酸苯酸酯(0.95ml)，在室温下搅拌2.5小时。用氯仿稀释反应液，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。向残渣中添加N-甲基哌嗪(0.84ml)，在70℃下搅拌2小时。用硅胶柱色谱(硅胶100g、乙酸乙酯(260ml)、随后氯仿∶甲醇=40∶1～30∶1)提纯反应混合物，得到白色固体的标题化合物(2.946g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.2-1.35(22H,m),1.49(2H,m),2.05(1H,m),2.16-2.48(4H,m),2.30(3H,s),2.36(4H,t,J=4.9Hz),2.66(1H,ddd,J=6.8,6.8,3.4Hz),3.24(2H,m),3.48(4H,t,J=4.9Hz),4.02(1H,dd,J=10.7,7.8Hz),4.19(1H,dd,J=10.7,5.9Hz),5.71(1H,m),5.75(1H,m),6.14(1H,brt).
实施例10{6-[(十四烷基氨基)羧基]-3-环己烯基｝甲基4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯盐酸盐(化合物10)
在{6-[(十四烷基氨基)羰基]-3-环己烯基}甲基4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯(2.500g)的乙酸乙酯溶液(25ml)中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.58ml)，在室温下搅拌30分钟。浓缩反应液后，将残渣从乙酸乙酯-乙醇中再结晶，得到白色固体的标题化合物(2.147g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(22H,m),1.47(2H,m),2.01(1H,m),2.22(1H,m),2.30(2H,m),2.41(1H,m),2.68(1H,m),2.81(3H,s),2.8-3.0(2H,m),3.23(2H,m),3.42(2H,m),3.71(2H,m),4.0-4.4(4H,m),5.76(2H,m),5.91(1H,brt),13.21(1H,brs)实施例11[6-[[(2-哌啶基乙基)氨基]羰基]-3-环己烯基]甲基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物11)
1)6-(羟甲基)-N-(2-哌啶基乙基)-3-环己烯-1-碳酰胺向顺式-4-环己烯-1,2-二羧酸酐(2.50g)中添加N-(2-氨乙基)哌啶(2.11g)，在140℃下搅拌6小时。使反应物溶解在2-丙醇(125ml)和水(21ml)的混合液中，室温下添加硼氢化钠(3.12g)。在室温下搅拌68小时后，添加稀盐酸使之成为酸性，然后浓缩。向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液和1N氢氧化钠，使之成为pH9，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到褐色糖浆状的标题化合物粗产物(3.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(2H,m),1.58(4H,m),1.88(1H,m),2.1-2.5(10H,m),2.85(1H,ddd,J=5.9,5.9,3.9Hz),3.34(2H,m),3.62(2H,d,J=6.8Hz),5.73(1H,m),5.76(1H,m),6.71(1H,brt).2)[6-[[2-哌啶基乙基)氨基]羰基]-3-环己烯基]甲基N-十八烷基氨基甲酸酯在6-(羟甲基)-N-(2-哌啶基乙基)-3-环己烯-1-碳酰胺(1.65g)的二氯甲烷溶液(22ml)中添加三乙胺(0.96ml)和异氰酸十八烷基酯(2.2ml)，在室温下搅拌15小时。补加三乙胺(0.96ml)和异氰酸十八烷基酯(2.2ml)，室温下再搅拌5小时。吸滤除去不溶物，用氯仿洗净。合并滤液和洗液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱(硅胶100g、氯仿∶甲醇=30∶1～10∶1)提纯残渣，得到白色固体的标题化合物(2.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.45(4H,m),1.56(4H,m),2.04(1H,m),2.15-2.46(10H,m),2.70(1H,ddd,J=6.4,6.4,3.4Hz),3.14(2H,m),3.33(2H,m),4.06(2H,d,J=7.3Hz),4.75(1H,brt),5.72(1H,m),5.75(1H,m),6.56(1H,brt).
实施例12[6-[[(2-哌啶基乙基)氨基]羰基]-3-环己烯基]甲基N-十八烷基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物12)
在[6-[[(2-哌啶基乙基)氨基]羰基]-3-环己烯基]甲基N-十八烷基氨基甲酸酯(2.431g)的乙酸乙酯溶液(50ml)中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.30ml)，在室温下搅拌30分钟。浓缩反应液后，将残渣从甲醇-异丙醚混合液中再结晶，得到白色固体的标题化合物(2.407g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.50(2H,m),1.6-2.4(11H,m),2.66(2H,m),2.88(1H,m),3.13(4H,m),3.62(3H,m),3.78(2H,m),4.23(1H,m),5.67(1H,m),5.70(1H,m),5.77(1H,brt).8.32(1H,t,J=5.4Hz).11.23(1H,brs).
实施例13{6-[(十二烷基氨基)羰基]-3,4-二甲基-3-环己烯基}甲基N-(2-哌啶基乙基)氨基甲酸酯(化合物13)
1)N-十二烷基-6-(羟甲基)-3,4-二甲基-3-环己烯-1-碳酰胺在4,5-二甲基-4-环己烯-1,2-二羧酸酐(0.500g)中添加十二烷基胺(0.518g)，在140℃下搅伴4小时。使反应物溶解于2-丙醇(22ml)和水(3.7ml)的混合液中，室温下添加硼氢化钠(0.529g)。在室温下搅拌68小时后，添加3N盐酸使其成为酸性。向反应混合物中加水搅拌，吸滤析出的固体，用水洗净，然后干燥，得到白色固体标题化合物(0.913g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.45(2H,m),1.64(3H,s),1.67(3H,s),1.75(1H,m),2.01(1H,m),2.16(1H,m),2.23(2H,m),2.82(1H,m),3.15(1H,m),3.28(1H,m),3.55(1H,dd,J=11.7,9.3Hz),3.61(1H,dd,J=11.7,4.9Hz),5.91(1H,brt).2){6-[(十二烷基氨基)羰基]-3,4-二甲基-3-环己烯基}甲基N-(2-哌啶基乙基)氨基甲酸酯在冰冷却下，向N-十二烷基-6-(羟甲基)-3,4-二甲基-3-环己烯-1-碳酰胺(0.855g)的二氯甲烷溶液(9ml)中添加吡啶(0.30ml)和氯甲酸苯酯(0.34ml)，室温下搅拌1.5小时。用氯仿稀释反应液，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。向残渣中添加N-(2-氨乙基)哌啶(0.39ml)，在70℃下搅拌2小时。用硅胶柱色谱(硅胶50g、氯仿∶甲醇=50∶1-10∶1)提纯反应混合物，得到白色固体的标题化合物(0.975g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.2-1.4(18H,m),1.45(4H,m),1.57(4H,m),1.64(3H,s),1.65(3H,s),1.79(1H,m),1.92(1H,m),2.09(1H,m),2.14(1H,m),2.22(1H,m),2.37(4H,m),2.41(2H,t,J=6.1Hz),2.65(1H,m),3.16-3.30(4H,m),3.95(1H,dd,J=10.7,7.8Hz),4.10(1H,dd,J=10.7,6.4Hz),5.27(1H,brt),6.10(1H,brt).
实施例14{6-[(十二烷基氨基)羰基]-3,4-二甲基-3-环己烯基}甲基N-(2-哌啶基乙基)氨基甲酸酯盐酸盐(化合物14)
在{6-[(十二烷基氨基)羰基]-3,4-二甲基-3-环己烯基}甲基N-(2-哌啶基乙基)氨基甲酸酯(0.850g)的乙酸乙酯溶液(9ml)中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.51ml)室温下搅拌30分钟。浓缩反应液，得到白色固体标题化合物(0.870g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.48(2H,m),1.63(3H,s),1.64(3H,s),1.8-2.6(11H,m),2.7-2.85(3H,m),3.1-3.3(4H,m),3.55-3.75(4H,m),4.01(2H,d,J=7.3Hz),6.42(1H,brt),7.01(1H,brt),11.27(1H,brs).
配合例1养发补药本发明化合物(化合物1)0.5％(重量)二辛酸吡哆醇 0.1泛乙基醚 0.2日柏醇 0.05癸基十四烷基聚氧乙烯(12)
聚氧丙烯(6)1.01-薄荷醇 0.1杀菌剂 适量1,3-丁二醇 3.0乙醇 70.0精制水 余量<制备方法>
在常温下一面搅拌、一面将可溶于乙醇的成分加到乙醇中，使之溶解，将水溶性成分溶解于精制水中，将水溶液添加到乙醇溶液中，待均一后过滤。
配合例2生发促进用液剂本发明化合物(化合物3) 0.2％(重量)氯化三甲胺丁酸甲酯(卡普氯胺)1.0泛乙基醚 0.5盐酸苯海拉明 0.1日柏醇 0.1醋酸dl-α-生育酚 0.1水杨酸 0.21-薄荷醇 0.2甘草酸 0.1dl-吡咯烷酮羧酸钠液 1.0乙醇 70.0精制水 余量<制备方法>
在常温下一面搅拌、一面将可溶于乙醇的成分加到乙醇中，使之溶解，将水溶性成分溶解于精制水中，然后将水溶液添加到乙醇溶液中，待均一后过滤。
配合例3生发药水本发明化合物(化合物2) 0.1％(重量)芍药提取物(1,3-丁二醇提取液)0.01
日柏醇1.0维生素B6 0.2维生素E醋酸酯 0.02薄荷醇0.2日本当药提取物1.0水杨酸0.1玫瑰花提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇2.0透明质酸钠0.01聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<制备方法>
将各成分依次添加到75％乙醇中，通过搅拌使之溶解，得到生发油。
配合例4生发药水丹皮提取物(乙醇提取液)5.0％(重量)本发明化合物(化合物5) 0.05本发明化合物(化合物6) 0.05日柏醇 1.0维生素B6 0.2维生素E醋酸酯 0.02薄荷醇0.2水杨酸0.1葛根提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇2.0透明质酸钠0.01聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<制备方法>
将各成分依次添加到75％乙醇中，通过搅拌使之溶解，得到生发油。
配合例5生发药水本发明化合物(化合物4) 0.05％(重量)95％乙醇 50.0甘草酸单铵 0.05丹皮提取物(乙醇提取液) 0.05芍药提取物(1,3-丁二醇溶液) 0.02藏红花提取物(乙醇提取液)0.02迷迭香提取物(乙醇提取液)0.02薄荷提取物(乙醇提取液) 0.02当归提取物(乙醇提取液) 0.02药蜀葵提取物(乙醇提取液)0.02地黄提取物(乙醇提取液) 0.02薏苡仁提取物(乙醇提取液)0.02十二烷基硫酸钠 0.1N,N-二甲基-2-癸基十四烷基氧化胺 0.5硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物 0.5琥珀酸 适量香料及色素 适量精制水 余量<制备方法>
按配合例1制备生发油。
配合例6洗涤生发水95％乙醇90.0％(重量)维生素E醋酸酯0.05本发明化合物(化合物7)0.01十二烷基硫酸钠 0.06丙二醇 0.1硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物 0.5
乳酸 适量乳酸钠适量香料及色素适量精制水余量<制备方法>
将硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物和香料溶解于95％乙醇中，添加精制水，然后添加其它成分，通过搅拌使之溶解，得到透明液状的洗涤生发水(lotion)。
配合例7生发药水本发明化合物(化合物8) 0.1％(重量)日柏醇1.0维生素B6 0.2维生素E醋酸酯 0.02薄荷醇0.2日本当药提取物1.0水杨酸0.1丙二醇2.0聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<制备方法>
将各成分依次添加到75％乙醇中，通过搅拌使之溶解，得到生发药水。
配合例8生发药水本发明化合物(化合物9) 0.5％(重量)本发明化合物(化合物10) 0.1日柏醇1.0维生素B6 0.2维生素E 0.02薄荷醇0.2水杨酸0.1
丙二醇2.0透明质酸钠0.01聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.070％乙醇 余量<制备方法>
将各成分依次添加到70％乙醇中，通过搅拌使之溶解，得到生发油。
配合例9O/W型乳液(A相)聚氧乙烯(60摩尔)加成硬化蓖麻油 2.0％(重量)甘油 10.0二丙二醇 10.01,3-丁二醇4.0本发明化合物(化合物11) 0.1聚乙二醇1500 5.0(B相)辛酸异十六烷基酯 10.0三十碳烷 5.0凡士林2.0对羟基苯甲酸丙酯 2.0(C相)羧基乙烯基聚合物1％水溶液 30.0六偏磷酸钠0.03离子交换水8.35(D相)离子交换水4.5(E相)氢氧化钾 0.12离子交换水余量<制备方法>
将A相和B相分别加热于60℃使其溶解，把两者混合，用均质混合器处理，制成凝胶，将D相缓慢添加到该凝胶中，用均质混合器使其分散。然后在该凝胶分散物中添加预先溶解的C相，再添加预先溶解的E相，用均质混合器乳化，得到O/W型乳液。
配合例10膏剂(A相)N,N-二甲基-2-十四烷基胺氧化物 2.5％(重量)液体石蜡(流动态) 5.0十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)5.5甘油基单硬脂酸酯 3.0聚氧乙烯(20摩尔)2-辛基十二烷基醚 3.0对羟基苯甲酸丙酯 0.3香料 0.1(B相)本发明化合物(化合物12) 1.0甘油 8.0二丙二醇 20.0聚乙二醇4000 5.0六偏磷酸钠 0.005离子交换水 余量<制备方法>
将A相和B相分别加热溶解，然后混合，用均质混合器乳化得到膏剂。
配合例11气溶胶(原液配方)95％乙醇 50.0％(重量)甘草酸 0.1本发明化合物(化合物13) 0.5
日本当药提取物 0.1十二烷基硫酸钠 0.1硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物 0.5乳酸适量乳酸钠 适量香料适量离子交换水 余量(填充配方)原液50.0液化石油气 50.0<制备方法>
溶解原液成分制成原液。将该原液填充到罐内，安装阀门，然后充入气体，得到气溶胶。
配合例12洗发液(1)甲基牛磺酸钠 2.0％(重量)(2)聚氧乙烯(8摩尔)油醇醚2.0(3)月桂酸二乙醇胺 4.0(4)乙二醇脂肪酸酯 1.0(5)甘油 0.2(6)薄荷醇 0.1(7)本发明化合物(化合物14)0.1(8)依地酸2钠0.1(9)香料 适量(10)精制水 余量<制备方法>
将(10)加热至70℃，依次将(1)-(9)加入其中，搅拌混合使之溶解，然后冷却，得到洗发液。
配合例13护发水
(1)硬脂酰基三甲基氯化铵1.5％(重量)(2)二甲基聚硅氧烷(20cs)3.0(3)聚氧乙烯(10摩尔)油醇醚 1.0(4)甘油 5.0(5)本发明化合物(化合物1) 0.5(6)4-叔丁基-4’-甲氧基二苯酰甲烷 适量(7)紫外线吸收剂 适量(8)精制水 余量<制备方法>
将(1)、(3)和(4)加到(8)中，加热至70℃使之成为水相。将其它成分加热熔化，升温至70℃形成油相。将油相添加到水相中，用乳化机搅拌混合，冷却后得到护发水。
配合例14喷雾剂(スカルプトリ-トメント)(原液配方)(1)液体石蜡27.0％(重量)(2)硬脂酸 5.0(3)鲸蜡醇 5.0(4)山梨糖醇酐一油酸酯 2.0(5)聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯 3.0(6)本发明化合物(化合物5)0.1(7)1,3-丁二醇 5.0(8)防腐剂 适量(9)精制水 余量(填充配方)原液 50.0液化石油气 50.0<制备方法>
将成分(5)-(6)溶解在成分(1)-(4)中，加热至80℃使之均匀溶解，然后冷却至30℃。将其添加到加热至30℃的成分(7)-(9)的混合液中，搅拌混合制成原液。将该原液与液化石油气一起充入罐中，得到喷雾剂。
配合例15喷雾剂(原液配方)(1)日柏醇 0.1％(重量)(2)日本当药提取物 1.0(3)维生素B60.1(4)维生素E 0.01(5)薄荷醇 0.1(6)水杨酸 0.001(7)本发明化合物(化合物3)0.1(8)聚氧乙烯山梨糖醇酐单油脂酸酯 0.1(9)丙二醇 2.0(10)75％乙醇 余量(填充配方)原液 50.0二甲醚 50.0<制备方法>
与配合例14同样操作，得到喷雾剂。
下面举例说明本发明的化合物及其制造方法。
化合物15[6-[[N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用N,N-二甲基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。
化合物16[6-[[N-(二甲氨基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用1,1-二甲基肼代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。
化合物17[6-[[N-[3-(1-咪唑基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用1-(3-氨基丙基)咪唑代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。
化合物18[6-[[N-(2-哌嗪基乙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用1-(2-氨乙基)哌嗪代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。
化合物19[6-[[N-(2-氨乙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。
化合物20[6-[[N-[2-(二乙氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用N,N-二乙基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。
化合物21[6-[[N-[3-[双(2-羟乙基)氨基]丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用N-(3-氨基丙基)二乙醇胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。
化合物22[6-[[N-[3-(N-甲基-N-苯基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用N-(3-氨基丙基)-N-甲基苯胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。
化合物23[6-[[N-[3-(二苄基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用N,N-二苄基-1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。
化合物24[4-氯-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用5-氯-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物25[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-4-甲基-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用5-甲基-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物26氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用4-乙酰基-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物27[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-2-硝基-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用4-硝基-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物28[2-氰基-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用4-氰基-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物29[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-甲氧基羰基-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用4-甲氧基羰基-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物30[5-氨基甲酰基-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用4-氨基甲酰基-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物31[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-(N-甲基氨基甲酰基)-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用4-(N-甲基氨基甲酰基)-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物32[3-(二甲氨基)-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用5-(二甲氨基)-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物33[3-(苯甲酰氨基)-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用5-(苯甲酰氨基)-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物34[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-甲氧基-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用5-甲氧基-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物35[5-乙酰氧基-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在实施例1中，用4-乙酰氧基-4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮，得到标题化合物。
化合物36[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
在丙酮中及碳酸钾存在的条件下，使实施例1的2)中得到的[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺与三苯甲基溴反应，得到N-十八烷基-[6-(三苯甲氧基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺。
在丙酮中及碳酸钾存在下，使该化合物与甲基溴反应，得到N-甲基-N-十八烷基-[6-(三苯甲氧基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺。
在对甲苯磺酸存在下、在乙醇中及回流温度下使该化合物进行反应，得到[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
在实施例1的3)中用上述化合物代替[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。
化合物37N-乙酰基-[6-[[N-乙酰基-N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
使实施例1中得到的[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺进行乙酰基化，得到标题化合物。
化合物38[6-[[[N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-(甲基氨基甲酰基)]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-(甲基氨基甲酰基)-N-十八烷基甲酰胺
使实施例1中得到的[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺进行甲基氨基甲酰基化得到标题化合物。
化合物39[6-[[4-(二甲氨基)丁氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使化合物36中得到的[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺与1-溴-4-氯丁烷反应，得到[6-(4-氯丁氧基甲基)-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使该化合物与二甲基胺反应，得到标题化合物。
化合物40
N-甲基-[6-[[4-(吗啉代)丁氧基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使化合物36中得到的[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺与1-溴-4-氯丁烷反应，得到[6-(4-氯丁氧基甲基)-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使该化合物与吗啉反应，得到标题化合物。
化合物41[6-(N-十八烷基氨基甲酰基)-3-环己烯基]甲基4-(二甲氨基)丁酸酯
在[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺与4-(N,N-二甲氨基)丁酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液中添加DCC，在室温下进行反应，得到标题化合物。
化合物42[6[[3-(二甲氨基)丙基氨基]甲基]-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
将化合物36中得到的[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺与对甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液加到氢氧化钠溶液中，在室温下进行反应，得到N-甲基-N-十八烷基-[6-(对甲苯磺酰氧基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使该化合物与N,N-二甲基-1,3-丙二胺反应，得到标题化合物。
化合物43N-甲基[6-[[(3-吗啉代丙基)氨基]甲基]-3-环己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
将化合物36中得到的[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺与对甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液加到氢氧化钠溶液中，在室温下进行反应，得到N-甲基-N-十八烷基-[6-(对甲苯磺酰氧基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使该化合物与1-(3-氨基丙基)吗啉进行反应，得到标题化合物。
化合物44N-[3-(二甲氨基)丙基]-{6-[N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]-3-环己烯基}甲酰胺
在实施例11的1)中，用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替N-(2-氨基乙基)哌啶，得到N-[3-(二甲氨基)丙基]-6-(羟甲基)-3-环己烯-1-碳酰胺。
在实施例11的2)中，用上述化合物代替6-(羟甲基)-N-(2-哌啶基乙基)-3-环己烯-1-碳酰胺，得到标题化合物。
化合物45N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-[6-(十八烷基氧基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺
在实施例1的1)中，用1-氨基-3-氯丙烷代替十八烷基胺，得到2-(3-氯丙基)-4,7,3a,7a-四氢化异吲哚-1,3-二酮。
与实施例1的2)同样，使该化合物与硼氢化钠反应，得到N-(3-氯丙基)-[6-(羟甲基)-3-环己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使该化合物与1-溴十八烷反应，得到N-(3-氯丙基)-[6-(十八烷基氧基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使该化合物与溴甲烷反应，得到N-(3-氯丙基)-N-甲基-[6-(十八烷基氧基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使该化合物与二甲基胺反应，得到标题化合物。
化合物46[6-[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰基]-3-环己烯基]甲基十八烷酸酯
在化合物44中得到的N-[3-(二甲氨基)丙基]-[6-(羟甲基)-3-环己烯基]甲酰胺与硬脂酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液中添加DCC，在室温下进行反应，得到标题化合物。
化合物47N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-[6-(十八烷基氨基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使化合物45中得到的N-(3-氯丙基)-[6-(羟甲基)-3-环己烯基]甲酰胺与溴甲烷反应，得到N-(3-氯丙基)-[6-(羟甲基)-3-环己烯基]-N-甲酰胺。
将该化合物与对甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液加到氢氧化钠溶液中，在室温下反应，得到N-(3-氯丙基)-N-甲基-[6-(对甲苯磺酰氧基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使该化合物与十二烷基胺反应，得到N-(3-氯丙基)-N-甲基-[6-(十八烷基氨基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使该化合物与二甲基胺反应，得到标题化合物。
化合物48N-甲基-[6-(十八烷基氨基甲基)-3-环己烯基]-N-[3-(哌啶基)丙基]甲酰胺
在丙酮中、碳酸钾存在下及回流温度下使化合物47中得到的N-(3-氯丙基)-N-甲基-[6-(十八烷基氨基甲基)-3-环己烯基]甲酰胺与哌啶反应，得到标题化合物。
化合物49{6-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-3-环己烯基}甲基N-十八烷基氨基甲酸酯
在室温下将4,7,3a,7a-四氢化异苯并呋喃-1,3-二酮添加到硼氢化钠的2-丙醇溶液中，使之反应，得到4,7,3a,7a-四氢化异苯并呋喃-1(3H)-酮。
在无溶剂及70℃下使该化合物与N-甲基哌嗪反应，得到6-(羟甲基)-3-环己烯基4-甲基哌嗪基酮。
在实施例11的2)中，用上述化合物代替6-(羟甲基)-N-(2-哌嗪基乙基)-3-环己烯-1-碳酰胺，得到标题化合物。
权利要求
1．[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，由下述通式(Ⅰ)表示
上述通式(Ⅰ)中，A和B中的任一方是由R1表示的C10-30的烃基，另一方是由-(CH2)n-NR2R3表示的基团；Z表示-O-、-OCO-、-OCONR6-或-NR6-；R2、R3是氢原子、低级烷基、苯基、苄基，或者R2与R3一起形成3-7员的杂环，但A是-(CH2)n-NR2R3的场合，-NR5-A也可以是由下述通式表示的基团W,-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的场合，-Z-B也可以是-OCO-W或基团W；
(在基团W中，环E表示含有2个氮原子的6员或7员的杂环，R2表示氢原子、低级烷基、苯基或苄基)R4表示卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧基羧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基或低级酰氧基；R5表示氢原子、低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基，在A是-(CH2)n-NR2R3的场合，-NR5-A也可以是上述的基团W；R6表示氢原子、低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基，在-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的场合，-Z-B也以是-OCO-W或基团W；m表示0-2的整数；n表示0-5的整数。
2．权利要求1所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，A是R1表示的基团，B是-(CH2)n-NR2R3表示的基团。
3．权利要求1所述的[6-(取代甲基)-3环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，A是-(CH2)n-NR2R3表示的基团，B是R1表示的基团。
4．权利要求1-3中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，Z是-OCONR6-。
5．权利要求4所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，R6是氢原子。
6．权利要求4所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，由下列通式(ⅠA)表示
式中，环E表示含有2个氮原子的6员或7员的杂环，R2表示氢原子、低级烷基、苯基或苄基，R1、R4、R5和m与上述通式(Ⅰ)的定义相同。
7．权利要求1-3中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，Z是-NR6-。
8．权利要求7所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，R6是氢原子。
9．权利要求1-3中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，Z是-O-。
10．权利要求1-9中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，R1是C10-30的烷基。
11．权利要求1-10中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，m是0。
12．权利要求1-11中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，R5是氢原子。
13．权利要求1-12中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物及其盐，其特征是，n是2-5的整数。
14．生发剂，其特征是，以权利要求1-13中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
15．皮肤外用剂，其特征是，配入权利要求1-13中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物或其药理学上允许的盐。
16．毛发滋养方法，其特征是，将有效量的权利要求1-13中任一项所述的[6-(取代甲基)-3-环己烯基]甲酰胺衍生物或其药理学上允许的盐涂布在哺乳动物的皮肤上。
17．权利要求16所述的毛发滋养方法，其特征是，所述哺乳动物皮肤是人的头皮。
全文摘要
(Ⅰ)式的[6－(取代甲基)－3－环已烯基]甲酰胺衍生物及其盐。A、B各是R
文档编号A61Q7/00GK1232022SQ99105548
公开日1999年10月20日 申请日期1999年3月3日 优先权日1998年3月3日
发明者福西宏忠, 真柄纲夫, 小林孝次 申请人:株式会社资生堂