专利名称：新的喹诺酮羧酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及喹诺酮羧酸的制备方法，特别涉及以多卤代苯乙酮为原料制备喹诺酮羧酸的制备方法。
喹诺酮类抗感染药物，由于其优异的性能，近年来得到人们广泛地关注。喹诺酮羧酸是这类抗感染药物重要的中间体，各种喹诺酮类药物无不是以这些中间体为前体，再经过数步合成而衍生出。因此，合成这些喹诺酮羧酸在制备喹诺酮类药物的过程中显然非常重要。
业已报告多种合成喹诺酮羧酸的方法，如从2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸合成莫西羧酸，从五氟苯甲酸开始合成司氟羧酸，但是这些方法在收率上并未达到十分令人满意之效果，因此，仍有改进之空间。本发明正在基于此而提出。
本发明的目的在于提供一种新颖的制备喹诺酮羧酸的方法，从原料多卤代苯乙酮入手合成喹诺酮羧酸。本发明的方法步骤相对较少，可达到较为理想的收率。
本发明的制备式(I)喹诺酮羧酸的方法， 其中R1为H，卤原子，氨基，
R2为卤原子，R3为氢，卤原子，C1-C4烷氧基，CN，R4为C3-C6环烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，C1-C4烷氨基C1-C4烷基，氢原子，包括步骤i)将式(II)化合物 其中R1，R2，R3的定义同上，R7为卤原子，与碳酸酯反应得到式(III)化合物， 其中，R8代表甲基或乙基；ii)以式(III)化合物与原甲酸酯以及式(IV)化合物R4NH2反应得到式(V)化合物； iii)将式(V)化合物在碱性条件下关环得到式(VI)化合物； iv)将式(VI)化合物水解得到式(I)化合物。
在本发明的方法中，式(I)化合物中的R1优选为氢，氟或氨基；R2优选为氟或氯；R3优选为氟，CN或OCH3；R4优选为环丙基，环己基。
(II)式化合物与碳酸酯的反应可用碳酸甲酯或乙酯进行，该反应通常在有机溶剂中，碱存在下进行。优选用碳酸酯本身作为溶剂，所用碱可选择氢化钠或醇钠。
式(III)化合物与原甲酸酯的反应通常在乙酸酐存在下进行，反应后直接与式(IV)R4NH2反应得到式(V)化合物。
式(V)反应物的环化在碱性条件下有机溶剂中进行，溶剂优选使用DMF，碱则可选用无水碳酸钾，从而得到式(VI)化合物。
关环后，用本领域常规方法得相应的喹诺酮羧酸酯水解为相应的式(I)化合物羧酸。
在本发明的方法，当R1为NH2时，可从R1为卤素相应的式(VI)化合物转化，反应如示
以下用具体实施例对本发明作进一步说明。实施例1 从2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮制备莫西羧酸制备2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮80.6g(0.34mol)，碳酸二甲酯1000ml搅拌混合。在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二甲酯后，残余物在甲醇中重结晶，得2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基-乙酸甲酯80.8g(0.274mol)，mp 50-53℃，收率80.6％。制备2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯73.8g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水甲醇，在冰水冷却下加入环丙胺14.5g(0.25mol)，加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷复合溶剂重结晶，得2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯66.0g(0.182mol)，收率72.9％。制备1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯将2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯62.6g(0.173mol)溶于220ml DMF中，加入无水K2CO334.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％甲醇120ml回流15分钟，冷却，过滤，干燥，得白色固体1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯50.8g(0.156mol)，mp184-187℃，收率90.1％。制备1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸将1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯28.6g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤。沉淀用氯仿-乙醇再结晶，得产品1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(莫西羧酸)25.2g(0.081mol)，mp 195-199℃，收率91.8％。实施例2从3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯乙酮制备8-氰基喹诺酮羧酸制备3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸乙酯将3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯乙酮78.9g(0.34mol)，碳酸二乙酯1000ml搅拌混合，在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二乙酯后，残余物在甲苯中重结晶，得3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸乙酯86.6g(0.285mol)，收率83.7％。制备2-(3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯将3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸乙酯76.0g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水乙醇，在冰水冷却下加入环丙胺14.5g(0.25mol)。加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷复合溶剂重结晶，得2-(3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯65.0g(0.175mol)，mp 125-129℃，收率70.1％。制备8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯将2-(3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯64.2g(0.173mol)溶于220ml DMF中，加入无水K2CO334.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％乙醇120ml回流15分钟，冷却，过滤，干燥，得白色固体8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.2g(0.159mol)，mp 196-199℃，收率91.9％。制备8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸将8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯29.4g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤，沉淀用氯仿-乙醇再结晶，得产品8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸23.8g(0.0775mol)，mp 288-293℃，收率88.1％。实施例3 从五氟苯乙酮制备司氟羧酸制备五氟苯甲酰基乙酸乙酯将五氟苯乙酮71.4g(0.34mol)，碳酸二乙酯1000ml搅拌混合，在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二乙酯后，减压蒸出五氟苯甲酰基乙酸乙酯(112-121℃/8 Pa)的馏份80.5g(0.286mol)，收率84.0％。制备2-(五氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯将五氟苯甲酰基乙酸乙酯70.5g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水乙醇在冰水冷却下加入环丙胺14.25g(0.25mol)。加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷重结晶，得2-(五氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯62.8g(0.18mol)，mp 88-91℃，收率72.0％。制备1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯将2-(五氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯60.4g(0.173mol)，溶于220ml DMF中，加入无水K2CO334.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％乙醇120ml回流15分钟，冷却，过滤，干燥，得白色固体1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.0g(0.161mol)，mp 169-171℃，收率93％。制备5-苄胺基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.0g(0.161mol)，苄胺15.4ml，无水碳酸钾37.0g和乙腈220ml的混合物在100-110℃搅拌加热1h，TLC跟踪，蒸出溶剂。残余物在乙醇中重结晶。得5-苄胺基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.7g(0.129mol)，mp133-135℃，收率80.0％。制备5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯将5-苄胺基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯46.2g(0.111mol)，溶于200ml乙酸和乙醇的混合溶剂中，加入0.5g5％Pd/C催化剂，在室温下通入H2，TLC跟踪，反应约3h。滤出固体产品，并溶于氯仿，再过滤，除去催化剂。滤液蒸出溶剂，残余物在氯仿-乙醇复合溶剂中重结晶，得5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯32.4g(0.0944mol)，mp 235-237℃，收率85.0％。制备5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1.4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯28.7g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤。沉淀用氯仿-乙醇再结晶，得产品5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(司氟羧酸)25.6g(0.086mol)，mp 293-295℃，收率98.0％。实施例4 从2，4，6-三氯-3，5-二氟苯乙酮制备司氟羧酸制备2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯将2，4，6-三氯-3，5-二氟苯乙酮88.2g(0.34mol)，碳酸二乙酯1,000ml搅拌混合，在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二乙酯后，残余物在甲苯中重结晶，得2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯93.3g(0.276mol)，收率81.2％。制备2-(2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯将2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯82.9g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水乙醇，在冰水冷却下加入环丙胺14.5g(0.25mol)。加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷复合溶剂重结晶，得2-(2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯74.5g(0.187mol)，收率74.6％。制备1-环丙基-5，7-二氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯将2-(2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯68.9g(0.173mol)，溶于220ml DMF中，加入无水K2CO334.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％乙醇120ml回流15分钟，冷却，过滤。干燥，得白色固体1-环丙基-5，7-二氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯60.4g(0.167mol)，mp 191-195℃，收率96.4％。制备5-苄氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯将1-环丙基-5，7-二氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯58.3g(0.161mol)，苄胺15.4ml，无水碳酸钾37.0g和乙腈220ml的混合物在100-110℃搅拌加热1h，TLC跟踪，蒸出溶剂。残余物在乙醇中重结晶，得5-苄氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯58.3g(0.135mol)，收率83.7％。制备5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯将5-苄氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯48.0g(0.111mol)，溶于220ml乙酸和乙醇的混合溶剂中，加入0.5g5％Pd/C催化剂，在室温下通入H2，TLC跟踪，反应约3h。滤出固体产品，并溶于氯仿，再过滤，除去催化剂。滤液蒸出溶剂，残余物在氯仿-乙醇复合溶剂中重结晶，得5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯32.0g(0.093mol)，收率83.9％。制备5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸将5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯30.1g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤。沉淀用氯仿-乙醇重结晶，得产品5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(司氟羧酸)26.8g(0.0852mol)，mp 283-287℃，收率96.8％。
权利要求
1.一种式(I)喹诺酮羧酸的制备方法， 其中R1为H，卤原子，氨基，R2为卤原子，R3为氢，卤原子，C1-C4烷氧基，CN，R4为C3-C6环烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基C1-C4烷氨基C1-C4烷基，氢原子，包括步骤i)将式(II)化合物 其中R1，R2，R3的定义同上，R7为卤原子，与碳酸酯反应得到式(III)化合物， 其中，R8代表甲基或乙基；ii)以式(III)化合物依次与原甲酸酯以及式(IV)化合物R4NH2反应得到式(V)化合物； iii)将式(V)化合物在碱性条件下关环得到式(VI)化合物； iv)将式(VI)化合物水解得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中，R1选自H，氟，氯，氨基，R2选自氯，氟，R3选自氟，氯，CN，C1-C4烷氧基，R4选自C3-C6环烷基。
3.根据权利要求2的方法，其中R3选自氟，CN， OCH3，R4选自C3-C6环烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中R1选自氢，氟，氨基，R2选自氟，R4选自环丙基，环己基。
5.根据权利要求1的方法，其中还可包含在步骤iv)将R1为卤原子的化合物转化为相应的R1为氨基化合物的步骤。
全文摘要
一种式(I)喹诺酮羧酸的制备方法,其中:R
文档编号C07C49/807GK1338455SQ0012344
公开日2002年3月6日 申请日期2000年8月16日 优先权日2000年8月16日
发明者王允才, 陈荣业, 董志军, 贲世军, 南海军, 于秉藩, 赵成文 申请人:大连绿源实业有限公司