专利名称：二氢呋喃并[3,4－b]喹啉－1－酮类新化合物、其制备方法和含有这些化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1-酮类新化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其作为抗癌剂的应用。
为了获得更有效和耐受性更好的药物，抗癌治疗需要不断开发新的抗肿瘤试剂。
本发明的化合物不仅是新化合物而且具有非常有效的抗癌特性。
在出版物中已经记载了类似结构的化合物，特别是作为抗骨质疏松试剂的呋喃并[3,4-b]喹啉-1-酮类化合物(EP0634169)另一方面，这些化合物的细胞毒性从来没有被公开过。
更具体地说，本发明涉及式(Ⅰ)化合物 其中 代表单键或双键，R0代表氢原子、羟基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基，R1和R2相同或不同，各自代表-氢原子，-卤素原子，-直链或支链(C1-C6)烷基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，-羟基，
-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，-硝基-被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基，-结构式为 的基团，其中m为整数，范围是1≤m≤4，或者同连有它们的碳原子一起组成具有5-12元环的单环或双环基的芳环或非芳环，所述芳环或非芳环可以任选地含有1或2个选自O,S和N的杂原子。
R3代表氢原子或式R4基团，其中R4代表●芳基，●杂芳基，●(C3-C8)环烷基，●被下列取代基团任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基芳基、杂芳基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或NR5R6基团，其中R5和R6相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环。
●或者COR7基团，其中R7代表下列基团之一-芳基，-直链或支链(C1-C6)烷基(任选被NR8R9取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环)。
-被1个或多个芳基、杂芳基或者直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基；其中的直链或支链(C1-C6)烷基任选地被NR8R9基团取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环。
-或OR10，其中R10代表氢原子或芳基或者直链或支链(C1-C6)烷基，该烷基任选地被NR8R9基团取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环。
X代表氧原子或硫原子，或-CH2-或者-CH2-CH2-基团，Ar代表芳基、杂芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基为直链或支链的，或者这些化合物的光学异构体、同可药用酸形成的酸加成盐及其水合物和溶剂合物。
在可药用酸中，可以提及的酸有(并不限于这些)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
芳基应该被理解为苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，这些基团均可任选地被1个或多个相同或不同的选自下列的原子或基团取代卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(任选地被1个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基和(C1-C2)亚烷二氧基。
杂芳基应该被理解为含有1、2或3个选自O、S和N作为杂原子的、含有5-12元环的单环或双环芳基，其中杂芳基可以任选地被1个或多个相同或不同的选自下列的原子或基团取代卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(任选地被1个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)。在所述杂芳基中，可以提到的有(不限于这些)噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基和嘧啶基。
氮杂环应该被理解为含有1、2或3个杂原子且其中一个杂原子为氮原子、任选存在的其它杂原子选自氧、氮和硫的5-7元环饱和单环基。优选的氮杂环为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
在这些任选含有1或2个选自O、S和N作为杂原子、5-12元环单环或双环的芳基或非芳基中，可以提到并且不用于限制本发明的基团有亚苯基、亚萘基、亚环戊烯基和式G1-G5基团 优选的是那些 代表双键的式(Ⅰ)化合物。
优选的是那些R0代表氢原子的式(Ⅰ)化合物。
在本发明有益方案中，所涉及的式(Ⅰ)化合物中的R1和R2相同或不同，各自代表-氢原子，-卤素原子，-直链或支链(C1-C6)烷基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，-羟基，-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，-硝基-被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基，-结构式为 的基团，其中m为整数，范围是1≤m≤4，在本发明另一个有益方案中，所涉及的式(Ⅰ)化合物中的R1和R2以及同连有它们的碳原子一起组成单环或双环的芳基或非芳基，所述芳基或非芳基含有5-12元环，任选地含有1或2个选自O、S和N的杂原子。
在本发明最有益的的方案中，式(Ⅰ)化合物中的R1和R2同连有它们的碳原子一起形成亚苯基或者前面定义的G3或G4基团。
本发明又一个有益方案涉及X代表氧原子或硫原子的式(Ⅰ)化合物。
本发明又一个有益方案涉及X代表-CH2-或-CH2-CH2-基团的式(Ⅰ)化合物。
本发明又一个有益方案涉及Ar代表芳基、更优选代表任选取代的苯基的式(Ⅰ)化合物。
本发明又一个有益方案涉及Ar代表杂芳基的式(Ⅰ)化合物。
在优选的本发明方案中，可以提到的化合物有-(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体及其水合物和溶剂合物。
-(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-6-甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]呋喃并[3,4-b]喹啉-8(10H)-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢环戊烷并[b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-6,7-亚乙二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
-(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,9,10,11-四氢-8H-苯并[h]环戊烷并[b]喹啉-8-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征是下列式(Ⅱ)化合物 其中R0、R1、R2和R3具有式(Ⅰ)相同的意义，和下式(Ⅲ)化合物 其中X和Ar具有同式(Ⅰ)相同意义，反应，得到式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰa)化合物 其中R0、R1、R2、R3、X和Ar如上定义，如果需要，该化合物可以被还原成式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰb)化合物 其中R0、R1、R2、R3、X和Ar如上定义。
如果需要，可以按照传统纯化技术，把组成式(Ⅰ)化合物总体的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物进行纯化；如果需要，可以按照传统的分离技术，把它们分离成光学异构体；如果需要，可以把它们同可药用酸反应将其转变成加成盐。
-当R3不代表氢原子时，式(Ⅱ)化合物可以通过式(Ⅳ)化合物 其中R0、R1和R2如前定义，和下列式(Ⅴ)化合物反应得到R4-Y(Ⅴ)其中R4具有同式(Ⅰ)相同意义，Y代表离去基团例如卤素原子或者甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。
-当R3代表-CH2R′3时，其中R′3代表被下列取代基团任选取代的芳基、杂芳基或者直链或支链(C1-C5)烷基，其中的取代基团为芳基、杂芳基、羟基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基或者NR5R6，其中R5和R6可以相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)羟基烷基或者它们同其相连的氮原子一起形成氮杂环，此时，式(Ⅱ)化合物可以类似地通过在还原剂的存在下由式(Ⅳ)化合物和式(Ⅵ)化合物反应得到 其中R′3如前定义。
-当R3代表其中的R′7为芳基的式-COR′7基团时，式(Ⅱ)化合物可以类似地通过式(Ⅶ)化合物和氧化剂反应得到 其中R0、R1、R2和R′7如前定义。
-当R3代表甲基时，式(Ⅱ)化合物可以类似地通过在还原剂的存在下由式(Ⅳ)化合物和甲酸反应得到。
-式(Ⅲ)化合物由式(Ⅷ)化合物 其中Ar如前定义，和式(Ⅸ)化合物 其中X如前定义，按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541.记载的方法反应得到。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的另一种制备方法，其特征是把式(Ⅱ)化合物、式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)化合物在同一反应器中反应得到式(Ⅰa)化合物。如果需要，可以把式(Ⅰa)化合物还原得到式(Ⅰb)化合物。如果需要，可以按照传统纯化技术，把组成式(Ⅰ)化合物总体的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物进行纯化；如果需要，可以按照传统的分离技术，把它们分离成光学异构体；如果需要，可以把它们同可药用酸反应将其转变成加成盐。
本发明的化合物不但是新化合物，而且显示有价值的药理学特性。它们显示细胞毒性，这样使它们能够用于治疗癌症。
本发明还涉及含有至少一种式(Ⅰ)化合物作为活性成分和一种或多种合适的惰性非毒性辅料的药物组合物。在本发明的药物组合物中，特别可以提到的为适合口服、胃肠外给药(静脉注射、肌肉内注射或皮下注射)或经鼻给药的药物组合物、片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、膏霜、软膏、肤用凝胶、注射用制剂和可饮用混悬剂等。
根据疾病性质和严重程度、给药途径、患者年龄和体重以及可能相关的治疗来调整用药剂量。剂量学范围是每24小时0.5mg-2g，分1次或多次给药。
下列实施例是用于举例说明本发明，并不能以任意方式限制本发明的范围。
所用的起始物质为已知产品或者按照已知制备方法制备的产品。
制备A-S得到用于制备本发明化合物的合成中间体。
按照传统光谱技术(红外、NMR、质谱)测定实施例中描述的化合物结构。制备A3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3,4,5-三甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备B3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.1978,43,1541中描述的方法，用4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备C3-(3-吡啶亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用烟碱醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备D3-(3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3,4,5-三甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备E3-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备F3-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3,4-二甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备G3-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备H3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4-甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备I3-(3-甲氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3-甲氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备J3-苯亚甲基-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备K3-(2-呋喃亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用2-呋喃甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备L3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-1,3-环戊烷二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和1,3-环戊烷二酮为起始原料，得到预期的产品。制备M3-(4,5-亚甲二氧基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4,5-亚甲二氧基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备N3-(4-氯苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4-氯苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备O3-(4-硝基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4-硝基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备P3-(3-硝基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用3-硝基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备Q3-(4-二甲氨基苯亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用4-二甲氨基苯甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备R3-(4-吡啶基亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用异烟碱醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。制备S3-(2-吡啶基亚甲基)-2,4-(3H,5H)-呋喃二酮按照有机化学杂志(J.Org.Chem.)1978,43,1541中描述的方法，用2-吡啶甲醛和特窗酸为起始原料，得到预期的产品。实施例1(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮步骤AN-甲基-3,4-亚甲二氧基苯胺把3,4-亚甲二氧基苯胺(10mmol)在甲酸(36ml)中的溶液回流加热1小时。除去过量的甲酸后，用水稀释得到的残余物，然后用二氯甲烷提取。蒸发合并后的有机相。用乙醚溶解残余物，然后在10℃下把氢化铝锂(42mmol)以小量多次的方式加入到其中。室温搅拌该混合物3小时，向其中加入水和10％的氢氧化钠溶液，然后用Celite过滤残余物。滤液经干燥后蒸发，通过硅胶色谱用二氯甲烷为洗脱剂纯化得到的残余物，得到油状的预期产品。步骤B(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮把10mmol制备A中描述的化合物加入到上述步骤得到的化合物(10mmol)的乙醇悬浮液中，然后把该混合物回流加热30分钟。冷却到室温后，过滤得到的沉淀物，洗涤后重结晶，得到预期产品。熔点226℃元素分析%C ％H ％N计算值 64.23 5.143.40实测值 64.11 5.093.26实施例2(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3a,4,9,9a-四氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮在室温和Pd-C存在下，把实施例1中描述的化合物(10mmol)的乙醇悬浮液放置在氢气压力(50psi)下。过滤除去催化剂，蒸干溶剂，在硅胶色谱上用二氯甲烷作洗脱剂纯化得到的残余物。实施例3(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(4-硝基苄基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮步骤AN-(4-硝基苄基)-3,4-亚甲二氧基苯胺把3,4-亚甲二氧基苯胺(10mmol)和4-硝基苯甲醛(10mmol)的甲醇溶液在室温下搅拌18小时。过滤并洗涤得到的沉淀，将其溶解于四氢呋喃中。加入乙酸和硼氢化钠(25mmol)后，室温搅拌反应混合物1小时，然后蒸发掉溶剂，在硅胶色谱上用二氯甲烷为洗脱剂纯化该粗残余物。熔点114℃步骤B(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(4-硝基苄基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用上述步骤中得到的化合物和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点240℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值 64.114.805.17实测值 62.434.495.13实施例4(±)-4-(4-氯苄基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、4-氯苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值 63.344.74 2.64实测值 63.514.73 2.59实施例5(±)-4-(3-羟基苄基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-羟基苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点245℃元素分析 (水合物)％C ％H ％N计算值64.495.222.68实测值64.714.992.58实施例6(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(3,4-亚甲二氧基苄基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4-亚甲二氧基苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (水合物)％C ％H ％N计算值 63.384.952.55实测值 63.724.732.51实施例7(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点190℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值 63.47 5.50 2.39实测值 63.58 5.59 2.65实施例8(±)-4-(3,5-二甲氧基-4-羟基苄基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，应用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点242℃元素分析％C ％H ％N计算值 63.945.192.49实测值 63.725.212.46实施例9(±)-4-(2-羟基乙基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮步骤AN-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-氨基乙醇把27mmol乙酸钠和15mmol2-溴乙醇加入到10mmol3,4-亚甲二氧基苯胺溶解于乙醇的溶液中。回流加热24小时后，把反应混合物恢复至室温，加入水，然后用二氯甲烷提取水相。合并有机相，蒸发掉溶剂，在硅胶色谱上用10∶9的二氯甲烷/乙酸乙酯为洗脱剂对该残余物进行纯化，得到油状的预期产品。步骤B(±)-4-(2-羟基乙基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用上述步骤中得到的化合物和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (半水合物)％C ％H％N计算值 61.335.37 3.11实测值 61.545.28 2.94实施例10(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值 63.474.823.52实测值 63.324.863.45实施例11(±)-6,7-亚甲二氧基-4-丙基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例9中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、1-溴丙烷和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点230℃实施例12(±)-4-(N,N-二甲基氨基丙基)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例9中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-氯-1-二甲氨丙烷和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点182℃实施例13(±)-4,9-双-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮实施例AN-(3,4-亚甲二氧基苯基)-3,4,5-三甲氧基苯胺把10mmol3,4,5-三甲氧基碘苯、0.4mmol乙酸钯、0.4mmol2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘和14mmol叔丁醇钾加入到10mmol3,4-亚甲二氧基苯胺溶解于甲苯的溶液中。在100℃下加热15分钟后，使混合物恢复至室温，然后加入二氯甲烷和水。然后分离有机相，减压蒸馏。在硅胶色谱上用二氯甲烷作为洗脱剂纯化残余物，得到预期的油状物产品。
IR(薄膜)3361,2934,1602,1503,1488,1232,1204,1128,1037,930和813cm-1步骤B(±)-4,9-双-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用上述步骤中得到的化合物和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值62.935.28 2.44实测值62.735.11 2.21实施例14(±)-6,7-二甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-二甲氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点218℃实施例15(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用实施例1步骤A中描述的化合物和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点250℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值60.724.85 3.37实测值60.784.99 3.14实施例16(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6,7-亚甲二氧基-4-(4-硝基苄基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用实施例3步骤A中描述的化合物和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点193℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值 61.48 4.305.31实测值 61.61 4.365.11实施例17(±)-4-(4-氯苄基)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、4-氯苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点252℃实施例18(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-4-(3-羟基苄基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-羟基苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点220℃元素分析 (C27H23NO8·1.5H2O)％C ％H ％N计算值62.795.072.71实测值62.444.892.75实施例19(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6,7-亚甲二氧基-4-(3,4-亚甲二氧基苄基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4-亚甲二氧基苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值63.884.59 2.66实测值63.894.51 2.69实施例20(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6,7-亚甲二氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点160℃元素分析(C30H29NO10·2.5H2O)％C ％H ％N计算值59.21 5.63 2.30实测值59.22 5.51 2.34实施例21(±)-4-(3,5-二甲氧基-4-羟苄基)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点235℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值62.365.05 2.51实测值62.164.96 2.34实施例22(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-4-(2-羟基乙基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用实施例9步骤A中描述的化合物和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值60.555.08 3.21实测值60.845.05 3.11实施例23(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟苯基)-6-甲基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用间甲苯胺和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例24(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3-吡啶基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备C中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (半水合物)％C ％H％N计算值64.354.13 8.83实测值64.144.15 8.61实施例25(±)-6,7-亚乙二氧基-9-(3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯基)-4-[(2-噻吩基)甲基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、噻吩-2-甲醛和制备D中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例26(±)-4-(二甲氨乙基羰基)-9-(3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例9中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-(二甲氨基)丙基氯和制备D中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例27(±)-6-甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3-甲氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值65.795.52 3.65实测值65.805.60 5.50实施例28(±)-6,7,8-三甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4,5-三甲氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析
％C ％H ％N计算值61.055.793.09实测值61.196.023.00实施例29(±)-6-羟基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3-氨基苯酚和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值64.255.263.74实测值64.415.243.62实施例30(±)-6,8-二甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,5-二甲氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H％N计算值63.91 5.61 3.39实测值63.85 5.77 3.24实施例31(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(2,3,4-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备E中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值63.47 4.823.52实测值63.57 4.913.34实施例32(±)-9-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备F中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值65.39 4.663.81实测值64.87 4.733.52实施例33(±)-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备G中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值64.594.283.96实测值64.754.253.76实施例34(±)-9-(4-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备H中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值67.654.484.15实测值67.984.433.95实施例35(±)-9-(3-甲氧基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备Ⅰ中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值67.654.484.15实测值67.484.493.97实施例36(±)-6,7-亚甲二氧基-9-苯基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备J中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值70.35 4.264.56实测值70.28 4.184.38实施例37(±)-9-(2-呋喃基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备K中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值64.653.734.71实测值62.253.874.31实施例38(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]呋喃并[3,4-b]喹啉-8(10H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用1-萘胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值69.895.343.39实测值70.285.403.31实施例39(±)-11-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]呋喃并[3,4-b]喹啉-10(8H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用2-萘胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值71.455.253.47实测值69.905.443.44实施例40(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基-2,3,4,9-四氢环戊烷并[b]喹啉-1-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备L中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (0.25H2O)％C ％H ％N计算值66.075.42 3.50实测值66.095.34 3.36实施例41(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4-亚甲二氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备M中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值64.963.733.99实测值65.124.193.75实施例42(±)-10-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6,7,10-四氢-9H-呋喃并[3,4-b]吡咯并[2,3-f]喹啉-9-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用1H-吲哚-6-胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (0.75H2O)％C ％H ％N计算值65.105.34 6.90实测值65.255.23 6.50实施例43(±)-4-苄基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、苯甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点236℃元素分析％C ％H ％N计算值68.985.172.87实测值68.955.272.83实施例44(±)-9-(4-氯苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备N中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (半水合物)％C ％H％N计算值62.243.77 4.03实测值62.333.90 3.90实施例45(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(4-硝基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备0中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (0.25H2O)％C ％H ％N计算值60.593.53 7.85实测值60.863.57 7.62实施例46(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3-硝基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备P中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (0.25H2O)％C ％H ％N计算值60.593.53 7.85实测值60.303.65 7.69实施例47(±)-9-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-6,7-亚甲二氧基--4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (0.25H2O)％C ％H ％N计算值61.934.55 3.61实测值61.934.59 3.34实施例48(±)-9-(4-二甲基氨基苯基)-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备Q中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (0.25H2O)％C ％H ％N计算值67.695.257.89实测值67.525.297.69实施例49(±)-6,7-亚乙二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚乙二氧基苯胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (0.25H2O)％C ％H ％N计算值63.535.213.37实测值63.565.183.39实施例50(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(4-吡啶基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用实施例1步骤A中描述的化合物和制备R中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点255℃元素分析(一水合物)％C ％H ％N计算值66.154.478.57实测值65.884.488.42实施例51(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(2-吡啶基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺和制备，S中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值66.343.929.08
实测值 66.68 4.12 8.91实施例52(±)-13-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,13-二氢萘并[2,3-f]呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用2-蒽胺和制备B中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (CH3OH)％C ％H ％N计算值71.325.352.91实测值71.105.722.72实施例53(±)-13-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,13-二氢萘并[2,3-f]呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用2-蒽胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析 (半水合物)％C ％H ％N计算值72.725.23 3.03实测值73.055.73 2.71实施例54(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(4-吡啶基甲基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、异烟碱甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点240℃元素分析％C％H％N
计算值66.384.955.73实测值66.244.975.71实施例55(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(2-吡啶基甲基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、2-吡啶甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点225℃元素分析％C ％H ％N计算值 66.384.955.73实测值 66.255.015.72实施例56(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,9,10,11-四氢-8H-苯并[h]环戊烷并[b]喹啉-8-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用1-萘胺和制备L中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点250℃元素分析％C ％H ％N计算值74.795.773.49实测值74.466.373.09实施例57(±)-6-甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-环戊烷并[b]喹啉-1-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用3-甲氧基苯胺和制备L中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点254℃元素分析 (0.25H2O)
％C ％H ％N计算值68.476.143.63实测值68.416.303.43实施例58(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(2-噻吩基甲基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、噻吩-2-甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点230℃元素分析 (0.25H2O)％C ％H ％N计算值62.704.752.81实测值62.834.582.77实施例59(±)-6,7-亚甲二氧基-4-(3-噻吩基甲基)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例3中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3-噻吩基甲醛和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。熔点238℃元素分析％C ％H ％N计算值63. 274.702.84实测值63.12 4.702.71实施例60(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮把实施例1中的外消旋混合物进行HPLC手性柱色谱分离得到预期产品。实施例61(-)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮把实施例1中的外消旋混合物进行HPLC手性柱色谱分离得到预期产品。实施例62(±)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,4,6,9,10-六氢-7H-呋喃并[3,4-b]吡喃并[3,2-g]喹啉-7-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用苯并二氢吡喃-7-胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例63(±)-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,6,9-四氢二呋喃并[3,4-b:2,3-g]喹啉-8(5H)-酮按照实施例1步骤B中描述的方法，用2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺和制备A中描述的化合物作为起始原料，得到预期产品。实施例64(±)-9-苄基-6,7-亚甲二氧基-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮把10mmol苯乙醛和10mmol特窗酸加入到10mmol3,4-亚甲二氧基苯胺溶于乙醇的溶液中，然后回流搅拌反应混合物过夜。恢复至室温后，过滤得到的沉淀物，然后用乙醇洗涤得到预期产品。实施例65(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4,9,10-四氢-1(2H)-吖啶酮按照实施例64中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和1,3-环己烷二酮作为起始原料，得到预期产品。实施例66(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢噻吩并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮按照实施例64中描述的方法，用3,4-亚甲二氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和硫代特窗酸作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值61.004.633.39实测值60.844.663.55实施例67(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]噻吩并[3,4-b]-喹啉-8(10H)-酮按照实施例64中描述的方法，用1-萘胺、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和硫代特窗酸作为起始原料，得到预期产品。熔点＞260℃元素分析％C ％H ％N计算值68.135.193.27实测值68.485.603.02本发明组合物的药理学研究实施例68体外细胞毒性应用下列三种细胞系-1鼠白血病，L1210，-1人非小细胞肺癌，A549，-1人结肠癌，HT29把上述细胞在含有下列成分的、PH7.4的完全RPMI 1640培养基中培养10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes。把所述细胞分布于微培养皿中，使细胞毒素化合物与之接触。然后，培养细胞2天(L1210)和4天(A549,HT29)。用比色分析仪--MicRocultuRe TetRazolium Assay定量存活的细胞数(癌症研究(CanceR Res.)1987,47,939-942)。
结果用IC50表示，IC50即当所处理的细胞增生被抑制50％时的细胞毒试剂的浓度。通过举例方式，实施例1、8和10中化合物的IC50列于下表IC50nM测试化合物L1210A549 HT29实施例1 53 102 104实施例8 62 147 153实施例10 12 2218实施例69体内细胞毒性本发明化合物对P338白血病细胞的抗肿瘤活性P338(鼠白血病)细胞系由国立癌症研究院(FRedeRick,USA)提供。在第0天，把该细胞接种到重18-20g的雌性BDF1小鼠(Iffa-CRedo，法国，每组6只动物)腹腔。在第1天，经腹膜内注射给药产品(D1)。
抗肿瘤活性表达为％T/C％T/C=处理组动物的平均存活时间/对照组动物的平均存活时间×100通过举例方式，实施例1化合物大于等于50mg/kg的剂量给药时是有活性的，其使处理组动物存活时间成倍增长(T/C≥200％)。实施例70药物组合物用于制备1000片、每片含有10mg活性成分的片剂配方实施例1化合物 10g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉10g乳糖100g硬脂酸镁3g滑石3g
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物 其中 代表单键或双键，R0代表氢原子、羟基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基，R1和R2相同或不同，各自代表-氢原子，-卤素原子，-直链或支链(C1-C6)烷基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，-羟基，-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，-硝基-被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基，-结构式为 的基团，其中m为整数，范围是1≤m≤4，或者R1和R2与连有它们的碳原子一起组成具有5-12元环的单环或双环基的芳环或非芳环，所述芳环或非芳环可以任选地含有1或2个选自O,S和N的杂原子。R3代表氢原子或式R4基团，其中R4代表●芳基，●杂芳基，●(C3-C8)环烷基，●被下列取代基团任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基芳基、杂芳基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或NR5R6基团，其中R5和R6相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环，●或者COR7基团，其中R7代表下列基团之一-芳基，-直链或支链(C1-C6)烷基(任选被NR8R9取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环)。-被1个或多个芳基、杂芳基或者直链或支链(C1-C6)烷基任选取代的氨基；这些基团任选地被NR8R9基团取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环，-或OR10，其中R10代表氢原子或芳基或者直链或支链(C1-C6)烷基，这些基团任选地被NR8R9基团取代，其中R8和R9相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，或者同其连有的氮原子一起组成氮杂环，X代表氧原子或硫原子，或-CH2-或者-CH2-CH2-基团，Ar代表芳基、杂芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基为直链或支链的，所述化合物的光学异构体、其水合物、其溶剂合物以及其同可药用酸形成的酸加成盐；其中芳基应该被理解为苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，这些基团均可任选地被1个或多个相同或不同的选自下列的原子或基团取代卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(任选地被1个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)、硝基、直链或支链(C1-C6)酰基和(C1-C2)亚烷二氧基，杂芳基应该被理解为含有1、2或3个选自O、S和N作为杂原子的、含有5-12元环的单环或双环芳基，其中杂芳基可以任选地被1个或多个相同或不同的选自下列的原子或基团取代卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、氨基(任选地被1个或多个直链或支链(C1-C6)烷基所取代)；氮杂环应该被理解为含有1、2或3个杂原子且其中一个杂原子为氮原子、任选存在的其它杂原子选自氧、氮和硫原子的5-7元环饱和单环基。
2.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中 代表双键。
3.权利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物，其中R0代表氢原子。
4.权利要求1-3任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2相同或不同，各自代表-氢原子，-卤素原子，-直链或支链(C1-C6)烷基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，-羟基，-直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，-硝基-可被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，-结构式为 的基团，其中m为整数，范围是1≤m≤4，
5.权利要求1-3任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2以及连有它们的碳原子一起形成芳环或非芳环，所述芳环或非芳环为任选含有1或2个选自O,S和N的杂原子的5-12元单环或双环。
6.权利要求5的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2以及连有它们的碳原子一起形成式G3或G4结构
7.权利要求5的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2以及连有它们的碳原子一起形成亚苯基。
8.权利要求1-7任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表氧原子。
9.权利要求1-7任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表硫原子。
10.权利要求1-7任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表-CH2-或-CH2-CH2-基团。
11.权利要求1-10任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中的Ar代表芳基。
12.权利要求1-10任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中的Ar代表杂芳基。
13.权利要求11任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中的Ar代表苯基。
14.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-4-甲基-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体及其水合物和溶剂合物。
15.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
16.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-6-甲氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
17.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,11-二氢苯并[h]呋喃并[3,4-b]喹啉-8(10H)-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
18.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-6,7-亚甲二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,3,4,9-四氢环戊烷并[b]喹啉-1-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
19.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-6,7-亚乙二氧基-9-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,9-二氢呋喃并[3,4-b]喹啉-1(3H)-酮、其光学异构体、其水合物和溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
20.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，它为(±)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,9,10,11-四氢-8H-苯并[h]环戊烷并[b]喹啉-8-酮、其光学异构体、其水合物、溶剂合物及其同可药用酸形成的加成盐。
21.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征是下列式(Ⅱ)化合物 其中R0、R1、R2和R3具有式(Ⅰ)相同的意义，和下式(Ⅲ)化合物 其中X和Ar具有同式(Ⅰ)相同意义，反应，得到式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰa)化合物 其中R0、R1、R2、R3、X和Ar如前定义，如果需要，该化合物可以被还原成式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰb)化合物 其中R0、R1、R2、R3、X和Ar如前定义，如果需要，可以按照传统纯化技术，把组成式(Ⅰ)化合物总体的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物进行纯化；如果需要，可以按照传统的分离技术，把它们分离成光学异构体；如果需要，可以把它们同可药用酸反应将其转变成加成盐。
22.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于在同一反应罐中，将下式结构中R0、R1、R2和R3具有与在式(Ⅰ)中相同定义的式(Ⅱ)化合物 下式结构中Ar具有与在式(Ⅰ)中相同定义的式(Ⅷ)化合物 和下式结构中X具有与在式(Ⅰ)中具有相同定义的式(Ⅸ)化合物 反应，得到式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰa)化合物 其中R0、R1、R2、R3、X和Ar定义同前，如果需要，可以把式(Ⅰa)化合物还原得到式(Ⅰ)化合物的一个具体例子式(Ⅰb)化合物 其中R0、R1、R2、R3、X和Ar定义同前，如果需要，可以按照传统纯化技术，把组成式(Ⅰ)化合物总体的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物进行纯化；如果需要，可以按照传统的分离技术，把它们分离成光学异构体；如果需要，可以把它们同可药用酸反应将其转变成加成盐。
23.药物组合物，含有单独或联合应用的权利要求1-20任意一项的化合物作为活性成分，和一种或多种惰性的非毒性可药用载体。
24.权利要求23的药物组合物，它用于制备抗肿瘤药物。
全文摘要
本发明涉及下式(I)所示的二氢呋喃并[3,4－b]喹啉－1－酮类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其作为抗癌剂的应用。式中,各符号的定义详见说明书。
文档编号C07D491/048GK1302804SQ00128318
公开日2001年7月11日 申请日期2000年11月24日 优先权日1999年11月24日
发明者H－P·胡桑, S·吉尔基－莱诺尔特, C·特拉特拉特, G·阿塔西, A·皮艾勒, P·莱纳特, B·菲弗 申请人:阿迪尔公司