专利名称：L－肉碱和烷酰基l－肉碱与粘酸的盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及工业制备L-肉碱和烷酰基L-肉碱的粘酸盐的改进方法。
一段时间以来，L-肉碱、其烷酰基衍生物和其盐本身可提供治疗和营养方面的应用是已知的。
还已知L-肉碱及其烷酰基衍生物是非常吸湿的化合物，且当它们以内盐形式存在时很不稳定。这导致了复杂的原料与最终产品的加工、稳定性和储存问题。
USP5952379(Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite)描述了非吸湿盐形式的L-肉碱和烷酰基L-肉碱的粘酸盐。
USP5952379描述了上面提到的L-肉碱或烷酰基L-肉碱的盐的形式的粘酸盐，其中L-肉碱或烷酰基L-肉碱与粘酸的比率为2∶1。
这些盐并不存在相应于内盐的吸湿性、差的储存稳定性、加工困难和包装问题的缺点，并且即使在极端的储存条件(在持续时间、温度和百分比相对湿度方面)下也不会释放出一点的三乙胺。而且，这些盐在L-肉碱盐和低级烷酰基肉碱盐、特别是乙酰基L-肉碱中存在相同的阴离子。
在USP5952379中描述的方法中使用作为起始化合物的L-肉碱或烷酰基L-肉碱的内盐。
制备起始化合物，以乙酰基L-肉碱为例，包括下述步骤a)将乙酰基L-肉碱氯化物溶解于水中；b)离子交换获得乙酰基L-肉碱内盐水溶液；c)蒸馏水直到获得60重量％的水溶液；d)共沸蒸馏；e)用丙酮沉淀；f)过滤沉淀；
g)干燥获得乙酰基L-肉碱内盐粉末。
USP5952379中描述的方法可制备L-肉碱或烷酰基L-肉碱的粘酸盐，该方法如下文所述。
将适量的内盐形式的起始化合物混合在获得浆糊状的或半夜体稠度的混合物所需的最低量的水中；在室温下以起始产品摩尔量的一半的摩尔量向浆料中加入粘酸，且将由此获得的混合物充分混合；接着进行固化/脱水反应，使反应混合物置于空气中，相对湿度含量不大于50％，或者，通过适合的干燥方法促进固化/脱水反应。如果需要的话，还可研磨最终的固体产品，以获得粉末或者颗粒形式的盐。
当大规模实施在上面提到的USP5952379描述的制备粘酸盐的方法时，应当使用适合于浆糊状的或半夜体相混合的设备。这种设备在所属领域内是已知的，并且这种设备的选择在本领域普通技术人员的能力范围之内。例如，可使用旋转杆混合机，或者其它等同的设备，包括相关领域描述的那些。
使用USP5952379中描述的方法以1-50kg的规模进行中试规模的制备。
将适量的乙酰基L-肉碱内盐悬浮在少量的水中，混合直到获得均相浆料；加入适量的精细研磨的粘酸(乙酰基L-肉碱和粘酸的摩尔比为2∶1)，并将由此获得的混合物使用旋转杆混合机混合。混合反应物直到它变硬。
在干燥、研磨和进一步干燥后获得致密固体以得到乙酰基L-肉碱粘酸盐粉末。
当进行USP5952379中描述的方法时，发现-设想作为起始物质的原料是L-肉碱内盐或者烷酰基L-肉碱内盐，即昂贵的、非常吸湿的、不稳定的和容易降解的(除非在控制的温度和湿度条件下储存在适合的环境中)化合物。而且，由相应的氯化物获得所使用的内盐，该步骤增加了L-肉碱内盐或者烷酰基L-肉碱粘酸盐的制备方法的额外的费用；-实现在非均相中在非常粘的介质(乙酰基L-肉碱和水的混合物)中进行的反应，只不过是由于有效的搅拌(一种通过动力学的方式控制的方法)，要想以工业规模实现上述反应，只有通过具有相当大的机械功率才能实现；-在加入粘酸之后，混合物快速变硬；只有当使用能够提供保证有效混合所需的机械应力和适当控制反应物的设备，才能进行该步骤。如果施加的压力不足以再现该系统的动力学运转状态，则反应不完全，结果获得由两种反应物和部分反应的产物，或者以任意比率产生的不经济的盐组成的简单的机械混合物。
为了适合于在接下来的转化、例如加工成单位剂量，所获得的固体块必须打碎、干燥和粉碎。
现在已发现了一种改进的方法，并构成在此所述的本发明的目的，即制备L-肉碱或者烷酰基L-肉碱粘酸盐的方法，可以大规模进行制备，而不必使用复杂的、昂贵的设备例如混合机或者其它适合的等同的设备。
本发明描述的方法包括以L-肉碱氯化物或者烷酰基L-肉碱氯化物作为起始产品，优选乙酰基L-肉碱或者丙酰基L-肉碱氯化物，这些化合物已知是更加稳定和更加经济的。
而且，通过均相反应在更高稀度的条件下、在通常具有搅拌器的化学反应器中以间歇方式进行该方法。
由于该新的方法，克服了与使用昂贵的和不稳定的起始物质以及所使用的设备相关的问题。
以下述反应方案示意地表示本发明的方法a)将L-肉碱氯化物或者烷酰基L-肉碱氯化物溶于水中；b)用弱的液体阴离子交换树脂进行离子交换，该树脂用仲氨基进行官能化，以产生L-肉碱或者烷酰基L-肉碱内盐水溶液；c)蒸馏水直到获得60重量％的水溶液；d)与粘酸进行成盐反应；e)用丙酮沉淀；f)分离沉淀。
因此本发明的主题是具有通式(I)的L-肉碱粘酸盐或者烷酰基L-肉碱粘酸盐的制备方法， 其中R是氢或者具有2-6个碳原子的直链或支链烷酰基，包括下述步骤(a)在室温至100℃下，将L-肉碱氯化物或者烷酰基L-肉碱氯化物溶于蒸馏水中以便获得溶液；(b)用适合的离子交换树脂处理步骤(a)溶液，以获得L-肉碱或烷酰基L-肉碱内盐水溶液；(c)蒸馏步骤(b)L-肉碱内盐或烷酰基L-肉碱内盐直到获得含有60重量％的L-肉碱内盐或烷酰基L-肉碱内盐的水溶液；(d)向步骤(c)溶液中加入适量的粘酸，以获得其中粘酸与L-肉碱或烷酰基L-肉碱一起溶解的溶液；(e)向步骤(d)溶液中加入适量的有机溶剂作为沉淀剂；在搅拌下使两个液相(水相和丙酮相)转变为所述盐的悬浮物；(f)分离步骤(e)沉淀物；和，任选地(g)干燥步骤(f)沉淀物。
反应方案的步骤(b)可适当地使用弱的液体阴离子交换树脂进行，该树脂用仲氨基进行官能化，或者用官能化为季铵盐或多胺或等价物的固体或液体阴离子交换树脂。
反应方案的步骤(e)还可适当地使用沉淀剂醚类(例如THF)、其它酮类、酯类(例如乙酸乙酯)、酮基酯类(例如乙酰乙酸乙酯)和醇类(例如异丁醇)进行。
使用对本领域普通技术人员来说现有的通常的方法进行最终产品(步骤(f))的分离。一个优选的方法是过滤，但是其它等价的方法均可适用。将最终产品进一步干燥到所希望的相对湿度的程度；将其进行重结晶，或者，如果认为有必要的话(虽然对通常用于设想的产品没有必要)，还可将其进一步纯化，例如，为了获得标准物。总的来说，除了对本领域技术人员来说的显而易见的优点外，本发明解决了上面提到的与大规模进行成盐反应中所使用的设备相关的问题，而且特别是解决了与破坏和粉碎固体物质，当必要时，以及其处理和干燥相关的技术问题。
本发明的一个优选的实施方案涉及乙酰基L-肉碱粘酸盐(2∶1)和丙酰基L-肉碱粘酸盐(2∶1)。
下述实施例进一步举例说明本发明。
实施例1将100g乙酰基L-肉碱氯化物溶解于400L的蒸馏水中。
将由此获得的溶液用1500L的Amberlite LA2阴离子交换树脂/环己烷(1∶1)进行离子交换。
将由此获得的含水相在1500L钢制的反应器中在10-20Torr的绝对压力(0.013-0.026巴；1333-2666Pa)下和在内部温度为20-25℃下浓缩直到获得60重量％乙酰基L-肉碱内盐溶液。
将42.750kg的粘酸加入该相同的反应器中，并将由此获得的溶液搅拌15分钟。
加入800L丙酮；首先分离丙酮相下面的油性含水相，接着，将所述溶液搅拌过夜后，分离可滤过的结晶固体。
将固体过滤、用丙酮洗并且在35℃下干燥过夜，获得123kg的白色固体(摩尔收率＝92％)。
表1给出了对于所获得化合物的许多分析数据。
表1
实施例2按与实施例1相同的方式，用适合的显而易见的变化形式，制备L-肉碱、丙酰基L-肉碱、丁酰基L-肉碱和异戊酰基L-肉碱的粘酸盐。
权利要求
1.制备具有通式(I)的L-肉碱粘酸盐或者烷酰基L-肉碱粘酸盐的方法， 其中R是氢或者具有2-6个碳原子的直链或支链烷酰基，包括下述步骤(a)在室温至100℃下，将L-肉碱氯化物或者烷酰基L-肉碱氯化物溶于蒸馏水中以便获得溶液；(b)用适合的离子交换树脂处理步骤(a)溶液，以获得L-肉碱或烷酰基L-肉碱内盐水溶液；(c)蒸馏步骤(b)L-肉碱内盐或烷酰基L-肉碱内盐溶液直到获得含有60重量％的L-肉碱内盐或烷酰基L-肉碱内盐的水溶液；(d)向步骤(c)溶液中加入适量的粘酸，以获得其中粘酸与L-肉碱或烷酰基L-肉碱一起溶解的溶液；(e)向步骤(d)溶液中加入适量的有机溶剂作为沉淀剂；在搅拌下使两个液相转变为所述盐的悬浮物；(f)分离步骤(e)沉淀物；和任选地(g)干燥步骤(f)沉淀物。
2.权利要求1的法，其中烷酰基L-肉碱氯化物选自乙酰基L-肉碱氯化物，或者丙酰基L-肉碱氯化物。
3.权利要求1或2的法，其中沉淀剂选自丙酮、异丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酰乙酸乙酯。
全文摘要
本发明描述了一种工业制备L－肉碱或烷酰基L－肉碱粘酸盐的改进方法，这使得该操作可在均相在更大稀度的条件下、在通常的具有搅拌器的化学反应器中以间歇方式进行。
文档编号C07C59/245GK1398251SQ01804763
公开日2003年2月19日 申请日期2001年2月9日 优先权日2000年2月10日
发明者C·A·巴格里尼, A·德鲁卡 申请人:希格马托制药工业公司