专利名称：供治疗基底松弛作用损伤的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有基底松弛性质的新颖式(I)化合物，本发明还涉及用于制备此化合物的方法、含该化合物的医药组成物以及该化合物作为药剂用于恢复失常的基底调节作用的用途。
1974年7月18日公告的DE-2,400,094揭示具有降血压活性的1-[1-[2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)-2-羟基乙基]-4-哌啶基-2-苯并咪唑啉酮。
1980年6月26日公告的DE-2,852,945揭示具有抗高血压活性的苯并二噁烷基羟基乙基哌啶基咪唑烷酮。
1979年10月3日公告的EP-0,004,358揭示可作为抗忧郁剂及精神刺激剂使用的N-氧杂环烷基烷基哌啶。
1982年3月24日公告的EP-0,048,218揭示具有抗忧郁活性的N-氧杂环烷基烷基哌啶的N-氧化物。
1993年9月2日公告的WO-93/17017揭示[(苯并二噁烷、苯并呋喃或苯并吡喃)烷基氨基]烷基取代的胍，其可作为选择性血管收缩剂用于治疗与血管扩张相关的病症，例如偏头痛、丛集性头痛及与血管疾病相关的头痛。
1995年2月23日公告的WO-95/053837揭示二氢苯并吡喃嘧啶衍生物也有血管收缩活性。
1997年8月7日公告的WO-97/28157揭示氨基甲基苯并二氢吡喃衍生物作为α2-肾上腺素能受体拮抗剂，可用于治疗变性神经病症。
本发明化合物与上面提到的工艺上已知化合物不同，结构上在于二价基-a1＝a2-a3＝a4-、R5取代基的本质，而在药理上则表现为这些化合物意外地具有基底松弛性质的事实。而且，本发明化合物额外有利的药理性质是其很少或没有血管收缩活性。
本发明涉及式(I)化合物 其立体化学异构物形式、其N-氧化物形式或其药学上可接受的酸加成盐、或其季铵盐，其中-a1＝a2-a3＝a4-是下式之二价基团-N＝CH-CH＝CH- (a-1)，-CH＝N-CH＝CH- (a-2)，-CH＝CH-N＝CH- (a-3)，-CH＝CH-CH-N- (a-4)，-N＝N-CH＝CH- (a-5)，-N＝CH-N＝CH- (a-6)，-N＝CH-CH＝N- (a-7)，-CH＝N-N＝CH- (a-8)，-CH＝N-CH＝N- (a-9)，或-CH＝CH-N＝N- (a-10)；-Z1-Z2-是下式之二价基团-Y1-CH(R4)-CH2-(b-1)，-Y1-CH(R4)-O- (b-2)，-Y1-CH(R4)-CH2-O- (b-3)，-Y1-CH(R4)-CH2-S- (b-4)，-Y1-CH(R4)-CH2-NH- (b-5)，-Y1-CH(R4)-CH2-CH2- (b-6)，-Y1-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (b-7)，-Y1-CH(R4)＝CH- (b-8)，-Y1-CH(R4)＝CH-CH2- (b-9)，
-Y1-CH(R4)-CH＝CH- (b-10)，或-Y1-CH(R4)＝CH-CH2-CH2-(b-11)，或Y1-CH2-CH(R4)- (b-12)；其中可能时，在相同或不同碳或氮原子上的一或两个氢原子可任意地被羟基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或可任意被卤基、羟基、C3-6环烷基或苯基取代的C1-6烷基取代；Y1是氧或硫；Alk1是C1-4烷基羰基、羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基C1-4烷基、羰基、或C1-6链烷二基，该C1-6链烷二基可任意地被羟基、卤基、氨基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、C1-4烷氧基亚氨基、苯基C1-4烷基氨基、C1-4烷氧羰基C1-6烯基、氰基C1-6烯基或C1-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基取代；R1、R2及R3是各独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-6烷氧基、羟基羰基、三卤甲基、三卤甲氧基、卤基、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基；R4是氢、羟基羰基、苯基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、N-吡咯烷基羰基、N-哌啶基羰基、N-高哌啶基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基、C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、或可任意被羟基、氰基、氨基、苯基、单或二(C1-4烷基)氨基或单或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基；-A-是下式之二价基团 其中m是0或1；Alk2是二价基团，独立地选自C1-4烷基羰基C1-4烷基；苯基；C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基；可任意被一或多个卤基、羟基、羟基羰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、苯基取代的C3-8环烷二基；或可任意被一或多个羟基、卤基、氨基、羟基羰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、C3-6环烷基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基；或C1-6烷基其中C1-6烷基与和其连接的碳原子可形成C3-6环烷基；R6是氢、C1-4烷基、卤基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基、氨基、羟基羰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基；R5是下式的基团 其中n是1或2；p1是0且p2是1或2；或p1是1或2且p2是0；X是氧、硫、NR9或CHNO2；Y2是氧或硫；R7是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基甲基；R8是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基甲基；R9是氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧羰基或氨基羰基；R10是氢或C1-6烷基；或R9及R10一起与和其连接的氮原子可以形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，它们可任意地被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；且Q是下式的二价基团-CH2-CH2- (e-1)，-CO-CH2- (e-6)，-CH2-CH2-CH2- (e-2)，-(CH2)2-CO-(e-7)，-CH2-CH2-CH2-CH2-(e-3)，-CO-(CH2)2-(e-8)，-CH＝CH- (e-4)，-CO-CH2-CO- (e-9)，-CH2-CO- (e-5)，-CH2-CO-CH2- (e-10)，其中在相同或不同碳原子上的一或两个氢原子可任意地被C1-4烷基、羟基或苯基取代，或Q是下式的二价基团 或 在前述定义中使用的卤基是泛指氟、氯、溴及碘；C1-4烷基定义为含1至4个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基是指包括C1-4烷基及其含5或6个碳原子的高级同系物，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；C3-6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基及环己基；C3-6烯基定义为含3至6个碳原子的直链及支链不饱和烃基、例如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C1-2链烷二基定义为亚甲基或1，2-乙二基；C1-3链烷二基定义为含1至3个碳原子的二价直链或支链烃基，例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基及其支链异构物；C1-5链烷二基定义为含1至5个碳原子的二价直链或支链烃基，例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基及其支链异构物；C1-6链烷二基包括C1-5链烷二基及其6个碳原子的高级同系物，例如1，6-己二基等，名词“CO”是指羰基。
部分R5的实例是 在上文中使用的名词“立体异构物形式”是定义式(I)化合物可有的全部可能的异构物形式。除非另外提到或指明，化合物的化学名称是指全部可能的立体化学异构物形式的混合物，该混合物含基本分子结构的全部非对映异构物及对映异构物。更具体地说，立体中心可有R-或S-构型，在二价环状(部分)饱和基上的取代基可有顺-或反-构型，含双键的化合物在该双键可有E或Z型立体化学结构。式(I)化合物的立体化学异构物形式明显地是包含在本发明范围内。
上文中提到的药学上可接受的酸加成盐是指包括式(I)化合物可形成的医疗活性有无毒的酸加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可方便地得自将碱形式用适当的酸处理，适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或有机酸，例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸类。
相反地，该盐形式可经由用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
在本文中使用的式(I)化合物的季铵盐定义为式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化剂，例如可任意被取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物例如甲基碘或苄基碘反应可形成者。也可使用含良好离去基团的其他反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯及对甲苯磺酸烷基酯。季铵盐有一个带正电荷的氮，药学上可接受的反离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟醋酸根及醋酸根，反离子的选择可使用离子交换树脂柱进行。
在上文中使用的名词加成盐也包括式(I)化合物及其盐类可形成的溶剂化物，此溶剂化物是例如水合物、醇化物等。
可用本领域已知的方法制备的式(I)化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个氮原子被氧化成N-氧化物的式(I)化合物。
部分式(I)化合物及其制备中使用的中间物的绝对立体化学构型未经实验确定，在这些情形下，先分离出的立体化学异构物形式称为“A”，第二个称为“B”，没有进一步指定确实的立体化学构型，但是该“A”及“B”异构物形式可以经由例如其旋光性而清楚地鉴定，如果“A”及“B”有对映体关系的话。本领域技术人员可以使用工艺中已知的方法例如X射线衍射法测定此化合物的绝对构型。
第一组化合物是其中二价基-Z1-Z2-是式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)、(b-8)、(b-9)、(b-10)或(b-11)的式(I)化合物。
有价值的化合物是这样的式(I)化合物，其中适用一或多个下列限制a)二价基-Z1-Z2-是式(b-1)或(b-2)；或b)二价基-Z1-Z2-是式(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)；尤其是二价基-Z1-Z2-是式(b-2)或(b-3)；或c)二价基-Z1-Z2-是式(b-3)；d)二价基-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)、(a-2)或(a-4)；尤其是-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)；e)二价基-A-是式(c-1)或(c-2)；f)R1、R2及R3是各独立地选自氢、C1-6烷基、羟基或卤基；g)R4是氢；h)Alk1是可任意被羟基取代的C1-2烷二基，尤其是Alk1是-CH2-；i)Alk2是可任意被羟基取代的C1-3烷二基，尤其是Alk2是-(CH2)3-或-CH2-CHOH-CH2-；及/或j)R6是苯基甲基的氢。
特定的式(I)化合物是这样的式(I)化合物，其中二价基-Z1-Z2-是式-O-CH2-CH2-O-且二价基-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)。
其它的特定化合物是这样的式(I)化合物，其中二价基团-Z1-Z2-的化学式为-O-CH2-O-，二价基团-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)。
优选的化合物是这样的式(I)化合物，其中R5是式(d-1)基，其中X是氧，R7是氢且Q是(e-2)。
更优选化合物是这样的式(I)化合物，其中二价基-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)、(a-2)或(a-4)；二价基-Z1-Z2-是式(b-1)、(b-2)或(b-4)，其中R4是氢；Alk1是-CH2-；二价基-A-是式(c-1)或(c-2)；且R5是式(d-1)基，其中X是氧，R7是氢且Q是(e-1)、(e-2)、(e-5)或(e-7)。
其他更优选的化合物是这样的式(I)化合物，其中二价基-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)、(a-2)或(a-4)；二价基-Z1-Z2-是式(b-1)、(b-2)或(b-4)，其中R4是氢；Alk1是-CH2-；二价基-A-是式(c-2)，其中R6是羟基甲基；且R5是式(d-1)基，其中X是氧，R7是氢，且Q是(e-1)、(e-2)、(e-5)或(e-7)。
另外的更优选的化合物是这些式(I)化合物，其中二价基-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)、(a-2)或(a-4)；二价基-Z1-Z2-是式(b-1)、(b-2)或(b-4)，其中R4是氢；Alk1是-CH2-；二价基-A-是式-CH2-CHOH-CH2-；且基R5是式(d-1)，其中X是氧，R7是氢，且Q是(e-1)、(e-2)、(e-5)或(e-7)。
最优选的化合物是这样的式(I)化合物，其中二价基-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)；二价基-Z1-Z2-是式(b-3)，其中Y1是O且R4是氢；二价基Alk1是-CH2-；二价基A是式(c-2)，其中m是整数0；且R5是式(d-1)基，其中二价基Q是(e-1)或(e-2)。
其他最优选的化合物是这样的式(I)化合物其中二价基a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)二价基-Z1-Z2-是式(b-3)，其中Y1是O且R4是氢；二价基Alk1是-CH2-；二价基A是式(c-1)，其中Alk2是-(CH2)3-；且基R5是式(d-1)，其中二价基Q是(e-5)或(e-7)。
优选的化合物是1-[1-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-4-哌啶基]-2-咪唑烷酮；1-[1-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-4-哌啶基]四氢-2(1H)-嘧啶酮；
1-[3-[[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]氨基]丙基]二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；及1-[3-[[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]氨基]丙基]-2，4-咪唑烷二酮；其药学上可接受的酸加成盐、立体化学异构物形式、或N-氧化物形式，尤其优选上述四种化合物的(S)-立体异构物。
制备本发明化合物通常可经由用式(III)中间物将式(II)中间物烷基化，其中W是适当的离去基团，例如卤基，如氟、氯、溴、碘或在部分情形W也可为磺醯氧基，例如甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基等活性离去基团。此反应可在反应惰性溶剂例如乙腈或四氢呋喃中进行，并可任意地有合适的碱例如碳酸钠、碳酸钾、氧化钙或三乙胺存在。搅拌可增进反应速率，反应可在介于室温及反应混合物的回流温度下方便地进行，且如果需要时，可在增压的高压釜中进行反应。 制备式(I)化合物也可根据工艺中已知的还原性烷基化方法，经由用式(III)中间物还原性烷基化式(IV)中间物，其中Alk1代表直接键或C1-5链烷二基。 该还原性烷基化反应可在反应惰性溶剂例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中，且在还原剂例如硼氢化物，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙醯氧基氢化硼存在下进行，也可方便使用氢气作为还原剂并结合适当的催化剂例如Pd/C、Rh/C或Pt/C。在使用氢气作为还原剂的情形下，最好是在反应混合物中加入脱水剂例如叔丁醇铝。为了避免反应物及反应产物的某些官能基发生进一步的不良氢化，在反应混合物中加入适当的催化剂毒化物例如噻吩或喹啉-硫也可能有利。为了增进反应速率，温度可以在室温及反应混合物的回流温度之间升高，且视需要可提高氢气的压力。
或者是，式(I)化合物也可经由使式(V)的醯基氯(其中Alk1′代表C1-5链烷二基或直接键)与式(III)中间物在合适的反应条件下反应来制备。 该反应可以在合适的催化剂例如钯/碳、铑/碳或铂/碳存在下用氢气加氢来完成，可以在合适的溶剂如乙酸乙酯中于氧化镁存在下进行。为了防止反应物和产物中某些官能基发生进一步的不良氢化，向反应混合物中加入适当的催化剂毒物，例如噻吩或喹啉硫，也可能有利。为了提高反应速率，可以在室温和反应混合物的回流温度之间升高温度，并可视需要增高氢气压力。
式(I-a)化合物，定义为其中二价基-A-代表-NR6-CH2-CH(OH)-CH2-的式(I)化合物，其制备可经由使式(VI)中间物与式(VII)中间物在反应惰性溶剂例如甲醇中反应，且可任意地在无机碱例如碳酸钠存在下进行。 制备式(I)化合物还可根据工艺上已知的基团转移反应，通过式(I)化合物的彼此转化来进行。例如，其中R6是苯基甲基的式(I)化合物可经由工艺中已知的去苄基化反应而转化成对应的其中R6是氢的式(I)化合物，该去苄基化反应可根据工艺已知的方法进行，例如使用适当催化剂如Pt/C、Pd/C并在适当的溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙醚、四氢呋喃中进行催化氢化。而且，其中R6是氢的式(I)化合物可使用工艺已知的方法烷基化，例如用适当醛或酮的还原性N-烷基化。
根据工艺已知的将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法，也可将式(I)化合物转化成对应的N-氧化物形式。进行该N-氧化反应通常可经由使式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应，合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物包括例如苯碳-过氧酸或卤基取代的苯碳过氧酸例如3-氯苯-碳过氧酸、过氧烷酸例如过氧醋酸、烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水，低碳醇类例如乙醇等，烃类例如甲苯，酮类例如2-丁酮，卤化烃类例如二氯甲烷及这些溶剂的混合物。
起始物质及部分中间物是已知的化合物，且可得自商业化供应或可根据本领域一般已知的惯用方法制备，例如部分式(III)中间物可根据WO-99/29687实施例A.4及A.5所述的方法制备。
式(I)化合物及部分中间物在其结构中可有一或多个立体中心，以R或S构型存在，例如带有R4取代基的碳原子，及连接至-Alk1-A-R5部分的碳原子。
在上述方法中制备的式(I)化合物可合成为对映体的外消旋混合物，其可根据本领域已知的拆分方法将其彼此分离。式(I)的外消旋化合物经由与合适的手性酸反应后可转化成对应的非对映体盐，该非对映体盐随后可例如经由选择性结晶或分步结晶法分离并用碱释出对映体，分离式(I)化合物的对映体形式的另一方法包括使用手性固定相的液相层析法，该纯立体化学异构物形式也可衍生自适当起始物质的对应的纯立体化学异构物形式，条件是反应是以立体特异性进行。如果需要特定的立体异构物时，该化合物优选经由立体特异性的制备方法合成，这些方法将有利地使用对映异构性纯的起始物质。
式(I)化合物、其N-氧化物形式、药学上可接受的盐类及立体异构物形式，如同由药理实施例C-1的“在有知觉的狗中经由电子恒压器测量的胃紧张性”试验所证实的，具有有利的基底松弛性质。
而且，本发明化合物还有其他有利的药理性质，它很少或没有血管收缩活性，这可经由药理实施例C-2的“基底动脉血管收缩活性”证实。血管收缩活性可造成不良的副作用。例如可引发胸痛的冠状动脉效应。此外，本发明化合物具有其他重要的药物动力学性质，包括在没有任何CYP4502D6或3A4调节的代谢存在下，其药理作用快速开始且作用时间短暂。
在消耗膳食期间，基底也就是胃的近端部分，松弛并提供“储存器”功能。基底在消化食物时的适应性松弛作用受扰或受损的病人，显示对胃扩张有超敏反应且显现消化不良症状，因此，相信能使受扰的基底调节作用恢复或正常化的化合物可用于舒解患有该消化不良症状的病人。
鉴于本发明化合物具有松弛基底的能力，此化合物可用于治疗与基底受扰、受阻或受损的调节作用相关的疾病或症状，例如消化不良、过早饱满感、胃气胀及厌食症。
消化不良被说成是一种能动性障碍，此症状可由胃的延迟排空或基底对食物消化的松弛作用受损造成。由于胃的延迟排空而患有消化不良症状的温血动物，包括人类(在此统称为病人)，通常有正常的基底松弛作用且可服用促运动的药剂例如西沙必利而减轻其消化不良症状。病人可有消化不良症状但胃排空未受扰动，其消化不良症状可从过度收缩的基底或超敏反应造成，它们引起适应性基底松弛作用的顺应性降低及失常。过度收缩的基底造成胃的顺应性降低。“胃的顺应性”可表示为胃体积对胃壁受到的压力的比例。胃的顺应性与胃的紧张性相关，其是近端胃的肌肉纤维的紧张性收缩的结果。胃的近端部分通过发挥受控的紧张性收缩(胃紧张性)作用，实现胃的储存器功能。
患有过早饱满感的病人无法完成正常的膳食，因为其在能完成该正常膳食前已经感觉饱和。通常当人开始进食后，胃将显现顺应性的松弛作用，也就是说胃将松弛以便接受消化的食物。当胃的顺应性受阻碍而导致基底的松弛作用受损后，无法有此适应性的松弛作用。
由于式(I)化合物的用途，本发明也提供治疗患有基底对食物消化的调节作用受扰、受阻或受损的温血动物包括人类(在此统称为病人)的方法。因此提供了一种用于使病人摆脱例如消化不良、过早饱满感、胃气胀及厌食症等病症的方法。
因此，提供了式(I)化合物作为药剂的用途，尤其是式(I)化合物供制造药剂用于治疗关于基底对食物消化的调节作用受扰、受阻或受损的病症的用途，包括预防及医疗性处理。
受损的基底松弛作用的症状也可因为摄取化学物质所造成，例如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI′s)，例如氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰及舍曲林。
制备本发明药物组合物时，将作为活性成份的碱或酸加成盐形式的有效量特定化合物与药学上可接受的载剂密切混合，该载剂可有多种形式，由所要用药的制剂形式决定。这些药物组合物最好是单元给药剂量形式，适宜用于口服、直肠或不经肠道注射用药。例如在制备口服剂量形式的组合物时，可使用任何常用的制药介质，例如在口服液体制剂如悬浮液、浆剂、酏剂及溶液的情形可以使用水、二醇类、油类、醇类等，或在粉剂、丸剂、胶囊剂及片剂的情形可以使用固体载剂例如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为用药方便，片剂及胶囊剂代表最有利的口服剂量单元形式，在此情形下明显是使用固体药物载剂。对于不经肠道的组合物，载剂通常包括无菌的水，至少是大部分，虽然可加入其他成份例如用来促进溶解度。例如可制备注射用的溶液，其中载剂包括无菌的溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物，也可制备注射用的悬浮液，在此情形下可使用适当的液体载剂、悬浮剂等。在适合用于皮下用药的组合物中，载剂视需要可含穿透促进剂及/或合适的润湿剂，视需要可结合少量任何本质的适当添加剂，该添加剂对皮肤无明显的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤用药及/或帮助制备所要的组合物。这些组合物可在不同的方式下用药，例如作为经皮贴剂、作为点剂、作为软膏。式(I)的酸加成盐由于水溶解度超过对应的碱形式，明显地更适用于制备水基组合物。
将上述药物组合物配制成剂量单元形式特别有利，因其容易用药且剂量均一。在本专利说明书及权利要求中使用的给药剂量单元是指合适作为单元给药剂量的物理上分离的单元，各单元含经计算能产生所要医疗效果的预定量的活性成份并结合所需的医药载剂。此给药剂量单元形式的实例是片剂(包括划痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包装、糯米纸囊剂、注射用的溶液或悬浮液、茶匙量制剂和汤匙量制剂等及其分开的多重制剂。
对于口服用药，此药物组合物可为固体剂量形式，例如片剂(只能吞服及可咀嚼的形式)、胶囊剂或软胶囊剂，经由惯用方法用药学上可接受的赋形剂制备，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)、或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。可用本领域熟知的方法将片剂包衣。
对于口服用药的液体制剂，其形式可为例如溶液、浆剂或悬浮液，或可以干的产品形式存在，并在使用前用水或其他合适的媒剂组成。此液体制剂可经由惯用的方法制备，视需要可含药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒剂(例如杏仁油、油酯类或乙醇)、及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
药学上可接受的甜味剂优选包括至少一种强甜味剂例如糖精、糖精钠或钙、天冬甜素、丁磺氨钾、环己基胺基磺酸钠、阿利坦(alitame)、二氢查耳酮甜味剂、莫那林(monellin)、卡哈苡甙或三氯半乳蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三去氧半乳蔗糖)，优选糖精、糖精钠或钙，并可任意地使用大体积甜味剂例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
强甜味剂宜以低浓度使用，例如在糖精钠的情形，浓度范围可从0.04％至0.1％(重量/体积)，以最后制剂的总体积为基准，在低剂量制剂中优选为约0.06％，而高剂量制剂中优选为约0.08％。大体积甜味剂可有效地以约10％至约35％的较大用量使用，优选从约10％至15％(重量/体积)。
在低剂量制剂中可掩盖苦味成份的药学上可接受的矫味剂优选是水果矫味剂，例如樱桃、木莓、黑醋粟或草莓矫味剂，两种矫味剂的组合可产生非常好的结果。在高剂量制剂中可能需要较强的矫味剂，例如焦糖巧克力矫味剂、薄荷矫味剂、幻想(Fantasy)矫味剂等药学上可接受的强矫味剂。在最终组合物中各矫味剂的浓度范围是从0.05％至1％(重量/体积)。使用这些矫味剂的混合物是有利的。优选使用的矫味剂是在制剂的酸性情形下味道和颜色不会发生任何改变或损失的矫味剂。
本发明化合物也可调制成贮库制剂，此种长效制剂可经由植入(例如皮下或肌肉内)或经由肌肉内注射用药，因此例如此化合物可与合适的聚合或疏水性物质(例如在可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂调制，或作为几乎不溶解的衍生物，例如作为几乎不溶解的盐。
本发明化合物可调制成经由注射而不经肠道用药，方便地经由静脉、肌肉或皮下注射，例如利用快速浓注或连续静脉灌输。用于注射的制剂可存在为单元给药剂量形式，例如在安瓿或多重剂量的容器内，并添加防腐剂。组合物的形式可为在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液，且可含调制剂例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。或者是，此活性成份可为粉末形式并在使用前用例如无菌无致热原的合适媒剂组成。
本发明化合物也可调制成直肠用的组合物例如栓剂或滞留型灌肠剂，例如含惯用的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯。
对于鼻内给药，本发明化合物可以以例如液体喷剂、粉末或滴剂的形式使用。
本发明的制剂可视需要含抗肠胃气胀剂，例如西甲硅油、α-D-半乳糖苷酶等。
通常有效医疗量是从约0.001毫克/千克至约2毫克/千克体重，优选从约0.02毫克/千克至约0.5毫克/千克体重，治疗方法还包括每天服用活性成分2-4次。
实验部分在下述方法中，使用下列缩写“ACN”代表乙腈且“DCM”代表二氯甲烷。
部分化学品是使用化学式，例如CH2Cl2代表二氯甲烷，CH3OH代表甲醇，NH3代表氨，HCl代表盐酸且NaOH代表氢氧化钠。
在立体化学异构物形式的情形下，先分离出的称为“A”，第二个是“B”，第三个是“C”且第四个是“D”，没有进一步指出实际的立体化学构型。A.中间物的制备实施例A.1将在DCM(6毫升)中的甲磺醯氯(0.012摩尔)逐滴添加至2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇(0.008摩尔)及三乙胺(0.016摩尔)在DCM(26毫升)中并在冰浴冷却的混合物，将混合物在5℃搅拌1小时，过滤，将滤液用水清洗并萃取，将有机层干燥，过滤并蒸干。产物不经纯化即使用，得到2.17克的(±)-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇甲磺酸酯(酯)(中间物1)。实施例A.2a)将2，3-二氢-3-[(苯基甲氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶(0.0638摩尔)在CH3OH(250毫升)中的混合物用Pd/C(10％，2克)作为催化剂氢化，吸收氢(1当量)后，将催化剂过滤并将滤液蒸发，此部分经由HPLC纯化(洗脱液乙醇/甲醇60/40；管柱ChiraipakAD 20微米)，收集两个级分并将溶剂蒸发，得到4.06克的(S)-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇(中间物2-a)([α]20D＝-34.33°；c＝25.34毫克/5毫升甲醇中)及3.81克的(R)-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇(中间物2-b)([α]20D＝+32.74°；c＝22.60毫克/5毫升甲醇中)。
b)将(中间物2-a)(0.023摩尔)及三乙胺(0.046摩尔)在DCM(40毫升)中的混合物在0℃搅拌，逐滴加入甲磺醯氯(0.035摩尔)在DCM(10毫升)的混合物，将混合物在冰浴上搅拌2小时后用H2O/NaCl清洗，将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，残留物(油)在DIPE中固化，将沉淀物滤出并干燥，得到5克的(S)-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇甲磺酸酯(酯)(中间物3)([α]20D＝-27.89°；c＝25.10毫克/5毫升甲醇中；熔点136℃)。实施例A.3a)在氮气氛下反应，将NaH 60％(0.4725摩尔)在DMF(225毫升)中搅拌，逐滴加入2，3-吡啶二醇(0.225摩尔)并将混合物在室温下搅拌30分钟，将反应混合物在冰水浴中冷却并逐滴加入1，1-二氯-2-甲氧基-2-氧代乙基(1.125摩尔)，将所得的反应混合物在95℃搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜，向冷却的粗反应混合物加入水，经由硅藻土过滤并用醋酸乙酯萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液DCM)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到4.13克的(±)-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-2-羧酸甲酯(中间物4)。
b)在氮气氛下反应，将中间物(4)(0.042摩尔)在THF(48毫升)中的溶液逐滴添加至LiAlH4(1Min THF)(0.0466摩尔)并用冰水浴冷却，将所得的反应混合物在室温下搅拌1小时，向反应混合物中小心加入10％NH4Cl溶液并用水及醋酸乙酯稀释，将反应混合物经由硅藻土过滤并萃取滤液，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物用DCM清洗，过滤并干燥，得到2.78克的(±)-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-2-甲醇(中间物5)。
c)将中间物(5)(0.018摩尔)及三乙胺(0.036摩尔)在DCM(80毫升)中的溶液搅拌并用冰水浴冷却，逐滴加入甲磺醯氯(0.027摩尔)并将所得的反应混合物在冰浴冷却下搅拌1小时，将粗反应混合物用水及盐水清洗，然后萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到4.2克的(±)-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-2-甲醇甲磺酸酯(酯)(中间物6)。实施例A.4a)在氮气氛下反应，将2-丙烯-1-醇(0.002摩尔)在搅拌下逐滴添加至NaH 60％(0.002摩尔)在DME(5毫升)的混合物，将混合物在室温下搅拌15分钟，逐滴加入3-(甲氧基甲氧基)-4-氯吡啶(0.0017摩尔)在DME(5毫升)中的溶液，将所得的反应混合物在回流下搅拌过夜，将混合物用水清洗并用醋酸乙酯萃取，将有机层干燥，过滤并蒸干，将残留物经由空心短柱层析法纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯3/2；CH2Cl2/2-丙酮 90/10；CH2Cl2/MeOH 96/4)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.18克的3-(甲氧基甲氧基)-4-(2-丙烯氧基)吡啶(中间物7)。
b)将溴(0.00092摩尔)逐滴添加至中间物(7)(0.00092摩尔)在DCM(2毫升)的溶液，将反应混合物在室温下搅拌15分钟，将混合物倒入含数滴10％ Na2SO4的饱和的NaHCO3溶液中，萃取此混合物，将有机层经由Na2SO4干燥，过滤并蒸干，得到0.32克的(±)-4-(2，3-二溴丙氧基)-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(中间物8)。
c)将中间物(8)(0.0248摩尔)、HCl(35.42毫升)及乙醇(40毫升)在室温下搅拌过夜，将反应混合物在真空下浓缩，将浓缩液在冰水浴中冷却，将混合物用饱和的NaHCO3溶液中和并用醋酸乙酯萃取，将有机层经由Na2SO4干燥，过滤并蒸干，将残留物经由空心短柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2；CH2Cl2/MeOH(98/2，96/4及90/10))，收集纯的级分并将溶剂蒸发，得到4.27克的(±)-4-(2，3-二溴丙氧基)-3-吡啶醇(中间物9)。
d)将中间物(9)(0.0097摩尔)在乙醇(50毫升)中的溶液搅拌并回流过夜，加入NaHCO3(0.0097摩尔)并将所得的反应混合物搅拌并回流过夜，将溶剂蒸发，将残留物用水清洗并用DCM萃取，将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯(3/2))，收集纯的级分并将溶剂蒸发，得到1-51克的(±)-3-(溴甲基)-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶(中间物10)。实施例A.5a)将2，2-二甲基-1，3-丙二胺(0.22摩尔)及2-丙烯腈(0.22摩尔)在乙醇(250毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜，将溶剂蒸发，将2，2-二甲基-1，3-丙二胺(0.28摩尔)及2-丙烯腈(0.28摩尔)在乙醇(250毫升)中的混合物在室温下搅拌1小时，将溶剂蒸发，将残留物合并，此级经由蒸馏纯化，得到27.2克的3-[(3-氨基-2，2-二甲基丙基)氨基]-丙腈(中间物11)。
b)将中间物(11)(0.16摩尔)及1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.16摩尔)在THF(500毫升)的混合物搅拌并回流过夜，将沉淀物过滤并干燥，得到26.7克的六氢-5，5-二甲基-2-氧代-1-嘧啶丙腈(中间物12，熔点190℃)。
c)将中间物(12)(0.12摩尔)在CH3OH/NH3(400毫升)的混合物用阮内镍(3.0克)作为催化剂氢化，吸收氢气(2当量)后，将催化剂过滤并将滤液蒸发，得到21.2克的1-(3-氨基丙基)四氢-5，5-二甲基-2(1H)-嘧啶酮(中间物13)。实施例A.6a)将4-氨基-1-(苯基甲基)-4-哌啶甲醇(0.0182摩尔)及2-丙烯腈(0.0304摩尔)在乙醇(80毫升)中的混合物搅拌并回流两天，加入2-丙烯腈(2毫升)，将混合物搅拌并回流5小时，再度加入2-丙烯腈(2毫升)，将混合物搅拌并回流过夜，将溶剂蒸发，将残留物经由玻璃过滤器上的硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到3-[[4-(羟基甲基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-丙腈(中间物14)。
b)将中间物(14)(0.0159摩尔)在用NH3饱和的甲醇(150毫升)中的混合物在14℃用阮内镍(1/2匙)作为催化剂氢化，吸氢气(2当量)后，将催化剂过滤并将滤液蒸发，得到3.8克的4-[(3-氨基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)-4-哌啶甲醇(中间物15)。
c)将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0149摩尔)添加至中间物(15)(0.0137摩尔)在THF(40毫升)中的混合物，将混合物在室温下搅拌过夜，将沉淀物过滤，从ACN中结晶，过滤，用ACN及DIPE清洗并干燥，得到2.05克的四氢-1-[4-(羟基甲基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2(1H)-嘧啶酮(中间物16，熔点210℃)。
d)将中间物(16)(0.0059摩尔)在甲醇(100毫升)中的混合物用Pd/C(1克)作为催化剂氢化，吸收氢气(1当量)后，将催化剂过滤，将滤液蒸发并从ACN中结晶，得到0.6克的四氢-1-[4-(羟基甲基)-4-哌啶基]-2(1H)-嘧啶酮(中间物17，熔点162℃)。实施例A.7将1-(2-丙烯基)-2，4-咪唑烷二酮(0.036摩尔)及3-氯过苯甲酸(0.043摩尔，70.75％)在DCM(25毫升)的混合物在室温下搅拌2小时，加入亚硫酸氢盐水溶液并将混合物搅拌10分钟，加入Na2CO3并将此混合物用DCM萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到5克的(±)-1-(环氧乙烷基甲基)-2，4-咪唑烷二酮(中间物18)。实施例A.8a)在氮气流下进行反应，将2-氯-3-吡啶醇盐酸盐(1∶1)(1.760摩尔)在DMF(1000毫升)的混合物在30分钟内逐滴添加至NaH 60％(1.934％摩尔)在DMF(1200毫升)中的混合物(温度低于27℃)将反应混合物搅拌30分钟，于30分钟内逐滴加入在DMF(1200毫升)中的(氯甲基)-环氧乙烷(3.530摩尔)，将反应混合物在60℃搅拌9小时，将混合物冷却，在冰浴上逐滴加入水，将混合物用DCM萃取，将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将石油醚加入残留物中，然后倾析(3次)，将此级分与类似所得的级分合并，然后在硅胶上经由HPLC纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯(50/50))，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到635克的2-氯-3-(环氧乙烷基甲氧基)-吡啶(中间物19)。
b)将THF(915毫升)、苯甲醇(2.96摩尔)及NaOH(2.36摩尔)的混合物在室温下搅拌30分钟(需要冷却以保持温度低于25℃)，加入中间物(19)(1.97摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌4天，逐滴加入水(需要冷却)并将混合物用醋酸乙酯萃取，将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物与类似所得的级分合并，然后在硅胶上经由HPLC纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯(60/40))，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到38％的1-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-3-[(3Z)-3，5-己二烯氧基]-2-丙醇(中间物20)。
c)将中间物(20)(0.034摩尔)及Lawesson试剂(0.051摩尔)在甲苯(750毫升)中的混合物搅拌并回流16小时，将溶剂蒸发，并将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/2-丙酮(100/0；90/10))，收集所要的级分并将溶剂蒸发，将残留物经由快速柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液己烷/2-丙酮(95/5；90/10))，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到2.3克的2，3-二氢-3-[(苯基甲氧基)甲基]-[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-b]吡啶(中间物21)。
d)将中间物(21)(0.00732摩尔)及FeCl3(2.37克)在DCM(100毫升)中的混合物在室温下搅拌16小时，加入FeCl3(2.37克)并将混合物再搅拌16小时，将反应混合物用NH4OH(饱和)碱化并经由硅藻土过滤，将有机层干燥，过滤，并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/2-丙酮(95/5))，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到0.93克的2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-b]吡啶-3-甲醇(中间物22)。
e)将甲磺醯氯(0.0076摩尔)缓慢添加至中间物(22)(0.0051摩尔)及三乙胺(0.0102摩尔)在DCM(50毫升)的0℃混合物，将混合物在0℃搅拌2小时，加入水，将有机层干燥，过滤，将溶剂蒸发，得到1.16克的2，3-二氢-[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-b]吡啶-3-甲醇，甲磺酸酯(酯)(中间物23)。实施例A.9a)将NaH 60％(0.051摩尔)在THF(20毫升)的混合物在0℃下搅拌，在0℃下逐滴加入3-羟基-2-吡啶甲醛(0.034摩尔)在THF(75毫升)的溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时，在0℃下分批加入2-(二乙氧基膦基)-2-丙烯酸乙酯(0.041摩尔)在THF(75毫升)的溶液，将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后搅拌并回流4小时，再在室温下搅拌24小时，加入10％NH4Cl水溶液并用DCM萃取混合物，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到0.56克的2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-羧酸乙酯(中间物24)。
b)将中间物(24)(0.0032摩尔)在甲醇(无水)(2毫升)及THF(无水)(16毫升)中的混合物在0℃下搅拌，在0℃下分批加入NaBH4(0.0128摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌5小时，加入10％NH4Cl水溶液并用DCM萃取此混合物，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到0.45克的2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-甲醇(中间物25)。
c)将中间物(25)(0.0027摩尔)在甲醇(20毫升)中的混合物在室温下用Pd/C(0.04克)作为催化剂氢化，吸收氢气(1当量)后，将催化剂滤除并将滤液蒸发，得到0.35克的3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-甲醇(中间物26)。
d)将中间物(26)(0.002摩尔)在DCM(10毫升)的溶液在0℃下搅拌，在0℃下加入三乙胺(0.0024摩尔)及甲磺醯氯(0.0024摩尔)，并将所得的反应混合物在室温下搅拌3小时，加入饱和的NaHCO3水溶液，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到0.49克的3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-甲醇，甲磺酸酯(酯)(中间物27)。实施例A.10a)向2-氯-3-吡啶胺(0.0465摩尔)在THF(45毫升)中的溶液在-78℃及N2气流下逐滴加入二异丙基氨化锂(0.0513摩尔，2M)，使反应混合物温热至0℃并搅拌1小时后冷却至-78℃，然后加入甲基碘(0.0582摩尔)，使反应混合物温热至室温并搅拌16小时，加入饱和的NH4Cl水溶液并用醋酸乙酯萃取混合物，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯80/20)，收集所要的产物级分并将溶剂蒸发，得到5.91克的2-氯-N-甲基-3-吡啶胺(中间物28)。
b)向中间物(28)(0.031摩尔)于THF(50毫升)中的溶液在-78℃及N2气流下缓慢加入二异丙基氨化锂(0.062摩尔，2M)，使反应混合物温热至0℃并搅拌1小时，再度冷却至-78℃后，加入[(苯基甲氧基)甲基]-环氧乙烷(0.034摩尔)于THF(40毫升)的溶液，使混合物温热至室温并搅拌，16小时，加入饱和的NH4C1水溶液并用醋酸乙酯萃取混合物，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯50/50)，收集所要的产物级分并将溶剂蒸发，得到7.18克的1-[(2-氯-3-吡啶基)甲基氨基]-3-(苯基甲氧基)-2-丙醇(中间物29)。
c)在NaH 60％(0.081摩尔)在DME(250毫升)的悬浮液中逐滴加入中间物(29)(0.023摩尔)于DME(250毫升)的溶液，将反应混合物搅拌并回流16小时，冷却后，将混合物溶解在H2O/醋酸乙酯，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到5.82克的1-[(2-氯-3-吡啶基)甲基胺基]-3-(苯基甲氧基)-2-丙醇(中间物30)。
d)将中间物(30)(0.018摩尔)及FeCl3(0.036摩尔)于DCM(500毫升)的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入FeCl3(0.018摩尔)并将混合物再搅拌6小时，再加入FeCl3(0.018摩尔)并将混合物再搅拌16小时，将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液碱化，并将形成的沉淀物经由硅藻土过滤，将分离的有机层用饱和的NH4Cl溶液萃取，干燥，过滤，并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/(MeOH/NH3)95/5)，收集产物级分并将溶剂蒸发，将残留物再度经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液醋酸乙酯/(MeOH/NH3)98/2；95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到2.1克的2，3-二氢-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-3-甲醇(中间物31)。
e)在中间物(31)(0.0111摩尔)及三乙胺(0.0222摩尔)于DCM(200毫升)的0℃溶液中逐滴加入甲磺醯氯(0.0166摩尔)，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入水，将分离的有机层用盐水萃取，干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到2.85克的2，3-二氢-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-3-甲醇，甲磺酸酯(酯)(中间物32)。实施例A.11a)将3-氯过苯甲酸(0.087摩尔)在三氯甲烷(125毫升)的溶液逐滴加至2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇甲磺酸酯(0.0217摩尔)在三氯甲烷(125毫升)的溶液，并将其在室温下搅拌过夜，加入50毫升甲醇及12.47克K2CO3，将混合物搅拌30分钟，然后将其过滤并将固体用DCM与甲醇的混合物(90/10)清洗，将滤液蒸干并将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱胶CH2Cl2/(MeOH/NH3)96/4，95/5及90/10)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到3.62克的2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇甲磺酸酯(中间物33)。
b)将中间物(33)(0.0138摩尔)及磷醯氯(0.069摩尔)的混合物在100℃搅拌3小时，将粗反应混合物蒸干，将冷却的残留物小心加入水后用Na2CO3中和化，将混合物用DCM萃取，将分离的有机层干燥，过滤并蒸干，得到3.17克的6-氯-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇甲磺酸酯(中间物34)。实施例A.12a)将溴(0.009摩尔)逐滴加至2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇(0.009摩尔)在DCM(100毫升)及Na2CO3饱和溶液(50毫升)在室温下搅拌的溶液，将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入更多的溴(0.009摩尔)并将反应混合物在室温下再搅拌3天，加入数滴Na2SO3并将混合物搅拌15分钟，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0；98/2)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到0.9克的7-溴-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇(中间物35)。
b)将甲磺醯氯(0.0054摩尔)逐滴加至中间物(35)(0.0036摩尔)及三乙胺(0.0072摩尔)在DCM(50毫升)中于0℃搅拌的混合物，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用水萃取，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到1.07克的7-溴-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇甲磺酸酯(酯)(中间物36)。实施例A.13a)将氯(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(0.020摩尔)逐滴加至中间物(38)(0.010摩尔)及1H-咪唑(0.020摩尔)在DMF(100毫升)的溶液，将反应混合物在室温下搅拌16小时，将溶剂蒸发，将残留物溶解在水/醋酸乙酯，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯90/10)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到2.4克的7-溴-3-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶(中间物37)。
b)在氮气氛下反应，将中间物(37)(0.00194摩尔)在THF的溶液冷却至-78℃，逐滴加入BuLi(0.00214摩尔，2.5M)并将混合物在-78℃搅拌75分钟，然后加入甲基碘(0.0214摩尔)并将混合物搅拌45分钟，加入饱和的NH4Cl溶液并使混合物温热至室温，用醋酸乙酯萃取此混合物，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在硅胶上经由快速柱层析法纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯80/20)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到0.24克的3-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]甲基]-2，3-二氢-7-甲基-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶(中间物38)。
c)在氮气氛下反应，将1M的TBAF/THF(0.00122摩尔)添加至中间物(41)(0.00081摩尔)在无水THF(5毫升)中的在室温下搅拌的溶液，将反应混合物搅拌16小时，加入水，用醋酸乙酯萃取此混合物，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到0.147克的2，3-二氢-7-甲基-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇(中间物39)。
d)将甲磺醯氯(0.00103摩尔)加至中间物(39)(0.00081摩尔)及三乙胺(0.0019摩尔)在DCM中的在0℃搅拌的混合物，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，加入水，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到0.208克的2，3-二氢-7-甲基-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇甲磺酸酯(酯)(中间物40)。实施例A.14a)在中间物(2-a)(0.03摩尔)在DCM(50毫升)及饱和Na2CO3(50毫升)的溶液中逐滴加入溴(0.09摩尔)并将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加入Na2SO3溶液(10％)并将混合物在室温下搅拌15分钟，然后用饱和的Na2CO3溶液中和，将水层用DCM萃取并将分离的合并有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/(MeOH/NH3饱和)95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，将残留物经由高效液相层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/(MeOH/NH3饱和)97/3)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到2.7克的(S)-7-溴-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇(中间物41)及0.26克的8-溴-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇(中间物42)。
b)在中间物(42)(0.0014摩尔)及三乙胺(0.0028摩尔)在DCM(5毫升)的混合物中，在室温下缓慢加入甲磺醯氯(0.0021摩尔)，将反应混合物搅拌16小时后用水萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到0.42克的(S)-8-溴-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲醇甲磺酸酯(酯)(中间物43)。实施例A.15a)将二氮烯二羧酸二乙酯(0.1572摩尔)在THF(163毫升)的溶液逐滴加至4-氯-3-吡啶醇(0.1429摩尔)、2-丙烯-1-醇(0.1572摩尔)及三苯基膦(0.1572摩尔)在THF(276毫升)中用冰-水浴冷却并在氮气流下的混合物，将形成的混合物在冰-水浴搅拌15分钟并在室温下搅拌过夜，将混合物在真空下浓缩并将残留物用饱和的Na2CO3溶液清洗，将混合物用DCM萃取并将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸干，将残留物加入DIPE并将形成的固体过滤及倾析，将滤液蒸干并将残留物用乙醚处理，形成的固体过滤及再度倾析，将滤液蒸干并将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液DCM/2-丙酮99/1；98/2)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到7.9克的4-氯-3-(2-丙烯氧基)-吡啶(中间物44)。
b)在氮气流下向NaH 60％(0.11摩尔)于DME(170毫升)中的混合物中逐滴加入苯甲醇(0.0698摩尔)并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后逐滴加入中间物(44)(0.046摩尔)在DME(170毫升)的溶液并将所得的混合物搅拌并回流过夜，将冷却的反应混合物用水清洗并用醋酸乙酯萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸干，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液DCM/2-丙酮/MeOH 100/0/0；96/4/0；96/0/4；90/0/10)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到6.2克的4-(苯基甲氧基)-3-(2-丙烯氧基)-吡啶(中间物45)。
c)在中间物(45)(0.0256摩尔)于DCM(64毫升)的溶液中逐滴加入溴(0.0256摩尔)并将混合物在室温下搅拌30分钟，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液及数滴Na2SO3溶液(10％)清洗并将其萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸干，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液DCM/MeOH 100/0；99/1；98/2)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到6.68克的3-(2，3-二溴丙氧基)-4-(苯基甲氧基)-吡啶(中间物46)。
d)在中间物(46)(0.0166摩尔)于DCM(270毫升)的溶液中分批加入FeCl3(0.033摩尔)并将混合物在室温下搅拌过夜，向反应混合物加入饱和的NH4Cl溶液及酒石酸钾钠稀溶液后经由硅藻土过滤，将溶剂蒸干并将残留物加入甲醇后过滤，将滤液蒸干并将残留物加入在乙醇中的2，3-二羟基丁二酸单钾单钠盐(1克)并回流18小时，将冷却的反应混合物经由硅藻土过滤并将滤液蒸干，将残留物用水清洗并用DCM萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸干，将残留物经由快速柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液醋酸乙酯/(MeOH/NH3)96/4)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.52克的2-(溴甲基)-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶(中间物47)。实施例A.16a)将5-溴-嘧啶(0.063摩尔)缓慢添加至在0℃的2-丙烯-1-醇(4.03摩尔)并将此混合物在室温下搅拌1小时，然后加入NaH 60％(0.126摩尔)并将反应混合物搅拌并回流48小时，加入水并用醋酸乙酯萃取混合物，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸干，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯50/50)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到2.3克的5-(2-丙烯氧基)-嘧啶(中间物48)。
b)在中间物(48)(0.0169摩尔)于DCM(250毫升)的溶液中缓慢加入溴(0.0186摩尔)并将反应混合物在室温下搅拌1小时，将溶剂用饱和的Na2CO3溶液及数滴Na2SO3溶液(10％)萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸干，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯66/33；50/50)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到3.85克的3-(2，3-二溴丙氧基)-吡啶(中间物49)。
c)在中间物(49)(0.0123摩尔)及H2SO4(0.0135摩尔)于水(5毫升)的溶液中逐滴加入CH3CO3H 35％(0.0246摩尔)并将反应混合物在室温下搅拌16小时，将混合物用醋酸乙酯萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸干，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液醋酸乙酯/(MeOH/NH3)95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到2.83克的5-(2，3-二溴丙氧基)-4(3H)-嘧啶酮(中间物50)。
d)将中间物(50)(0.0091摩尔)及NaHCO3(0.0113摩尔)于乙醇(100毫升)的混合物搅拌并回流16小时，使反应混合物冷却至室温并将溶剂蒸发，将残留物溶解在水及醋酸乙酯中，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸干，将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液己烷/醋酸乙酯66/33；50/50)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到1.1克的7-(溴甲基)-6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]嘧啶(中间物51)。实施例A.17a)在氩气流下反应，将1-氨基-3-二苄基氨基丙烷(0.195摩尔)在乙醇(225毫升)的混合物在室温下搅拌，将丙烯酸乙酯(0.2摩尔)倒入混合物中并将反应混合物在室温下搅拌过夜将溶剂蒸发，残留物经由柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/己烷/CH3OH 50/45/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到27克的N-[3-[双(苯基甲基)氨基]丙基]-β-丙氨酸乙酯(中间物52)。
b)将中间物(52)在乙醇(150毫升)中搅拌，将混合物用HCl/2-丙醇(±60毫升)+水(2毫升)酸化，将混合物搅拌15分钟，在60℃蒸发溶剂，将乙醇加入残留物，蒸发溶剂，将甲醇在水中的混合物(70∶30；200毫升)加至残留物并搅拌混合物，然后缓慢温热直到完全溶解，将该酸性溶液逐滴添加至KOCN(0.100摩尔)在甲醇和水的混合物(70∶30；100毫升)中的溶液(在氩气压下，历经30分钟)，在室温下搅拌pH从±8至±6，将反应混合物在室温下搅拌19小时，加入更多的KOCN(0.32克)并将反应混合物在室温下搅拌90分钟，再加KOCN(0.9克)并将反应混合物在室温下搅拌75分钟，然后在95℃搅拌6天，使反应混合物冷却，逐滴加入浓HCl(20毫升)，将反应混合物在95℃搅拌2小时，然后在室温下放置过夜，将沉淀物过滤，将滤液搅拌并在冰浴上冷却3小时，将所得的沉淀物过滤并干燥，得到19.6克的1-[3-[双(苯基甲基)氨基]丙基]二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(中间物53)。
c)将中间物(53)(0.010摩尔)于甲醇(150毫升)中的混合物在50℃用Pd/C(10％，1克)作为催化剂氢化，吸收氢气(2当量)后，将催化剂过滤并将滤液蒸发，加入甲苯并在旋转蒸发器上共沸，将残留物在温和的氮气流下干燥历经周末，加入甲苯并在旋转蒸发器上共沸，将残留物在DCM(50毫升)中搅拌，加入NaOCH3(0.504克)并将反应混合物在氮气下搅拌1小时，加入更多的甲醇(25毫升)并将混合物搅拌30分钟，将沉淀物过滤并将滤液在真空下蒸发，得到1.54克的1-(3-氨基丙基)二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(中间物54)。B.最终化合物的制备实施例B.1将中间物(1)(0.00815摩尔)、1-(3-氨基丙基)四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.00815摩尔)及CaO(0.022摩尔)于(26.5毫升)的混合物在100℃的Parr装置内搅拌过夜，将过多的CaO过滤去除，将滤液蒸干，残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液1CH2Cl2/CH3OH90/10及洗脱液2CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)，收集纯的级分并将溶剂蒸发，将残留物再次经由HPLC在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)，收集纯的级分并将溶剂蒸发，将残留物从DIPE中结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到0.88克的(±)-1-[3-[[(2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]氨基]丙基]四氢-2(1H)嘧啶酮(化合物1)。实施例B.2将中间物(6)(0.0092摩尔)及中间物(13)(0.0183摩尔)的混合物在100℃搅拌2小时，将粗反应混合物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH90/10)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，将残留物用DIPE清洗，然后干燥，得到1.48克的(±)-1-[3-[(1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)氨基]丙基]四氢-5，5-二甲基-2(1H)-嘧啶酮(化合物10)。实施例B.3将2-(溴甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶(0.007摩尔)及1-(3-氨基丙基)四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.014摩尔)的混合物在100℃搅拌2小时，将粗反应混合物加入DCM并将所得的固体过滤并丢弃，将滤液蒸发并将残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 84/16，CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)，收集最纯的级分并将溶剂蒸发，将残留物溶解在乙醇中并转化成乙二酸盐(1∶1)，然后过滤并从乙醇中重结晶，得到0.45克的(±)-1-[3-[[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]氨基]丙基]四氢-2(1H)-嘧啶酮乙二酸盐(1∶1)(化合物9)。实施例B.4将2，3-二氢-N-(苯基甲基)-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲胺(0.0059摩尔)及中间物(18)(0.00497摩尔)于甲醇(30毫升)中的混合物搅拌并回流过夜，将溶剂蒸发，残留物经由空心短柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/2-丙酮96/4，90/10及80/20，然后CH2Cl2/CH3OH 96/4及90/10)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到1.29克的(±)-1-[3-[[(2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基](苯基甲基)氨基]-2-羟基丙基]-2，4-咪唑烷二酮(化合物12)。实施例B.5将化合物(12)(0.0031摩尔)于甲醇(40毫升)中的溶液在50℃的Parr装置内用Pd/C(10％，0.13克)作为催化剂氢化，吸氢气(1当量)后，将催化剂过滤并将滤液蒸发，将残留物经由HPLC在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)梯度从90/10至92.5/7.5)。收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.3克的1-[3-[[(2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]氨基]-2-羟基丙基]-2，4-咪唑烷二酮(化合物13)。实施例B.6
将在乙醇中的氢氧化钾(0.0022摩尔)添加至在乙醇中的化合物(44)(0.0012摩尔)，将反应混合物在50℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜，将溶剂蒸发，将残留物经由HPLC在RP BDS上纯化(Hyperprep C18(100埃，8微米)，洗脱液H2O/CH3CN(0分钟)100/0，(24分钟)63/37，(24.01-32分钟)0/100)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到0.050克的化合物(50)。实施例B.7在氮气氛下反应，将化合物(R268652)(0.0037摩尔)在THF(120毫升)中搅拌并在冰水浴上冷却，加入硼氢化锂(0.0074摩尔，3.7毫升的2M THF溶液)并将反应混合物在室温下搅拌1小时，将混合物搅拌并回流5小时，然后在室温下搅拌历经周末，随后搅拌并回流过夜，最后冷却至室温，加入更多的硼氢化锂(0.0074摩尔)并将反应混合物搅拌和回流过夜，然后冷却至室温，加入水，将混合物用50％NaH碱化，然后将有机溶剂(THF)蒸发，将残留物经由柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，将残留物溶解在少量ACN中，温热至完全溶解，然后在冰浴上冷却，将所得的沉淀物过滤，清洗并干燥，得到0.7克化合物(51)。实施例B.8将间氯过苯甲酸(0.0027摩尔)的氯仿(34毫升)溶液逐滴加到冷却至-50℃的化合物(14)(0.0024摩尔)在氯仿(8毫升)中的溶液。将该混合物在-50℃至-20℃的温度下搅拌1小时，然后加入甲醇和K2CO3。形成的混合物在室温下搅拌30分钟后过滤，固体用CH2Cl2/CH3OH(80/20)洗，滤液则蒸发至干。将混合物用快速柱层析法用CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)(80/20/0；85/0/15；80/0/20)纯化。收集产物级分，用DCM洗。过滤并蒸发溶剂，得到0.44g化合物(40)。实施例B.9将化合物(60)(0.0091摩尔)在Chiralpak AD上用高效液相层析法纯化并分离(洗脱液C5H2OH/CH3CN(64/36))，收集产物级分并将溶剂蒸发，将各残留物溶解在乙醇中并转化成乙二酸盐(1∶1)，得到0.7克化合物(27)，[α]20D＝-42.50°(c＝25.06毫克/5毫升CH3OH)，熔点212℃；及0.9克化合物(28)，[α]20D＝+42.77°(c＝25.72毫克/5毫升CH3OH)，熔点216℃。实施例B.10将中间物(3)(0.04摩尔)、1-(4-哌啶基)-2-咪唑烷酮(0.05摩尔)及NaHCO3(0.09摩尔)于1，4-二噁烷(300毫升)中的混合物搅拌并回流60小时，将溶剂蒸发，使残留物分配在水及DCM中，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，使残留物在DIPE中固化，过滤并干燥，得到6.13克(48.3％)的化合物(19)(熔点132℃；[α]20D＝-41.70°(c＝24.34毫克/5毫升于甲醇)。实施例B.11将中间物(54)(0.0058摩尔)于二噁烷(400毫升)中的混合物搅拌，加入中间物(3)(0.029摩尔)及CaO(2.4克)的混合物，将反应混合物在140℃搅拌16小时，将溶剂蒸发，将DCM及水加入残留物，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由高效液相层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)，收集产物级分并将溶剂蒸发，将残留物溶解在乙醇中并转化成乙二酸盐(1∶1)，将形成的沉淀物过滤并干燥，得到1.5克的(S)-1-[3-[[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]氨基]丙基]二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物25)，熔点186℃；[α]20D＝-37.46°(c＝26.56毫克/5毫升DMF)。实施例B.12a)将中间物(3)(0.041摩尔)、苄基胺(0.041摩尔)及NaHCO3(0.11摩尔)于二噁烷(100毫升)中的混合物搅拌并回流48小时，将溶剂蒸发，将残留物溶解在水及DCM中，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到(S)-2，3-二氢-N-(苯基甲基)-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-甲胺(中间物55)。
b)将中间物(55)(0.0195摩尔)溶解在乙醇(50毫升)，加入2-丙烯腈(0.02摩尔)并将反应混合物搅拌并回流过夜，再加入2-丙烯腈(0.02摩尔)并将反应混合物搅拌并回流2小时，再加入2-丙烯腈(0.02摩尔)并将反应混合物搅拌并回流6小时，再加入2-丙烯腈(0.02摩尔)并将反应混合物搅拌并回流过夜，将溶剂蒸发，将残留物经由柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 97/3)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到6.0克的(S)-3-[[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基](苯基甲基)氨基]-丙腈(中间物56)。
c)将中间物(56)(0.0195摩尔)在用NH3饱和的甲醇(400毫升)中的混合物用Raney镍(1克)作为催化剂氢化，吸收氢气(2当量)后，将催化剂过滤并将滤液蒸发，将残留物经由柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)，收集产物级分并将溶剂蒸发，得到2.7克的(S)-N1-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-N1-(苯基甲基)-1，3-丙二胺(中间物57)。
d)将一溴醋酸乙酯(0.0032摩尔)溶解在THF(30毫升)，将此溶液逐滴缓慢添加至中间物(57)(0.0032摩尔)及三乙胺(0.0048摩尔)在THF(50毫升)中的混合物，将反应混合物在室温下搅拌过夜，将溶剂蒸发，使残留物分配在水及DCM中，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物经由柱层析法在硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到0.8克的(S)-[[3-[[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基](苯基甲基)氨基]丙基]氨基]-醋酸乙酯(中间物58)。
e)将中间物(59)(0.002摩尔)于二噁烷(7.3毫升)及THF(2.4毫升)中的混合物在室温下搅拌，加入异氰酸三甲基硅烷酯(0.0023摩尔)并将反应混合物搅拌及回流1小时，将溶剂蒸发，将残留物溶解在HCl(6当量浓度，6.2毫升)，然后搅拌及回流1小时，将反应混合物冷却，倒入NH4OH/冰中并用DCM萃取，将分离的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到0.4克的(S)-1-[3-[[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基](苯基甲基)氨基]丙基]-2，4-咪唑烷二酮(中间物60)。
f)将中间物(61)(0.001摩尔)于甲醇(50毫升)中的混合物用Pd/C(0.2克)作为催化剂氢化，吸收氢气(1当量)后，将催化剂过滤并将滤液蒸发，将残留物溶解在乙醇并转化成乙二酸盐(1∶1)，得到0.3克的化合物(30)，熔点190℃；[α]20D＝-35.99°(c＝24.87毫克/5毫升DMF)。
表F-1至F-7列出根据上述实施例之一制备的化合物，使用下列缩写·C2H2O4代表乙二酸盐。表F-1
表F-2
表F-3
表F-4
表F-5 表F-6 表F-7
C.药理实施例C.1.在有知觉的狗中经由电子恒压器测量的胃紧张性胃紧张性无法经由测压法测量，因此使用电子恒压器，这使得可以研究有知觉的狗的生理模式和胃紧张性的调节，以及试验化合物对胃紧张性的影响。
恒压器包括一个空气注射系统，其经由双腔14-French聚乙烯管连接至超薄柔软聚乙烯袋(最大容积±700毫升)，经由记录维持在固定压力下的胃内袋子空气体积的变化而测量胃紧张性的变化。恒压器使加到胃内的充空气的柔软袋子内保持固定压力(预先选定)，经由电子反馈系统改变袋内的空气体积。
据此，恒压器在固定胃内压力下根据胃内体积的变化(分别是减少或增加)而测量胃蠕动活性(收缩或松弛)。
恒压器包含一个经由电子继电器连接至空气注射吸气系统的应变仪，应变仪及注射系统都经由双腔聚乙烯管连接至超薄聚乙烯袋，在恒压器中的刻度盘可选择胃内袋子维持的压力值。
将重量是7-17kg的小母猎犬训练安静站立在Pavlov笼内，在全身麻醉及无菌条件下植入胃管，经正中剖腹术后，在骶前神经上方2厘米处，在胃大弯及小弯之间纵向切开胃壁，经由双缩拢细线缝合将导管固定在胃壁并在季肋部左象限经由残留伤口穿出。使狗恢复两星期。
在实验开始时，打开导管以便去除任何胃液或食物残留，需要时，用40至50毫升的微温水清洗胃，将恒压器的超薄袋经由胃导管放入胃基底。为了在实验过程中确保容易打开胃内袋子，将300-400毫升的体积两次注射至袋子内。
在最大90分钟的稳定期间，胃体积有15分钟稳定在6毫米汞柱(约0.81kPa)，皮下(S.C.)或十二指肠内(I.D.)施用试验化合物，通常按照0.63mg/kg的用量筛选试验化合物，也就是测量胃体积的变化。如果试验化合物在筛选过程中显示活性，则测试其他剂量及用药途径。表C-1总结S.C.或I.D.施用试验化合物(0.63毫克/千克)后，在1小时观察期间基底松弛引起的体积的平均最大变化。表C-1
*用浓度是0.04毫克/千克的测试化合物测定的最大体积变化C.2基底动脉血管收缩活性将从猪(用戊巴比妥钠麻醉)取出的基底动脉血管段安置于支架，用于记录在器官浴内的等长张力。将该标本浸在Krebs-Henseleit溶液中，将此溶液保持在37℃并充入95％O2-5％CO2的混合物，将标本拉伸直到得到2克的稳定的基底张力。
用血清素(3×10-7摩尔浓度)使标本收缩，测量添加血清素的响应且随后将血清素洗掉，重复此步骤直到得到稳定的响应，随后将测试化合物施用至器官浴并测量标本的收缩，此收缩响应以对先前测得的血清素响应的百分比表示。
ED50值(摩尔浓度)定义为试验化合物造成的收缩达到用血清素得到的收缩响应的50％时的浓度，从三个不同标本的实验估计该ED50值。
权利要求
1.一种式(I)的化合物 其立体化学异构物形式、其N-氧化物形式或其药学上可接受的酸加成盐、或其季铵盐，其中-a1＝a2-a3＝a4-是下式之二价基团-N＝CH-CH＝CH- (a-1)，-CH＝N-CH＝CH- (a-2)，-CH＝CH-N＝CH- (a-3)，-CH＝CH-CH-N- (a-4)，-N＝N-CH＝CH- (a-5)，-N＝CH-N＝CH- (a-6)，-N＝CH-CH＝N- (a-7)，-CH＝N-N＝CH- (a-8)，-CH＝N-CH＝N- (a-9)，或-CH＝CH-N＝N- (a-10)；-Z1-Z2-是下式之二价基团-Y1-CH(R4)-CH2- (b-1)，-Y1-CH(R4)-O-(b-2)，-Y1-CH(R4)-CH2-O- (b-3)，-Y1-CH(R4)-CH2-S- (b-4)，-Y1-CH(R4)-CH2-NH- (b-5)，-Y1-CH(R4)-CH2-CH2-(b-6)，-Y1-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (b-7)，-Y1-CH(R4)＝CH- (b-8)，-Y1-CH(R4)＝CH-CH2-(b-9)，-Y1-CH(R4)-CH＝CH- (b-10)，或-Y1-CH(R4)＝CH-CH2-CH2- (b-11)，或Y1-CH2-CH(R4)- (b-12)；其中可能时，在相同或不同的碳或氮原子上的一或两个氢原子可任意地被羟基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或可任意被卤基、羟基、C3-6环烷基或苯基取代的C1-6烷基取代；Y1是氧或硫；Alk1是C1-4烷基羰基、羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基C1-4烷基、羰基、或C1-6链烷二基，该C1-6链烷二基可任意地被羟基、卤基、氨基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、C1-4烷氧基亚氨基、苯基C1-4烷基氨基、C1-4烷氧羰基C1-6烯基、氰基C1-6烯基或C1-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基取代；R1、R2及R3是各独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-6烷氧基、羟基羰基、三卤甲基、三卤甲氧基、卤基、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基；R4是氢、羟基羰基、苯基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、N-吡咯烷基羰基、N-哌啶基羰基、N-高哌啶基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基、C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、或可任意被羟基、氰基、氨基、苯基、单或二(C1-4烷基)氨基或单或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基；-A-是下式之二价基 其中m是0或1；Alk2是二价基团，独立地选自C1-4烷基羰基C1-4烷基；苯基；C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基；可任意被一或多个卤基、羟基、羟基羰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、苯基取代的C3-8环烷二基；或可任意被一或多个羟基、卤基、氨基、羟基羰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基、C3-6环烷基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基取代的C1-6烷基，或C1-6烷基其中C1-6烷基与和其连接的碳原子可形成C3-6环烷基；R6是氢、C1-4烷基、卤基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基、氨基、羟基羰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧羰基氧基；R5是下式的基 其中n是1或2；p1是0且p2是1或2；或p1是1或2且p2是0；X是氧、硫、NR9或CHNO2；Y2是氧或硫；R7是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基甲基；R8是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基甲基；R9是氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧羰基或氨基羰基；R10是氢或C1-6烷基；或R9及R10一起与和其连接的氮原子可以形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，它们可任意地被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；且Q是下式的二价基团-CH2-CH2- (e-1)，-CO-CH2- (e-6)，-CH2-CH2-CH2- (e-2)，-(CH2)2-CO-(e-7)，-CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3)，-CO-(CH2)2-(e-8)，-CH＝CH- (e-4)，-CO-CH2-CO- (e-9)，-CH2-CO- (e-5)，-CH2-CO-CH2- (e-10)，其中在相同或不同碳原子上的一或两个氢原子可任意地被C1-4烷基、羟基或苯基取代，或Q是下式的二价基团 或
2.根据权利要求第1项的化合物，其中R5是式(d-1)基团，其中X是氧，且Q是式(e-2)或(e-5)基团。
3.根据权利要求第1项的化合物，其中二价基-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)、(a-2)或(a-4)；二价基-Z1-Z2-是式(b-1)、(b-2)或(b-4)，其中R4是氢；Alk1是-CH2-；二价基-A-是式(c-1)或(c-2)；且R5是式(d-1)基，其中X是氧，R7是氢且Q是(e-1)、(e-2)、(e-5)或(e-7)。
4.根据权利要求第1项的化合物，其中二价基-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)、(a-2)或(a-4)；二价基-Z1-Z2-是式(b-1)、(b-2)或(b-4)，其中R4是氢；Alk1是-CH2-；二价基-A-是式(c-2)，其中R6是羟基甲基；且R5是式(d-1)基其中X是氧，R7是氢且Q是(e-1)、(e-2)、(e-5)或(e-7)。
5.根据权利要求第1项的化合物，其中二价基-a1＝a2-a3＝a4-是式(a-1)、(a-2)或(a-4)；二价基-Z1-Z2-是式(b-1)、(b-2)或(b-4)，其中R4是氢；Alk1是-CH2-；二价基-A-是式-CH2-CHOH-CH2-；且基R5是式(d-1)，其中X是氧，R7是氢且Q是(e-1)、(e-2)、(e-5)或(e-7)。
6.根据权利要求第1项的化合物，其中该化合物是1-[1-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-4-哌啶基]-2-咪唑烷酮；1-[1-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-4-哌啶基]四氢-2(1H)-嘧啶酮；1-[3-[[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]氨基]丙基]二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；及1-[3-[[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]氨基]丙基]-2，4-咪唑烷二酮；其药学上可接受的酸加成盐、立体化学异构物形式、或N-氧化物形式。
7.一种药物组合物，其中含药学上可接受的载剂及有效医疗量的权利要求第1至6项任一项的化合物。
8.一种用于制备权利要求7的药物组合物的方法，其中将有效医疗量的权利要求第1至6项任一项的化合物与药学上可接受的载剂密切混合。
9.根据权利要求第1至6项中任一项的化合物作为药剂使用。
10.一种用于制备式(I)化合物的方法，其中a)在反应惰性溶剂中以及任意地在合适的碱存在下，用式(III)中间物将式(II)中间物烷基化， b)用式(III)中间物还原性烷基化式(IV)中间物，其中Alk1代表直接键或C1-5链烷二基； c)将式(V)中间物，其中Alk1′代表直接键或C1-5链烷二基，与式(III)中间物反应； 在上述反应图式中，-Z1-Z2-、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Alk1及Alk2基如同权利要求第1项的定义，且W是适当的离去基团；d)或根据本领域已知的转移反应，将式(I)化合物彼此转化；或如果需要时，将式(I)化合物转化成酸加成盐，或相反地，用碱将式(I)化合物的酸加成盐转化成游离碱形式；且如果需要时，制备其立体化学异构物形式。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其立体化学异构物形式、其N－氧化物形式或其药学上可接受的酸加成盐，其中－a
文档编号C07D491/052GK1437602SQ01811610
公开日2003年8月20日 申请日期2001年6月13日 优先权日2000年6月22日
发明者K·范埃梅伦, M·F·L·德布鲁恩, M·J·阿尔卡扎-瓦卡, J·I·安德雷斯-希尔, F·J·费尔南德斯-格德亚, M·E·马特桑斯－巴列斯托罗斯, J·M·巴托洛梅-涅夫雷达 申请人:詹森药业有限公司