用于治疗尿失禁的新颖烷基苯基亚氨咪唑烷衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗尿失禁的新颖烷基苯基亚氨咪唑烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯基环上有新型取代基的m-烷基苯基亚氨基-咪唑烷衍生物，及其在制备药物组合物中的用途，特别是在制备用于治疗尿失禁的药物组合物中的用途。
背景技术：
在本发明范围内所述的化合物属于m-烷基苯基亚氨基-咪唑烷类。从现有技术中可以了解类似的化合物。
本文所整体引用的WO 96/32939公开了苯基亚氨基咪唑。这些化合物包括其中的苯基环含有氨基，酰氨基，亚氨基，卤素，杂芳基，环烷基及烷基取代基的化合物。将其中所述的化合物视为α-1L-激动剂，并且可以将其作为α-1L-激动剂有益地用于治疗尿失禁。
所谓失禁是指不自主地撒尿，即膀胱衰弱。尿失禁的各种表现形式包括欲望性尿失禁，反射性尿失禁，溢流性尿失禁，及压迫性尿失禁。最常见的尿失禁是压迫性尿失禁。经历过多多少少难产的女人常患此症。其理由是，怀孕及分娩易使骨盆底无力。其他尿失禁的原因可能是，例如，骨盆底神经受伤，先天性短尿道或括约肌受伤。
使用α-1L-激动剂治疗尿失禁是有益的，因为其选择性地作用于膀胱的肾上腺素受体，所以对尿道张力极具影响，而不会明显地影响及心循环系统。
一段时间以来，现有技术中已经讨论使用咪唑衍生物治疗尿失禁的可能性。令人惊奇的是，有些意见认为许多咪唑衍生物会抵抗膀胱无力，而另一些作者观察到显然相反的效果，即此类物质可解除膀胱阻塞。还有一些作者报导，相同的物质对膀胱功能根本无影响。
这样，据报道，α2激动剂如可乐定(clonidine)可能对夜间尿失禁有正面效果(Urology，43(3)(1994)324-327)。而另一方面，对可乐定也有相反的观察，即此物质甚至会促进尿失禁(Clin.Biol.Res.78(1981)101-103)。于Jpn.J.Pharmacol.58(4)(1992)339-346发表了类似的观察。这些作者发现，可乐定对膀胱功能并无清楚影响，但苯基-乙醇-胺，如脱羟肾上腺素，midodrines或类似肾上腺素的ST 1059，这些都是α1激动剂，则真有影响。EP-A-0 416841也关于作用于膀胱功能的α激动剂。其说明α1肾上腺素受体阻断物质可用于治疗膀胱阻塞。根据US-A-4 226 773的观察也指出这一方向。根据此说明，吡唑基-亚氨基-咪唑衍生物可用促进尿释出。其他α1肾上腺素能咪唑，如噻吩吡咯，可用于治疗尿失禁(EP-A-0 599 697)。
现有技术所作的不同观察导致人们结论说，现尚不能预言咪唑衍生物对膀胱功能的影响。

发明内容
用以治疗尿失禁的化合物不仅须是有效的，且须是极少副作用的。换句话说，则此类化合物应是尽可能只选择性地作用于膀胱的，非必要的副作用包括对心脏循环系统的负面影响。此类化合物的生物利用率及其代谢对治疗尿失禁的有效治疗特别重要。其生物利用率尽可能的高，而另一方面，此物质的代谢应是不会很快裂解的，无毒的，或是生成具有本文所述不需要的药理性质的化合物的。
所以，本发明的目的之一是由苯基亚氨基-咪唑烷类寻找新的α-1L-激动剂，其对膀胱有选择性作用，对心循环系统无实质影响，而在生物利用率或代谢方面有良好性质。
令人惊奇的是，现已发现本发明m-烷基苯基亚氨基-咪唑烷能达到本发明目的，所以可用于治疗尿失禁。
具支链烷基的烷基苯基亚氨基-咪唑烷，原则上说是现有技术已知的。
例如，WO 92/21349揭示眼科使用的多种苯基亚氨基-咪唑烷衍生物。DE 1929950公开了2′-溴-5′-氯-4′-叔丁基-苯基亚氨基-2-咪唑烷，及DE0116768公开了2，6-二氯-4′-叔丁基-苯基亚氨基咪唑烷。
此外，EP 0035393也是关于烷基苯基亚氨基-咪唑烷的，虽然并非用于人医学而是用于鸡蛋的生产。
具体实施例方式
本发明烷基苯基亚氨基-2-咪唑烷衍生物的特点在于亚氨基二个间位的至少一位有支链的C3-C6-烷基，如异丙基，异丁基，叔丁基，异戊基，或新戊基。较佳是有异丙基和/或叔丁基。本发明较佳化合物以通式I说明式I 其中R1或R5彼此独立为H，F，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3，Me或OMe，R2，R4彼此独立为H，iPr，tert.Bu，F，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3或Me，而至少R2或R4基团之一是iPr或tert.Bu，R3是H，F，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3或Me。
Me指甲基，CH2F指氟甲基，CHF2指二氟甲基，CF3指三氟甲基，iPr指异丙基，H指氢，F指氟，Cl指氯，Br指溴，tert.Bu指叔丁基。
如果R5是OMe，则优选R2是tert.Bu的化合物。
在所举出的化合物中，优选的化合物是这样的化合物，其中R1或R5彼此独立为H，F，Cl，Br，CF3，Me或OMeR2，R4彼此独立为H，iPr，tert.Bu，和/或Me，而至少R2或R4基团之一是iPr或tert.BuR3是H，F，Cl，Br或Me。
在所举出的化合物中，特别优选的化合物是这样的化合物，其中R1是H，Cl，Br或Me，R2是iPr或tert.Bu，R3是H，Br或Cl，R4是H及R5是H，Cl，Br或OMe。
最优选的化合物是这样的化合物，其中R1是H或Me，R2是iPr或tert.Bu，R3是H，Cl或Br，
R4是H及R5是H，Cl或OMe。
在每一情形中，优选R2为iPr或tert.Bu，同时优选R4为H。而且，在每一情形中，优选R1不同于OMe。
式I所示的化合物可与式II的烷基-苯胺基-2-咪唑啉衍生物达成互变异构平衡式II 其中R1，R2，R3，R4及R5基团的定义与上述式I的化合物相同，包括所列举的所有优选方式。所以，本发明还涉及通式II的化合物，其中R1，R2，R3，R4及R5基团的定义与上述式I中的定义相同。其优选范围也与式I中所述的相同。
在式I及II所界定的范围内的化合物是同等优选的，但是彼此独立的。
关于本发明中使用的命名，应该指出的是，“苯-1′-基-2-咪唑烷”是指具有下列结构单元的化合物 这就是说，咪唑环上的原子是以1，2，3等编号，一个氮原子编号为1，另一氮原子编号为3。因此，亚氨基是键合于编号为2的碳原子上。苯基环上的原子是以1′，2′，3′等编号的，同时苯基环上与亚氨基相连的碳原子始终编号为1′，而间位上带有支链烷基的原子则编号为3′。
需要特别说明的是，根据通式II的相应的互变异构体也包括于本发明内，所以说明式I结构的化学名也包括式II的对应的烷基-苯胺基-2-咪唑烷，反之亦然。
有些烷基-苯-1′-基-2-咪唑烷作为所有通式I或式II化合物的代表性实例今表列如下。
3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，优选游离碱的形式
3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷2，优选游离碱的形式6-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亚氨基咪唑烷3，优选游离碱的形式4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，优选游离碱的形式6′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5，6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷6，4′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7，5′，6′-二溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷8，5′，6′-二氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷9，2′，6′-二氯-3′-异丙基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷10，4′-6′-二溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷11，4′-6′-二氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷12，2′-5′-二氯-3′-异丙基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷13，2′-6′-二溴-3′-异丙基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷14，6′-溴-5′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷15，6′-溴-4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷16，6′-溴-2′-氯-3′-异丙基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷17，5′-三氟甲基-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷18，4′，5′-二氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷19，4′-溴-2′-氯-3′-异丙基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷20，4′-溴-6′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷21，4′-溴-5′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷22，4′，5′-二溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷23，2′，4′-二氯-3′-异丙基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷24，5′-溴-2′-甲基-3′-异丙基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷25，5′-溴-4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷26，5′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷27，5′-氯-4′-氟-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷28，6′-三氟甲基-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷29，2′，5′，6′-三溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷30，5′，6′-二溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷31，5′，6′-二溴-3′-叔丁基2′-氯-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷32，
2′，5′-二溴-3′-叔丁基6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷33，2′，5′-二氯-3′-叔丁基6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷34，2′，6′-二溴-3′-叔丁基5′-氯-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷35，2′，6′-二溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷36，6′-溴-3′-叔丁基-2′，5′-二氯-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷37，6′-溴-3′-叔丁基-5′-氯-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷38，2′-溴-3′-叔丁基-5′-氯-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷39，2′-溴-3′-叔丁基-6′-氯-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷40，2′-溴-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷41，2′-氯-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷42，5′-溴-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷43，5′-氯-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷44，5′-溴-3′-叔丁基-2′-氯6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷45，这些化合物对应于如下结构

在这些化合物，优选下列的化合物3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷2，6-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亚氨基咪唑烷3，
4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，6′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5，6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷6，4′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7，在这些化合物中，特别优选下列化合物3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷2，6-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亚氨基咪唑烷3，4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，4′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7，在这些化合物中，最优选下列化合物3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷2，6-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亚氨基咪唑烷3，4′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7，还优选下列化合物4′，5′-二氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷19，2′-氯-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷42，5′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷27，实施例1，3，4，5及7至29涉及异丙基位于间位的结构，实施例2，6及30至45涉及叔丁基位于间位的结构，这反过来形成优选的基团。
本发明不仅要求上述化合物而且还要求其医药上可接受的酸加成盐。作此目的使用的适宜的酸，本质上可以是无机的或有机的。
适宜酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，富马酸，柠檬酸，乳酸，醋酸，丙酸，苹果酸，丁二酸，氨基酸(特别是谷氨酸或天冬氨酸)，碳水化合物酸及衍生自碳水化合物的酸。这些盐对药物(galenic)制剂可能是重要的，它们可以增加化合物的稳定性，特别是长期的稳定性，和/或提高生物利用率。优选盐酸盐，或者是单盐酸盐或者是二盐酸盐，视化合物而定。对于优选的化合物也是如此。
如前所述，本发明上述化合物的特点不仅在于其效果，而且还在于其在生物利用率和/或代谢方面的药学性质。更不必说最优选的化合物了，其具有较高的功效及生物利用率和较小的代谢分解。选取特别适于治疗尿失禁的化合物的另一明显特征是选择性，即要选择的化合物作用于膀胱功能，而对身体的其他功能特别是心循环功能无影响。
除了上述化合物及其药学上可接受的盐外，本发明还包括其在制备药物及药物制剂上的用途。这些制剂包括所有适于药用的剂型。这些剂型包括例如，溶液，悬浮液，气溶胶，散，普通和包衣的片剂，栓剂，霜等。
本发明化合物，其药学上可接受的酸加盐和/或含这些化合物的药物制剂可在医学上用于治疗疾病(complaints)，特别是膀胱疾病，尤其是尿失禁。本发明化合物最宜于治疗压迫性尿失禁。
另一方面，本发明还涉及上述化合物，其药学上可接受的酸加成盐和/或药物制剂的制备方法，以及所述化合物在制备它的其他药理活性衍生物上的用途。
实施例1.生物利用率要测定生物利用率时，将试验物质经口给予一组8只雄性空腹鼠。作为对照，相同条件的第二组动物以静脉给予试验物质。于给予后特定时间(10分钟，30分钟，1小时，2小时及4小时，及经口给予组6小时)由二组动物取1毫升血样。将取自每一组的血样混合(8毫升)一起。经由HPLC(高效液体色层分析)处理后，以标准方法由血浆测定适宜时间的血中试验化合物的含量，并将二组作比较。
结果

2.代谢要测定代谢时，任酶CYP2D6作用于试验物质上。30分钟后检查有多少置入的试验物质已被酶降解。
以类似方法试验在酶HLM/60分钟影响下的分解。

3.效果及选择性以下法测定这些化合物的效果及选择性

于狗的最大收缩及于人尿道的活性是与去甲肾上腺素相比所得收缩百分比。
于狗的活性10-5M时狗股动脉收缩百分比-于10-5M时狗颈动脉收缩百分比。
4.制备制备实施例3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1步骤1将10克2-甲基-3-硝基苯甲酸置于100毫升二氯甲烷及1毫升二甲基甲酰胺的混合物中，缓慢滴加8.9克硫酰氯，将混合物回流。6小时后减压蒸除溶剂。
得11.5克2-甲基-3-硝基-苯甲酰氯，为油状物。
步骤2将11.7克丙二酸二乙酯，3.5克无水二氯化镁及14.7克三乙基胺相继加于70毫升乙酸乙酯内，于室温搅拌0.5小时。冷至10℃后，缓慢滴加11.5克2-甲基-3-硝基-苯甲酰氯。此混合物于60℃搅拌。3小时后减压蒸馏去二氯甲烷。将残余物小心与50毫升水溶合，以4N HCl溶液将pH调整至1。此反应混合物用3×100毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相再用水洗一次，干燥，减压蒸发。将油状物残余物作色层分析(二氧化硅胶，洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(3/1))。
得18.6克2-(2-甲基-3-硝基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯，为黄色油状物。
步骤3将18.6克2-(2-甲基-3-硝基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯置于15毫升浓醋酸内。缓慢加3.5毫升蒸馏水及3.5毫升浓H2SO4。将此混合物回流。4小时后使冷却，用50毫升水稀释，用30％NaOH使成碱性，同时用冰冷却，用3×100毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，减压蒸发。
得8.3克1-(2-甲基-3-硝基-苯基)-乙酮，为浅黄色晶体。
步骤4将5克1-(2-甲基-3-硝基-苯基)-乙酮溶于约50毫升甲醇内，用阮尼镍作催化剂在20℃及5巴氢下氢化。分离去催化剂，将滤过物减压蒸发。产物以争层分析纯化(二氧化硅胶，洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(3/1))。
得3.5克1-(2-甲基-3-胺基-苯基)-乙酮，为浅黄色晶体。
步骤5将0.9克60％的氢化钠油分散液置于11.5毫升DMSO内。将此悬浮液于80℃搅拌至看不出气体产生(约30分钟)。冷至10℃，缓慢滴加3.5克1-(2-甲基-3-胺基-苯基)-乙酮及1毫升DMSO的溶液。将反应温度升至45℃。10分钟后，于约30℃缓慢滴加8.2克溴化甲基-三苯基于23毫升DMSO内的溶液。再将混合物搅拌4小时，不加外热(室温)，然后与100毫升二氯甲烷及100毫升水混合。分离出水相，用75毫升二氯甲烷萃取二次。合并之有机相用水洗，干燥，减压浓缩。产物以色层分析纯化(二氧化硅胶，洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(3/1))。
得3.4克3-异丙基-2-甲基-苯胺，为澄清油状物。
步骤6将15.4克3-异丙基-2-甲基-苯胺溶于约150毫升甲醇内，用阮尼镍作催化剂在60℃及12巴氢下氢化。分离去催化剂，将滤过物减压蒸发。
得14.4克3-异丙基-1-甲基-苯胺，为澄清无色油状物。
步骤7将7.45克3-异丙基-2-甲基-苯胺及8.7克N-乙酰基-甲基硫氢基-咪唑烷于100毫升异丙醇内回流3小时。减压蒸馏去溶剂，将油状物残余物于100毫升甲醇内回流。12小时后，将溶液减压浓缩成少容积，用30％NaOH碱化，同时用冰冷却，用乙酸乙酯萃取二次。将合并的有机相干燥，减压蒸发。将油状物残余物溶于55毫升HCl溶液(1N)及55毫升水内。所得溶液用NaOH溶液(2N)在增加的pH分批沉淀，用二乙醚萃取至其含所需物质。在以用NaOH溶液使成碱性后，沉淀出固体。作吸滤，用水洗，干燥。
得6克3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2′-亚氨基咪唑烷，为白色粉末，熔点133-135℃。
6′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5及4′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-1′-苯基-2-亚氨基咪唑烷7步骤1将7.45克3-异丙基-2-甲基-苯胺(实施例1，步骤6)溶于75毫升二甲基甲酰胺内，冷至5℃。小心以45分钟滴加8.9克N-溴-丁二亚酰胺及50毫升DMF的溶液。将此混合物于3-5℃搅拌1小时。然后将溶液加于约1公升的冰水内，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相干燥，减压蒸发。此二种溴异构物以色层分析(二氧化硅胶，洗脱剂甲苯/丙酮(9/1))分离。
得1.87克2′-溴-5′-异丙基-6′-甲基苯胺及8克4′-溴-3′-异丙基-2′-甲基苯胺，为油状物。
步骤2将2.28克6′-溴-3′-异丙基-2′-甲基苯胺及4′-溴-3′-异丙基-2′-甲基苯胺混合物溶于45毫升乙腈内。相继加1.67克2-N-乙酰基咪唑烷-2-酮及4.6克POCl3。将此混合物回流4小时，然后于室温搅拌。12小时后，减压蒸馏去溶剂。残余物用50毫升冰水处理，用乙酸乙酯萃取二次。水相用NH4OH溶液碱化，同时冷却。沉淀出0.5克固体，吸滤此固体并干燥F1)。将合并的有机相减压蒸发。残余物用水处理。将水相过滤，再用NH4OH溶液碱化，同时冷却，用乙酸乙酯萃取二次。将合并的有机相干燥并减压蒸发(F2-0.9克)。将F1与F2的混合物于20毫升甲醇内回流，5小时后减压蒸馏去溶剂。此二种溴异构物以色层分析(二氧化硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨(9/1/1％))分离。
得0.15克6′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基甲氢咪唑，为收湿性白色粉末。
得0.45克4′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-1′-苯-基-2-亚氨基甲氢咪唑，为白色粉末，溶点178-181℃。
6′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷3及4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4步骤1将7.45克3-异丙基-2-甲基-苯胺溶于75毫升二甲基甲酰胺内。缓慢滴加6.7克N-氯-丁二亚酰胺于50毫升DMF的溶液。此反应为轻度放热性。于室温搅拌过夜后，此溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，减压蒸发。此二种氯异构物以色层分析(二氧化硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(95/5))分开。
得2.16克6′-氯-3′-异丙基-2′-甲基苯胺及3.95克4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基苯胺，为油状物。
步骤2如是6′-氯-3′-异丙基-2′-甲基苯胺区异构物(regioisOMer)，此亚氨基咪唑烷是如化合物1-步骤7所制备。
用3.95克6′-氯-3′-异丙基-2′-甲基苯胺制得3.03克6′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷(3)，为收湿性棕色粉末。
如是4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基苯胺区异构物(regioisOMer)，此亚氨基咪唑烷是如化合物5及7-步骤2所制备。
用2.16克4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基苯胺制得1.45克4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷(4)，为收湿性棕色粉末。
3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷2，步骤1
将2.04克异硫代氰酸钾于10℃于60毫升丙酮内。小心滴加2.38毫升苯甲酰氯。将此白色悬浮液回流10分钟，再冷却至10℃。然后加40毫升丙酮及3.63毫升5-叔丁基-2-甲氧基苯胺的溶液。再将此溶液回流。3小时后加100毫升冰水，此混合物用3×80毫升乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，减压蒸发。得约9克棕色物质，再将其与11.1毫升50％KOH水溶液于43毫升乙醇内回流。1小时后将溶液冷却。与40毫升水合并。减压蒸馏去醇。棕色溶液用40毫升饱和NH4Cl溶液缓冲。吸滤沉淀的产物，干燥。
得9.5克(3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-硫脲，为棕色粉末。
步骤2将9.5克(3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-硫脲溶于130毫升甲醇内。加1.9毫升甲基碘，此混合物于室温搅拌。2小时后，减压蒸馏去溶液。将油状物残余物溶于1.48毫升伸乙基二胺及100毫升乙腈内，将此溶液加热至105℃。12小时后，减压蒸馏去溶剂。将残余物溶于20毫升HCl(1M)及20毫升水内，用2×40毫升乙酸乙酯萃取。分离有机相。水相用12毫升NaOH(1M)中和，用2×40毫升乙酸乙酯萃取。再分离有机相。水相用10毫升NaOH(1M)使成碱性，用2×40毫升醋酸乙醋萃取。合并3有机相，干燥，减压蒸发。以色层分析(二氧化硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨(9/1/1％))分离产物。
得0.85克(3′-叔丁基-6′甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷，为白色粉末，溶点172-174℃。
6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷6步骤1用2.5克3′-叔丁基苯胺以合成化合物2所述方法(步骤1及2)制得0.85克3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷，为白色粉末。
步骤2将0.85克3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷溶于20毫升二氯甲烷内，用数滴冰醋酸酸化。然后小心滴加0.2毫升溴，同时用冰浴冷却。溶液此时褪色。于0-5℃搅拌1小时。然后用浓NH4OH溶液使反应混合物成碱性。分离有机相，干燥，减压蒸发。作色层分析(二氧化硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨(9/1/％))分离产物。
得0.28克6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷，为白色粉末，溶点152-154℃
5′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷27步骤1将14.9克3-异丙基-2-甲基-苯胺溶于100毫升四氢呋喃内，在搅拌下加9.55毫升醋酸酐。回流一小时后将反应混合物冷却，加石油醚。吸滤沉淀的固体，用石油醚洗，干燥。得1.75克3-异丙基-2-甲基-乙酰苯胺，为白色晶体。
步骤2将17.5克3-异丙基-2-甲基-乙酰苯胺溶于90毫升浓硫酸内，同时用冰轻轻冷至20-25℃。在搅拌下分批加10.64克1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲。将反应混合物于室温拌24小时，然后加于500克冰/水内。此混合物用乙酸乙酯萃取二次，将合并的有机相减压蒸发。将剩余油状物溶于90毫升甲醇，90毫升四氢呋喃及90毫升浓盐酸内，回流4小时。冷却后，将混合物用浓氨溶液调整成碱性。用乙酸乙酯萃取二次，将合并的有机相减压蒸发。
剩余油状物作色层分析(二氧化硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯9/1)纯化后得2.34克5-氯-3-异丙基-2-甲基-苯胺，为油状物。
步骤3-4将1.8克5-氯-3-异丙基-2-甲基-苯胺以类似实施例2方法反应，经由对应的硫脲制得1.4克5′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷。此产物为固体物质，溶点141-143℃。
其他上述化合物可以类似方法和/或根据此技艺已知方法制备。
权利要求
1.一种通式I的化合物，式I 其中R1或R5彼此独立为H，F，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3，Me或OMe，R2，R4彼此独立为H，支链的C3-6-烷基，F，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3或Me，而至少R2或R4基团之一是支链的C3-6-烷基，及R3是H，F，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3或Me，和/或其药学上可接受的盐，以及下面式II的化合物的对应的互变异构体和/或其药学上可接受的盐，式II
2.根据权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1或R5彼此独立为H，F，Cl，Br，CF3，Me或OMe，R2，R4彼此独立为H，iPr，tert.Bu，F，Cl，Br，CF3或Me，而至少R2或R4基团之一是iPr或tert.Bu，及R3是H，F，Cl，Br，CF3或Me。
3.根据权利要求1或2的化合物和/或其药学上可接受的盐，其特征在于R1或R5彼此独立为H，F，Cl，Br，CF3，Me或OMeR2，R4彼此独立为H，iPr，tert.Bu或Me，而至少R2或R4基团之一是iPr或tert.Bu，及R3是H，F，Cl，Br或Me。
4.根据权利要求1～3中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其特征在于R1是H，Cl，Br或Me，R2是iPr或tert.Bu，R3是H，Br或Cl，R4是H，及R5是H，Cl，Br或OMe。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其特征在于R1是H或Me，R2是iPr或tert.Bu，R3是H，Cl或Br，R4是H，及R5是H，Cl或OMe。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其特征在于R2是iPr或tert.Bu，R4是H，及R1是不同于OMe。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐和/或其互变异构体，其选自3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷1，3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷2，6-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亚氨基咪唑烷3，4′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷4，6′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷5，6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷6，4′-溴-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷7。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐和/或其互变异构体，其特征在于，该化合物是5′-氯-3′-异丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亚氨基咪唑烷27。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其特征在于式I的化合物以亚氨基-咪唑烷的形式存在。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其特征在于式II的化合物以氨基-咪唑啉的形式存在。
11.根据权利要求1～10中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，其作为药物组合物，特别用于治疗膀胱疾病。
12.一种包含根据权利要求1～10中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐的药物制剂。
13.根据权利要求1～10中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于专门治疗膀胱疾病的药物组合物中的应用。
14.一种治疗膀胱疾病特别是尿失禁的方法，其使用根据权利要求1～10中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及苯基环上有新型取代基的m－烷基苯基亚氨基－咪唑烷衍生物，及其在制备药物组合物上的用途，特别是在制备用于治疗尿失禁的药物组合物中的用途。
文档编号C07D233/90GK1491216SQ02804570
公开日2004年4月21日 申请日期2002年1月22日 优先权日2001年2月10日
发明者弗朗兹·埃瑟, 帕斯卡尔·波泽特, 喜多川久人, 酒井兼司, 村松郁延, 马赛厄斯·霍夫曼, 久人, 司, 尔 波泽特, 延, 弗朗兹 埃瑟, 斯 霍夫曼 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司