水溶性三唑抗真菌剂的制作方法

专利名称：水溶性三唑抗真菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及有作为医药(尤其注射剂)优异的药物动力学和抗真菌活性的三唑化合物和药理学上可接受地盐，以及以其为有效成分的医药(尤其抗真菌剂)。
背景技术：
迄今为止，作为真菌感染症治疗剂，已报告了各种三唑化合物。例如，在特开平8-333350号公报、特开平11-80135号公报、特开平10-279567号公报、和特开2001-342187号公报中，记载了有叔羟基的三唑化合物。在特开昭62-14766号公报中，记载了2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(氟康唑)。在特开平8-53426号公报中，记载了3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(ravuconazole)。在WO 99/45008号公报中，记载了2-(2，5-二氟苯基)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(R00094815)。在日本专利第2625584号公报中，记载了2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(voriconazole)。在特开平9-183769号公报中，记载了1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(TAK-456)。在特开平11-240871号公报中，记载了2-(2，4-二氟苯基)-1-(乙磺酰基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(SS750)。在WO 98/31675号公报中，记载了(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-[4-[3-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-1-哌啶基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(Syn-2869)。在WO 97/05130号公报中，记载了7-氯-3-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮(UR-9825)。此外，在日本专利第3050982号公报、WO 95/25107号公报、WO00/27852号公报、WO 01/66551号公报、和WO 01/79196号公报中，还记载了类似的三唑化合物。
进而，在WO 00/30655号公报、WO 99/61017号公报和WO01/52852号公报中，记载了旨在改善真菌感染症治疗剂的水溶性的、经由亚甲二氧基的酯化合物。
真菌感染症治疗剂的给药形态因成为其对象的真菌的种类或感染形态而异。这种给药形态包括例如经口给药和注射给药，但这些给药方法各有优缺点，因而，真菌感染症治疗剂理想的是既可以经口给药也可以注射给药。然而，以上所示的三唑真菌感染症治疗剂虽然有优异的抗真菌活性，但水溶性低，因而有难以作为注射剂给药这样的缺点。
作为改善这种水溶性的手段，可以考虑把羟基转化成能提高水溶性的酯基，但这些治疗剂共同具有的羟基是叔羟基，因而其反应性低，故而给药后在体内不能使该酯基迅速断裂，有不能有效地释放活性物质这样的缺点。进而，经由亚甲二氧基的酯化合物断裂时会产生甲醛。
因此，本发明要解决的课题是提供一种水溶性高、在生物体内能迅速断裂、且断裂时不产生甲醛因而是安全的、在叔羟基上酯化的三唑化合物。本发明涉及的在叔羟基上有酯基的三唑化合物是迄今为止未知的。

发明内容
本发明者等人进行了本发明涉及的叔羟基上的酯基的设计、合成，发现本发明涉及的三唑化合物是可以廉价且容易地制造的，是化学稳定性优异、有高水溶性、在生物体内能迅速且转化率高地引起酯基断裂从而显示出优异抗真菌活性、且断裂时不产生甲醛、脏器选择性优异、并显示良好的药物动力学和高安全性，因而是作为医药(尤其抗真菌剂)(特别是作为注射剂)有用的，终于完成了本发明。
本发明是通式(I)所示三唑化合物或其药理学上可接受的盐
式中，X表示通式(II)所示基团
式中Ar表示也可以有从卤素原子和C1-C6卤化烷基组成的一组中选择的相同或不同的1～3个取代基的C6-C10芳基，R1表示有机残基，其条件是式X-OH所示化合物具有抗真菌活性，
L表示通式-La-Lb-所示基团
式中La表示单键、氧原子、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C6-C10芳基、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的杂环基、或也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C3-C7环烷基，
Lb表示也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C1-C5亚烷基，
R表示氢原子，也可以有从取代基群β中选择的相同或不同的1～3个取代基的C1-C6链烷酰基，式-C(O)-NR2R3所示基团、式中R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基、或者R2和R3表示连同它们所连结的氮原子一起形成一个4员～7员含氮杂环的基团，或者-P(＝O)(OH)2基团；
取代基群α
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羧基、-O-P(＝O)(OH)2基团、和有1个-O-P(＝O)(OH)2基团取代的C1-C6烷基；
取代基群β
羟基，式-Q-NR2′R3′所示基团、式中Q表示单键或羰基、R2′和R3′各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基、或者R2′和R3′表示连同它们所连结的氮原子一起形成一个4员～7员含氮杂环且该含氮杂环也可以有相同或不同的1～2个C1-C6烷基取代基，羧基，-O-P(＝O)(OH)2基团，和-SO3H基团。
所述通式(I)所示化合物或其药理学上可接受的盐中，较好的是
(1)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，La是也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C6-C10芳基、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的杂环基、或也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C3-C7环烷基，
(2)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，与X-O-C(＝O)-基结合的-La-基中的碳原子和与-Lb-O-R基结合的-La-基中的碳原子是互相邻接的，
(3)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Lb是亚甲基或有从取代基群α中选择的相同或不同的1～2个取代基取代的亚甲基，
(4)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，L是-(邻亚苯基)-CH2-基、或有从取代基群α中选择的1个取代基取代的-(邻亚苯基)-CH2-基，
(5)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，L是有从取代基群α中选择的1个取代基取代的-(邻亚苯基)-CH2-基，
(6)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R是氢原子，
(7)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R是也可以有从取代基群β中选择的相同或不同的1～3个取代基的C1-C6链烷酰基，
(8)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R是-P(＝O)(OH)2基，
(9)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，α是由甲基、甲氧基、卤素原子、氰基和-CH2-O-P(＝O)(OH)2基组成的取代基群α1，
(10)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是由氨基、C1-C6烷基氨基、和二(C1-C6)烷基氨基组成的取代基群β1，
(11)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是二(C1-C6)烷基氨基，
(12)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是N，N-二甲基氨基，
(13)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是羧基，
(14)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是也可以有相同或不同的1～2个C1-C6烷基的4员～7员含氮杂环基，
(15)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是被相同或不同的1～2个C1-C6烷基取代的4员～7员含氮杂环基，
(16)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是4-甲基-1-哌嗪基，
(17)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是式-C(O)-W所示基团，式中W表示也可以有相同或不同的1～2个C1-C6烷基的4员～7员含氮杂环基，
(18)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是式-C(O)-W1所示基团，式中W1表示被相同或不同的1～2个C1-C6烷基取代的4员～7员含氮杂环基，
(19)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是(4-甲基-1-哌嗪基)羰基，
(20)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是通式(III)所示基团
式中，Ar1表示也可以有从卤素原子和三氟甲基组成的一组中选择的相同或不同的1～3个取代基的苯基，
Ar2表示也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的苯基、也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的单环式杂芳基、也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的萘基、也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的稠合双环式杂芳基，
E表示亚甲基、或式-S(O)n1-所示基团，式中n1表示0～2的整数，
A1表示C4-C7环烷基或杂环基，
R4和R5独立地表示氢原子或C1-C6烷基，
G表示式(Ga)所示基团
-(CO)p-(R6C＝CR7)q-(C≡C)r-(R8C＝CR9)s-(Ga)
式中，R6、R7、R8、和R9独立地表示氢原子、或也可以有相同或不同的1～5个卤素原子的C1-C6烷基，
p表示0～1的整数，
q表示0～3的整数，
r和s独立地表示0～2的整数，
或者式(Gb)所示基团
-Φ-CO-NRψ-T- (Gb)
式中，φ表示也可以有从氟原子和氯原子组成的取代基群中选择的相同或不同的1～2个取代基的亚苯基、或者也可以有从氟原子和氯原子组成的取代基群中选择的相同或不同的1～2个取代基的亚萘基，
Rψ表示氢原子或C1-C6烷基，
T表示单键、或者直链或支化的C1-C8亚烷基。
(21)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，(20)中的Ar2是也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的苯基、或也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的单环式杂芳基，
E是式-S(O)n1-所示基团，式中n1表示0～2的整数，
R4是C1-C4烷基，
R5是氢原子或C1-C4烷基，
G是式(Ga′)所示基团
-(CO)p′-(R6′C＝CR7′)q′-(C≡C)r′-(R8′C＝CR9′)s′- (Ga′)
式中，R6′、R7′、R8′、和R9′独立地表示氢原子、或也可以有相同或不同的1～5个卤素原子的C1-C6烷基
p′表示0～1的整数，
q′、r′和s′独立地表示0～2的整数。
(22)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(IV)所示基团，
(23)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，(20)中的
E是亚甲基，
A1是从
组成的一组中选择的基团，
G是式(Ga″)所示基团
-(HC＝CH)q″-(C≡C)r″-(HC＝CH)s″-(Ga″)
式中，q″表示0～3的整数，r″和s″独立地表示0～2的整数，但q″、r″和s″之和在3以下，
(24)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(V)所示基团，
(25)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，(20)中的
Ar2是也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的萘基、或者也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的稠合双环式杂芳基，
E是式-S(O)n1-所示基团，式中n1表示0～2的整数，
R4是C1-C6烷基，
R5是氢原子，
G是式(Ga′)所示基团
-(CO)p′-(R6′C＝CR7′)q′-(C≡C)r′-(R8′C＝CR9′)s′- (Ga′)
式中，R6′、R7′、R8′、和R9′独立地表示氢原子、或者也可以有相同或不同的1～5个卤素原子的C1-C6烷基，
p′表示0～1的整数，
q′、r′和s′独立地表示0～2的整数。
(26)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，(20)中的
Ar2是也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的苯基、或者也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的萘基，
E是亚甲基、或者硫原子，
R5是氢原子，
G是式(Gb)所示基团，
-Φ-CO-NRψ-T- (Gb)
式中，φ表示也可以有从氟原子和氯原子组成的取代基群中选择的相同或不同的1～2个取代基的亚苯基、或者也可以有从氟原子和氯原子组成的取代基群中选择的相同或不同的1～2个取代基的亚萘基，
Rψ表示氢原子或C1-C6烷基，
T表示单键或者直链或支化的C1-C8亚烷基，
(27)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(VI)所示基团，
(28)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(VII)所示基团，
(29)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(VIII)所示基团，
(30)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(IX)所示基团，
(31)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(X)所示基团，
(32)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(XI)所示基团，
(33)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(XII)所示基团，
(34)一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(XIII)所示基团，
取代基群γ
卤素原子，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，也可以有从取代基群ζ中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷基，也可以有从取代基群ζ中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷氧基，也可以有从取代基群ζ中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6链烷酰基，也可以有从取代基群ζ中选择的相同或不同的1～5个取代基的C2-C6链烷酰氧基，C2-C7烷氧羰基，C2-C5链烷酰氨基，式-C(O)-NR2aR3a所示基团、式中R2a和R3a各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基、或者R2a和R3a连同它们所结合的氮原子一起形成一个4员～7员的含氮杂环的基团，式-S(O)μ1-Rξ1所示基团、式中μ1表示0～2的整数、Rξ1表示也可以有从取代基群η中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷基，式-S(O)μ2-O-Rξ2所示基团、式中μ2表示O～2的整数、Rξ2表示也可以有从取代基群η中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷基，式-O-S(O)μ3-Rξ3所示基团、式中μ3表示0～2的整数、Rξ3表示也可以有从取代基群η中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷基，也可以有从取代基群δ中选择的相同或不同的1～2个取代基的咪唑基，也可以有从取代基群δ中选择的相同或不同的1～2个取代基的吡唑基，也可以有从取代基群δ中选择的相同或不同的1～2个取代基的三唑基，也可以有从取代基群δ中选择的相同或不同的1～2个取代基的四唑基，C2-C6链烯基、C2-C6链炔基，C3-C6环烷基，和有C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
取代基群δ
C1-C4烷基，被相同或不同的1～5个卤素原子取代的C1-C4烷基，以及卤素原子；
取代基群ζ
卤素原子，羟基，氰基，和C1-C6烷氧基；
取代基群η
卤素原子，和羟基。
进而，本发明的三唑化合物之一部分是以下通式(I′)所示三唑化合物或其药理学上可接受的盐
式中，X′表示通式(II′)所示且式X-OH所示化合物具有抗真菌活性的基团，
式中Ar0表示C6-C10芳基，也可以有从卤素原子和C1-C6卤化烷基组成的一组中选择的基团作为取代基，
R1′表示有机残基；
L′表示C3-C4亚烷基、也可以有后述1～3个取代基α0，-O-(C2-C3亚烷基)基团、也可以有后述的1～3个取代基α0，-(有邻位取代C6-C10芳基)-CH2-基、也可以有后述1～3个取代基α0，或-(有邻位取代C3-C7环烷基)CH2-基团、也可以有后述1～3个取代基α0；
R′表示氢原子、C1-C6链烷酰基、也可以有后述1～3个取代基β0的C1-C6链烷酰基、或-P(O)(OH)2基。
取代基α0表示从C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、R20R30N-基(R20和R30各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基)、R20R30N(C1-C6烷基)基(R20和R30表示与上述同义)、羧基，(HO)2P(O)O-基和(HO)2P(O)O(C1-C6烷基)基组成的一组中选择的基团。
取代基β0表示从羟基、氨基、羧基、-OP(O)(OH)2基和-SO3H基组成的一组中选择的基团。
“芳基”系指芳香族烃环基，作为C6-C10芳基，可以列举例如苯基、1-萘基和2-萘基，较好的是苯基。
作为“卤素原子”，可以列举例如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子，较好的是氟原子或氯原子。
“烷基”系指直链状或支链状饱和烃基，作为C1-C4烷基，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基，作为C1-C6烷基，除这些外还可以列举戊基、仲戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基(异己基)、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基(仲己基)、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、和2-乙基丁基，较好的是C1-C4烷基，更好的是C1-C2烷基，最好的是甲基。
“烷氧基”系指直链状或支链状烷氧基，作为C1-C4烷氧基，可以列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、作为C1-C6烷氧基，除这些外还可以列举戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、和2-乙基丁氧基，较好的是C1-C4烷氧基，更好的是C1-C2烷氧基，最好的是甲氧基。
“卤化烷基”系指所述烷基的氢原子有1～5个卤素原子取代的1价基团，作为C1-C6卤化烷基，可以列举例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、五氟乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、和2，2-二溴乙基，较好的是C1-C4卤化烷基，更好的是C1-C2卤化烷基，最好的是三氟甲基。
“亚烷基”系指直链饱和烃的两链端各除去1个氢原子而衍生的2价基团，可以列举例如亚甲基(-(CH2)-)、亚乙基(-(CH2)2-)、三亚甲基(-(CH2)3-)和四亚甲基(-(CH2)4-)、在La是单键的情况下较好的是三亚甲基，在La是氧原子的情况下较好的是亚乙基，在La是也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C6-C10芳基、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的杂环基、或也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C3-C7环烷基的情况下较好的是亚甲基。作为L′中的-O-(C2-C3亚烷基)基团，可以列举-O-(CH2)2-基、和-O-(CH2)3-基，较好的是-O-(CH2)2-基。
“链烷酰基”系指羰基上结合了氢原子或所述烷基的一价基团，作为C1-C6链烷酰基，可以列举例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、和异戊酰基，较好的是C1-C4链烷酰基。
“链烷酰氧基”系指所述“链烷酰基”在氧原子上取代的基团，作为C2-C6链烷酰氧基，可以列举例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、和异戊酰氧基、，较好的是C1-C4链烷酰氧基。
“链烷酰胺基”系指所述“链烷酰基”在氨基上取代的基团，作为C2-C6链烷酰胺基，可以列举例如乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、戊酰胺基、新戊酰胺基、戊酰胺基、和异戊酰胺基，较好的是C1-C4链烷酰胺基。
“烷氧羰基”系指所述“烷氧基”在羰基上取代的基团，作为C2-C6烷氧羰基，可以列举例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、作为C2-C7烷氧羰基、除这些外还可以列举戊氧羰基、异戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、新戊氧羰基、1-乙基丙氧羰基、己氧羰基、4-甲基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、2-甲基戊氧羰基、3，3-二甲基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、1，1-二甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丁氧羰基、1，3-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基、和2-乙基丁氧羰基、较好的是C2-C5烷氧羰基、更好的是C2-C3烷氧羰基、最好的是乙氧羰基。
“C1-C6烷基氨基”系指所述C1-C6烷基在氨基上1取代的基团，作为这样的基团，可以列举例如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基、正戊胺基、异戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、1-乙基丙胺基、正己胺基、异己胺基、4-甲基戊胺基、3-甲基戊胺基、2-甲基戊胺基、1-甲基戊胺基、3，3-二甲基丁胺基、2，2-二甲基丁胺基、1，1-二甲基丁胺基、1，2-二甲基丁胺基、1，3-二甲基丁胺基、2，3-二甲基丁胺基、2-乙基丁胺基、较好的是甲胺基。
“二(C1-C6)烷基氨基”系指所述C1-C6烷基在氨基上2取代的基团，作为这样的基团，可以列举例如二甲胺基、二乙胺基、乙基甲胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二仲丁胺基、二叔丁胺基、二戊胺基、二异戊胺基、二新戊胺基、二1-乙基丙胺基、二己胺基、二异己胺基等碳数2～12的直链或支链二烷基氨基，较好的是二甲胺基或二乙胺基，更好的是二乙胺基。
“R20R30N-基(R20和R30各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基)”是氨基、“C1-C6烷基氨基”、或“二(C1-C6)烷基氨基”，较好的是氨基、二甲胺基或二乙胺基，更好的是二乙胺基。
“氨基(C1-C6)烷基”系指氨基在所述C1-C6烷基上1取代的基团，作为这样的基团，可以列举例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基己基、2-氨基乙基，较好的是氨基甲基。
“C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷基”系指所述C1-C6烷基在所述氨基C1-C6烷基的氨基上1取代的基团，作为这样的基团，可以列举例如甲胺基甲基、乙胺基甲基、丙胺基甲基、异丙胺基甲基、丁胺基甲基、戊胺基甲基、己胺基甲基，较好的是甲胺基甲基。
“二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基”系指所述C1-C6烷基在所述氨基C1-C6烷基的氨基上2取代的基团，作为这样的基团，可以列举例如二甲胺基甲基、二乙胺基甲基、二异丙胺基甲基、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、氨基丙基、二甲胺基丙基、二乙胺基丙基、二乙胺基丁基、二乙胺基戊基、二乙胺基己基，较好的是二乙胺基甲基。
“R20R30N(C1-C6烷基)基团”是有所述R20R30N-基1取代的C1-C6烷基，即“氨基C1-C6烷基”、“C1-C6烷基氨基C1-C6烷基”、或“二(C1-C6)烷基氨基C1-C6烷基”，较好的是R20R30N-CH2-基、更好的是二乙胺基甲基。
“环烷基”系指环状饱和脂肪族烃基，作为C3-C7环烷基，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基，较好的是C3-C6环烷基。
“含氮杂环”系指有氮原子1～3个的4员～7员杂环基，作为这样的基团，可以列举例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂环丁基、thiolanyl、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、吡咯啉基、咪唑啉基、氮杂基、azepanyl、二氮杂基，较好的是4～7员饱和杂环基，更好的是哌嗪基。
“单环式杂芳基”系指有从氧原子、氮原子和硫原子组成的一组中选择的杂原子1～4个的5～6员单环式有芳香族性杂环基，可以列举例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等5员单环式杂芳基；和吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等6员单环式杂芳基，较好的是5员单环式杂芳基，更好的是呋喃基、噻吩基或吡啶基。
“杂环基”系指有从氮原子、氧原子或硫原子组成的一组中选择的杂原子1～3个的4～6员没有芳香族性的杂环基，可以列举例如氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基等4员杂环基；四氢呋喃基、thiolanyl、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基等5员杂环基；和二噁烷基、氧硫杂环己基、二硫杂环己基、四氢吡喃基、thianyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等6员杂环基，较好的是6员杂环基、更好的是二噁烷基、氧硫杂环己基或二硫杂环己基。
“稠合二环式杂芳基”系指有从氧原子、氮原子和硫原子组成的一组中选择的杂原子1～3个而且有稠合二环式芳香族性的杂环基，可以列举例如异苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并噻吩基、中氮茚基、异氮茚基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等9员多环式杂芳基；和色烯基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基等10员多环式杂芳基，较好的是喹啉基、苯并噻吩基或吲哚基。
“杂环”系指上述“含氮杂环”、“单环式杂芳基”、“杂环基”、和“稠合二环式杂芳基”的统称，较好的是“单环式杂芳基”和“杂环基”，更好的是“单环式杂芳基”。
在通式(I′)中，L′的定义中的-(有邻位取代C6-C10芳基)CH2-基、和-(有邻位取代C3-C7环烷基)CH2-基表示与“与X-O-C(＝O)-基结合的-La-基中的碳原子和与-Lb-O-R基结合的-La-基中的碳原子互相邻接”同义，即表示分别在芳基部分和环烷基部分互相邻接的碳原子上取代的如下结构式
但在-(有邻位取代C6-C10芳基)CH2-基的芳基部分是萘的情况下，萘上的取代位置也可以是1，8-二取代。
进而，在R不显示亲水性的情况下，即在R是C1-C6链烷酰基的情况下，取代基群α较好的是从羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、二(C1-C6)烷基氨基C1-C6烷基、羧基、-O-P(＝O)(OH)2基、和有-O-P(＝O)(OH)2基1取代的C1-C6烷基组成的取代基群α2中选择的。
R1中的“有机残基”系指含碳基团，只要含R1的式X-OH所示化合物是具有抗真菌活性的化合物，就没有特别限定。
“抗真菌活性”系指对深在性真菌症、深部皮肤真菌症、表在性真菌症等真菌感染症(真菌症)可以期待治疗效果，特定化合物是否具有那样的效果，只要是业内人士就可以容易地按照例如以下方法来判别。
这样的方法可以列举按照美国临床实验室标准国家委员会(NCCLS)标准化的测定法(M27-A，M38-P)或文献(Journal ofClinical Microbiology，Vol.38，p.341-344(2000))记载的测定法，测定对真菌症的代表性菌种即念珠菌属、曲霉属、新型隐球菌、或发癣菌属的MIC(最小发育抑制浓度)，只要其浓度在预设定的一定值(较好为64μg/mL)以下，就判定具有抗真菌活性的方法。
本发明涉及的化合物中的“药理学上可接受的盐”是对通式(I)中的羧基、-P(＝O)(OH)2基和-SO3H基这样的酸性基以及三唑基、氨基、哌啶基这样的碱性基的、医药化合物中一般使用的盐。
作为对通式(I)中的酸性基的这样的盐，可以列举例如钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐，铵盐等无机盐；叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机胺盐。
进而，作为对碱性基的这样的盐，可以列举例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐、过氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级链烷磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；鸟氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸盐；以及富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸等的羧酸盐。
进而，本发明涉及的化合物在大气中放置时或进行重结晶时，有时会吸收水分而附着吸附水，从而成为水合物。本发明涉及的三唑化合物和药理学上可接受的盐也包含它们各自的水合物。
进而，本发明涉及的化合物有时也会吸收其它某种溶剂而形成溶剂合物。本发明涉及的三唑化合物和药理学上可接受的盐也包含它们各自的溶剂合物。
本发明的化合物也包含各种异构体。例如，由于所述通式(II)有不对称碳存在，因而有以此为基础的各种立体异构体存在。进而，在所述通式(II)中的R′中有时也有不对称碳或碳-碳双键，因而本发明涉及的化合物中也会有各种立体异构体存在。它们各自的个体或其任意比例的混合物均包含在本发明中。这样的立体异构体既可以使用立体特异性原料化合物、或使用不对称合成或不对称衍生的手段来合成本发明涉及的化合物，希望时也可以使用通常的光学拆析法或分离法来分离所合成的本发明涉及的化合物而得到。
作为本发明所涉及的三唑化合物的酯部分，可以列举例如以下揭示的例示表1、1A、2、2A、2B、2C、3中记载的基团，但本发明不限定于这些基团。要说明的是，表中符号“″”表示与其上方的图相同的图。
进而，表中的略号表示下列结构式。
略号 结构式
1-Azt
1-Pyrd
1-Pip
1-Azp
Mor
Thz
4-Me-1-Piz
例示表1
例示表1A
例示表2
表2A
例示表2B
例示表2C
例示表3
上表中较好的基团是下列例示序号的基团1-1，1-6，1-7，1-9，1-10，1-11，1-12，1-14，1-15，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，1-25，1-30，1-35，1-40，1-42，1-43，1-44，1-45，1-46，1-47，1-52，1-57，1-61，1-65，1-69，1-70，1-75，1-76，1-78，1-79，1-80，1-81，1-83，1-84，1-89，1-90，1-91，1-92，1-93，1-94，1-99，1-103，2-1，2-6，2-7，2-9，2-10，2-1 1，2-12，2-14，2-15，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-29，2-31，2-33，2-35，2-40，2-45，2-50，2-61，2-66，2-72，2-73，2-74，2-76，2-77，2-78，2-80，2-81，2-82，2-87，2-88，2-90，2-91，2-93，2-94，2-98，2-100，3-2，3-4，3-5，3-6，3-8，3-9，3-10，3-12，3-13，3-15，3-16，3-18，3-20，3-22，1A-1，1A-2，1A-3，1A-6，1A-7，1A-9，1A-10，1A-12，1A-13，1A-14，1A-17，1A-18，1A-20，1A-21，1A-22，1A-23，1A-25，1A-26，1A-27，1A-28，1A-30，1A-31，1A-32，1A-33，1A-35，1A-36，2A-1，2A-2，2A-3，2A-4，2A-5，2A-6，2A-7，2A-8，2A-9，2A-20，2A-21，2A-22，2A-23，2A-24，2A-25，2A-26，2A-27，2A-28，2A-38，2A-39，2A-40，2A-57，2A-105，2A-106，2A-107，2A-108，2A-109，2A-110，2A-111，2A-112，2A-113，2A-114，2A-115，2A-116，2A-117，2A-118，2A-119，2A-120，2A-131，2A-132，2A-133，2A-134，2A-135，2A-136，2A-137，2A-138，2A-139，2A-149，2A-150，2A-151，2A-168，2B-6，2B-7，2B-9，2B-10，2B-11，2B-14，2B-23，2B-24，2B-26，2B-27，2B-28，2B-31，2B-40，2B-41，2B-43，2B-44，2B-45，2B-48，2B-57，2B-58，2B-60，2B-61，2B-62，2B-65，2B-74，2B-75，2B-77，2B-78，2B-79，2B-82，2B-92，2B-93，2B-94，2B-96，2B-97，2B-98，2B-101，2B-128，2B-146，2B-147，2B-148，2B-149，2B-150，2B-151，2B-154，2B-163，2B-164，2B-166，2B-171，2C-3，2C-7，2C-12，2C-18，2C-22，2C-27，2C-33，2C-37，2C-42，2C-48，2C-52，2C-57，2C-78，2C-82，2C-87，2C-97，2C-102，2C-112，2C-117，2C-127，2C-132，2C-142和2C-147。
更好的基团是下列例示序号的基团1-7，1-10，1-15，1-25，1-30，1-35，1-40，1-42，1-47，1-76，1-79，1-84，1-94，2-7，2-10，2-15，2-25，2-29，2-31，2-33，2-35，2-40，2-45，2-50，2-61，2-66，2-87，2-90，2-100，3-4，3-6，3-10，3-12，1A-9，1A-13，2A-1，2A-2，2A-9，2A-20，2A-21，2A-22，2A-28，2A-38，2A-39，2A-40，2A-57，2A-2A-105，2A-107，2A-108，2A-110，2A-111，2A-112，2A-113，2A-120，2A-131，2A-132，2A-139，2A-149，2A-150，2A-151，2A-168，2B-7，2B-9，2B-14，2B-24，2B-26，2B-31，2B-41，2B-43，2B-58，2B-60，2B-65，2B-75，2B-77，2B-82，2B-92，2B-94，2B-96，2B-101，2B-128，2B-147，2B-149，2B-154，2B-164，2B-166和2B-171。
进一步更好的基团是下列例示序号的基团2-25，2-29，2A-9，2A-28，2A-38，2A-120，2A-139和2A-149。
作为本发明涉及的三唑化合物，可以列举以下揭示的例示表4、4A、5、5A、5B、5C和6中记载的化合物，但本发明不限定于这些化合物。
例示表4
例示表4A
例示表5
例示表5A
例示表5B
例示表5C
例示表6
上表中，较好的化合物是下列例示序号的化合物4-3，4-4，4-5，4-9，4-15，4-16，4-17，4-18，4-19，4-24，4-32，4-33，4-34，4-38，4-44，4-45，5-2，5-3，5-5，5-8，5-9，5-15，5-16，5-17，5-18，5-19，5-20，5-21，5-22，5-23，5-24，5-34，5-36，5-41，5-45，6-2，6-4，6-7，6-8，5-45，4A-6，4A-9，5A-1，5A-2，5A-9，5A-11，5A-12，5A-19，5A-20，5A-21，5A-22，5A-29，5A-30，5A-79，5A-82，5A-84，5A-85，5A-86，5A-87，5A-94，5A-96，5A-97，5A-104，5A-105，5A-106，5A-107，5A-114，5A-115，5B-9，5B-15，5B-26，5B-31，5B-43，5B-48，5B-60，5B-65，5B-77，5B-82，5B-92，5B-96，5B-101，5B-113，5B-118，5B-128，5B-132，5B-137，5B-149，5B-154，5B-166，5B-171，5C-3，5C-7，5C-12，5C-18，5C-22，5C-27，5C-33，5C-37，5C-42，5C-48，5C-52，5C-57，5C-63，5C-67，5C-72，5C-78，5C-82，5C-87，5C-93，5C-97，5C-102，5C-108，5C-112，5C-117，5C-123，5C-127，5C-132，5C-138，5C-142和5C-147；更好的是以下化合物
例示序号4-16磷酸二氢4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁酯、
例示序号4-19磷酸二氢4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酯、
例示序号5-15磷酸二氢2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯、
例示序号5-16磷酸二氢4-氰基-2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯、
例示序号5-20磷酸二氢2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-4-氟苄酯、
例示序号5-21磷酸二氢2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-5-氟苄酯、
例示序号5-22磷酸二氢2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-6-氟苄酯、
例示序号5-23磷酸二氢2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-6-甲基苄酯、
例示序号5-24磷酸二氢2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-6-甲氧基苄酯、
例示序号5-41磷酸二氢[8-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-1-萘基]甲酯、
例示序号5-45磷酸二氢-6-氯-2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯、
例示序号4A-64-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰氧基]丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号4A-94-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酰]氧]丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-12-[[2-(N-甲基氨基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-22-[[2-(N，N-二甲基氨基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-92-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-112-[[3-(N-甲基氨基)丙酰]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-122-[[3-(N，N-二甲基氨基)丙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-192-[[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-202-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-212-[[4-(N-甲基氨基)丁酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-222-[[4-(N，N-二甲基氨基)丁酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-865-氰基-2-[[2-(N-甲基氨基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-875-氰基-2-[[2-(N，N-二甲基氨基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-945-氰基-2-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-965-氰基-2-[[3-(N-甲基氨基)丙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-975-氰基-2-[[3-(N，N-二甲基氨基)丙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-1045-氰基-2-[[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙酰氧基]甲基]苯甲酸(1 R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-1055-氰基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、
例示序号5A-1065-氰基-2-[[4-(N-甲基氨基)丁酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯、和
例示序号5A-1075-氰基-2-[[4-(N，N-二甲基氨基)丁酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯。
本发明有通式(I)的化合物可以按照以下方法制造。
A法是本发明有通式(I)的化合物中化合物(Ia)的制造方法，其中，La表示单键、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C6-C10芳基、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的杂环基、或也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C3-C7环烷基，R表示也可以有从取代基群β中选择的相同或不同的1～3个取代基的C1-C6链烷酰基、式-C(O)-NR2R3所示基团(式中R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，或R2和R3连同它们所结合的氮原子一起形成4员～7员的含氮杂环)、或-P(＝O)(OH)2基，而且用以下反应式表示。
在上述反应式中，X表示与前述相同意义，L1表示与前述的L相同的意义(但La是氧原子的情况除外)，R#表示与前述的R相同的意义(但R是氢原子的情况除外)，Pg1表示羧基保护基。
这里的保护基Pg1表示有机合成化学上羧酸类保护方面一般采用的酯性保护基(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1999年))，作为这样的保护基的种类，只要是在给化合物(2)的醇羟基部分导入基团R#的第A-2步骤不反应、而且可以在去除该保护基的第A-3步骤中去除而不损害化合物(3)的其它部分的保护基，就没有特别限定，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、甲氧甲基、甲硫甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、氨基甲酰甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、三氯乙基、氯乙基、氯丁基、氯戊基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、甲硫基乙基、2-(二苯膦酰基)乙基、2-(对硝基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基等也可以有取代的C1-C10烷基；烯丙基、肉桂基、3-丁烯-1-基等也可以有取代的C3-C10链烯基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等也可以有取代的C3-C10环烷基；环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环壬基甲基、环癸基甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)乙基、(环戊基)乙基、(环己基)乙基、(环庚基)乙基、(环辛基)乙基等也可以有取代的C4-C10环烷基烷基；苯基、甲苯基、萘基等也可以有取代的C6-C10芳基；四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡啶基等也可以有取代的杂环基；苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-甲基-1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲基、芴基、芴基甲基、9-蒽基甲基、三甲基苄基、溴苄基、硝基苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基等也可以有取代的C7-C19芳烷基；(1，3-二噻烷-2-基)甲基、吡啶基甲基、2-(2′-吡啶基)乙基等有杂环基取代的C1-C4烷基；苄氧基甲基、苯乙氧基甲基、萘甲氧基甲基等(C7-C11芳烷基)氧甲基；苯甲酰甲基等(有取代)芳基羰基甲基；乙酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基等也可以有取代的1-(酰氧基)甲基；以及三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基等有C1-C6烷基或苯基取代的甲硅烷基。
其中，较好的是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三氯乙基、氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、烯丙基、环己基、苯基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、芴基、芴基甲基、溴苄基、硝基苄基、甲氧基苄基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或二叔丁基甲基甲硅烷基，更好的是甲基、乙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三氯乙基、氯乙基、烯丙基、苯基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、硝基苄基、甲氧基苄基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，进一步更好的是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基或新戊酰氧基甲基，最好的是4-甲氧基苄基。
本法是首先保护羟基羧酸化合物(1)的羧基而导致其被保护化合物(2)(第A-1步骤)，然后向化合物(2)中导入基团R#而导致化合物(3)(第A-2步骤)、然后使化合物(3)脱保护而导致羧酸化合物(4)(第A-3步骤)、最后使羧酸化合物(4)与醇化合物(5)进行酯化来制造化合物(Ia)(第A-4步骤)的方法。要说明的是，不保护羟基羧酸化合物(1)的羧基而将基团R#导入醇部分中，也能直接制造化合物(4)。
以下详细说明各步骤。
(第A-1步骤)
第A-1步骤是必要时保护羟基羧酸化合物(1)的羧基来制造化合物(2)的步骤。
原料羟基羧酸化合物(1)可以使用市售品，但在无市售品的情况下可以用后者的F法或业内人士自明的方法制造。
本步骤可以用有机合成化学上一般使用的羧基保护反应来达成(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1991年))。例如，可以按以下的方法1和方法2进行。
方法1
在溶剂中，在碱性条件下，使化合物(1)与烷基化剂反应，就可以制造受保护的化合物(2)。
烷基化剂是式Pg1-Z1(式中，Pg1表示与前述相同的意义，Z1表示卤素原子或能代替它的离去基团)所示化合物，可以列举例如氯化物、溴化物、碘化物等卤化物类；以及甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等磺酸酯类等。其中较好的是卤化物类。
作为溶剂，可以列举例如己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；丙酮、2-丁酮等酮类；二甲基亚砜等亚砜类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；乙腈等腈类；和二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，较好的是酰胺类(尤其N，N-二甲基甲酰胺)。
作为碱，只要是有机合成化学上可以使用的碱就没有特别限定，可以列举例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、吡啶、卢剔啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二氮杂双环十一烯、二氮杂双环壬烯等有机胺类；以及甲醇钠等碱金属醇盐，较好的是碱金属氢氧化物(尤其氢氧化钠)或碱金属碳酸盐(尤其碳酸钠)。
反应温度通常是80℃～100℃，反应时间主要因保护基的种类而异，但通常是5分钟～3小时(较好15分钟～1小时)。
方法2
在溶剂中使化合物(1)与重氮化合物反应，也能制造受保护化合物(2)。
作为重氮化合物，可以列举例如重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷、或二苯基重氮甲烷等，较好的是二苯基重氮甲烷。
作为溶剂，可以列举二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；丙酮、2-丁酮等酮类；乙酸乙酯等酯类；甲醇、乙醇等醇类；以及二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类等，较好的是醚类(尤其四氢呋喃)。
反应温度通常在0℃～溶剂的沸点(较好在0℃～室温)的范围内，反应时间主要因重氮化合物的种类而异，但通常是0.5～24小时(较好0.5～6小时)。
反应结束后，化合物(2)可以用通常方法从反应混合物中采集。例如，中和后，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残液中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(2)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
(第A-2步骤)
第A-2步骤是在化合物(2)的醇羟基上导入基团R#来制造化合物(3)的步骤，可以用业内人士已知的方法实现。例如，在导入C1-C6链烷酰基(该C1-C6链烷酰基也可以有从取代基群β中选择的相同或不同的1～3个取代基)作为基团R#的情况下，只要使化合物(2)在溶剂中、通常在碱的存在下与反应性链烷酰基衍生物反应即可；在导入式-C(O)-NR2R3(式中R2和R3表示与前述相同的意义)所示基团作为基团R#的情况下，只要使化合物(2)在溶剂中、通常在碱的存在下与反应性氨基甲酰基衍生物反应即可；在导入-P(＝O)(OH)2基作为基团R#的情况下，只要使化合物(2)在溶剂中、通常在碱的存在下与反应性磷酰基衍生物反应即可。
这里的反应性链烷酰基衍生物表示Z2-R##所示化合物(式中，R##表示R#中的C1-C6链烷酰基(该C1-C6链烷酰基也可以有从取代基群β中选择的相同或不同的1～3个取代基)，Z2表示离去基团。作为该离去基团，可以列举例如氯原子、溴原子等卤素原子类；氰基；有式R##-O-的基团、新戊酰氧基等酰氧基类；甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基类)，可以从式H-O-R##所示羧酸化合物用业内人士自明的方法制造。例如，在Z2是氯原子的情况下，通过在二氯甲烷中使草酰氯作用于式H-O-R##所示羧酸化合物就能得到。
进而，反应性氨基甲酰基衍生物表示例如式Z2′-C(O)-NR2R3(式中，R2和R3表示与前述相同的意义，Z2′表示卤素原子等离去基团)所示化合物、或式O＝C＝N-R2(式中R2示与前述相同的意义)所示异氰酸酯化合物，可以从式HNR2R3或式H2NR2所示胺化合物用业内人士自明的方法制造。例如，在非质子性溶剂中，使光气作用于式HNR2R3所示胺化合物，就能得到Cl-C(O)-NR2R3所示氨基甲酰氯化合物；使光气作用于式H2NR2所示胺化合物，就能得到式O＝C＝N-R2所示异氰酸酯化合物。
进而，反应性磷酰基衍生物表示Z3-P(＝O)(OPg2)(OPg3)所示化合物(式中，Pg2和Pg3表示保护基，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等C1-C6烷基；烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、2-丙烯基、异戊烯基等C1-C6链烯基；苯基、甲氧基苯基、甲苯基、萘基等C6-C10芳基(也可以有C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和卤素原子1～3个)；苄基、甲氧基苄基、萘甲基等C7-C11芳烷基(其芳基部分也可以有C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和卤素原子1～3个)；或Pg2和Pg3合在一起表示亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等C2-C6亚烷基。Z3表示离去基团，可以列举例如氯原子、溴原子等卤素原子类；氰基；新戊酰氧基等酰氧基类；甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基类)，可以从式H-O-Pg2和H-O-Pg3所示醇化合物(在Pg2和Pg3合在一起表示C2-C6亚烷基的情况下，从式H-O-(C2-C6亚烷基)-O-H所示二元醇化合物)用业内人士自明的方法制造。
反应性链烷酰基衍生物、反应性氨基甲酰基衍生物、或反应性磷酰基衍生物的使用量，相对于化合物(2)而言，通常是1～3摩尔当量。
作为所使用的溶剂，可以列举例如己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃等醚类；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等含氮杂芳香族化合物类；乙酸乙酯等酯类；丙酮、2-丁酮等酮类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类。
作为所使用的碱，可以列举例如三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基胺等胺类；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等含氮杂芳香族化合物类。碱的使用量，相对于化合物(2)而言，通常是1～5摩尔当量，但在使用吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等碱性化合物作为溶剂的情况下，也可以不加碱。
反应温度通常是在-10℃～溶剂沸点的范围内、较好是0℃～室温。
反应时间主要因反应温度而异，通常是在0.5～24小时的范围内、较好是1～5小时。
要说明的是，在导入-P(＝O)(OH)2基作为基团R#的情况下，即使不用反应性磷酰基衍生物，而先用反应性氧膦基衍生物进行酯化、然后使所得到三价磷酸酯化物氧化，也可以进行。
这里的反应性氧膦基衍生物表示Z3-P(OPg2)(OPg3)所示化合物(但Pg2和Pg3是与前述相同含义的保护基，Z3是与前述相同含义的离去基团)，可以从式H-O-Pg2和H-O-Pg3所示醇化合物(在Pg2和Pg3合在一起表示C2-C6亚烷基的情况下，从H-O-(C2-C6亚烷基)-O-H所示2元醇化合物)用业内人士自明的方法制造。
作为使三价磷酸酯化合物氧化成化合物(3)所使用的氧化剂，只要是有机合成化学上可以用来使3价磷酸化合物的磷原子氧化的就没有特别限定，可以列举例如碘等卤素类；氧分子；氢过氧化枯烯、氢过氧化叔丁基、过氧化氢等过氧化物类；过乙酸、三氟过乙酸、间氯过苯甲酸等过酸类；以及次氯酸、亚氯酸盐、氯酸盐、过氯酸盐等卤酸盐类等，其中较好的是过氧化物类(尤其氢过氧化叔丁基)。
酯化反应结束后，化合物(3)可以用通常方法从反应混合物中分离出来。例如，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出后得到残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(3)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
(第A-3步骤)
第A-3步骤是使化合物(3)的保护基脱除来制造羧酸化合物(4)的步骤，可以用有机合成化学上一般使用的羧基脱保护反应来实现(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，2ndEdition，John Wiley & Sons，Inc.(1991年))。
例如，在化合物(3)中的Pg1是甲氧基苄基或二甲氧基苄基的情况下，化合物(3)在溶剂中或无溶剂下用酸处理，就可以得到羧酸化合物(4)。
作为所使用的溶剂，可以列举例如己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类，或茴香醚等醚类，其中较好的是烃类(尤其甲苯)。
作为酸，可以列举例如盐酸、硫酸等无机酸类；三氟乙酸等羧酸类；三氟甲磺酸等磺酸类，其中较好的是羧酸类(尤其三氟乙酸)。酸的使用量因该酸的种类或所使用溶剂的种类而异，没有特别限定，但在诸如三氟乙酸的情况下，相对于化合物(3)而言，通常是5摩尔当量乃至溶剂量。较好的是，相对于所使用的溶剂而言，使用1/10～1/12的量。
酸处理的反应温度，主要因所使用的溶剂而异，但通常是0℃～室温；反应时间主要因所要脱除的保护基的种类和所使用的酸的种类和数量而异，但例如在保护基是甲氧基苄基且作为酸的三氟乙酸的使用量是溶剂的1/4量的情况下，通常是0.1～24小时(较好0.1～2小时)。
反应结束后，化合物(4)可以用通常的方法从反应混合物中分离出来。例如，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(4)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
要说明的是，化合物(4)即使不经由第A-1步骤～第A-3步骤而将基团R#直接导入化合物(1)的醇羟基中也可以得到。在这种情况下，较好的是使用让与第A-2步骤同样的反应条件作用于化合物(1)的方法。
进而，化合物(4)即使用后述的G法和H法也能得到。
(第A-4步骤)
第A-4步骤是使醇化合物(5)作用于化合物(4)并进行酯化来制造本发明的化合物(Ia)的步骤，可以通过先用业内人士自明的方法使化合物(4)转化成其反应性衍生物之后在溶剂中、在碱的存在下与醇化合物(5)反应来实现。
这里的化合物(4)的反应性衍生物系指式Z4-C(＝O)-L1-O-R#所示化合物，可以从式HO-C(＝O)-L1-O-R#所示化合物(4)用业内人士自明的方法制造。这里的R#和L1有与前述相同的意义，Z4是卤素原子或其它离去基团。反应性衍生物的使用量，相对于醇化合物(5)而言，通常是1～3摩尔当量。
醇化合物(5)要么是公知的，要么可以用与公知化合物同样的方法容易地得到，但作为那样的方法，例如，在X是前述通式(III)所示基团的情况下，可以列举特开平8-333350号公报、特开平10-279567号公报、特开平11-80135号公报、或特开2001-342187号公报中记载的方法，具体地说，在通式(III)中Ar2是也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的苯基、或也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的单环式杂芳基、E是式-S(O)n1-(式中n1表示0～2的整数)所示基团、R4是C1-C4烷基、R5是氢原子或C1-C4烷基、G是式(Ga′)所示基团的情况下，可以列举特开平8-333350号公报中记载的方法；在通式(III)中E是亚甲基、A1是从
组成的一组中选择的基团，G是式(Ga″)所示基团的情况下，可以列举特开平10-279567号公报中记载的方法；在通式(HI)中Ar2是也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的萘基、或也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的稠合二环式杂芳基、E是式-S(O)n1-(式中n1表示0～2的整数)所示基团、R4是C1-C6烷基、R5是氢原子、G是式(Ga′)所示基团的情况下，可以列举特开平10-279567号公报中记载的方法；在通式(III)中Ar2是也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的苯基、或也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的萘基、E是亚甲基或硫原子、R5是氢原子、G是式(Gb)所示基团的情况下，可以列举特开2001-342187号公报中记载的方法；在X是式(VI)所示基团的情况下，可以列举特开昭62-14766号公报中记载的方法；在X是式(VII)所示基团的情况下，可以列举特开平8-53426号公报中记载的方法；在X是式(VIII)所示基团的情况下，可以列举WO 99/45008号公报中记载的方法；在X是式(IX)所示基团的情况下，可以列举日本专利第2625584号公报中记载的方法；在X是式(X)所示基团的情况下，可以列举特开平9-183769号公报中记载的方法；在X是式(XI)所示基团的情况下，可以列举特开平11-240871号公报中记载的方法；在X是式(XII)所示基团的情况下，可以列举WO 98/31675号公报中记载的方法；在X是式(XIII)所示基团的情况下，可以列举WO 97/05130号公报中记载的方法；在其它情况下，可以列举日本专利第3050982号公报、WO 95/25107号公报、WO00/27852号公报、WO 01/66551号公报、或WO 01/79196号公报中记载的方法。
作为酯化中所使用的碱，只要是能从醇化合物(5)中夺取其醇性活性质子的就没有特别限定，可以列举例如三乙胺等有机胺类；吡啶等含氮芳香族化合物类；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；丁基锂、苯基锂等有机锂类，其中较好的是金属氢化物(尤其氢化钠)。
相对于化合物(5)而言，碱通常可以以0.9～3.5摩尔当量、较好1～2摩尔当量使用。
所使用的溶剂，只要是不妨碍反应并能在某程度上溶解起始物质的，就没有特别限定。作为这样的溶剂，可以列举例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二甲基亚砜等亚砜类；N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类；1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等脲类。其中较好的是醚类(尤其四氢呋喃)和酰胺类(尤其N，N-二甲基甲酰胺)。
缩合的反应温度主要因所使用的试剂而异，但通常是-78℃～室温、较好是0℃～室温。
反应时间主要因反应温度或溶剂而异，但通常是30分钟～24小时、较好是30分钟～5小时。
反应结束后，化合物(Ia)可以用通常的方法从反应混合物中分离出来。例如，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(Ia)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
要说明的是，磷酸的保护基Pg2和Pg3可以在第A-2步骤～第A-4步骤结束后适时脱除。该保护基的脱除因其种类而异，但一般可以用有机合成化学领域中使用的方法脱除。例如，在Pg2和Pg3是烯丙基的情况下，在惰性溶剂中与亲核(还原)试剂和催化剂发生作用就能脱除。
作为该惰性溶剂，可以列举例如水；甲醇、乙醇等醇类；己烷、甲苯等烃类；二氯甲烷等卤代烃类；乙腈等腈类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类，其中较好的可以列举醚类(尤其四氢呋喃)、卤代烃类(尤其二氯甲烷)和水。要说明的是，作为亲核试剂使用的胺类也可以用来代替溶剂。
作为亲核(还原)试剂，可以列举吡咯烷、吗啉等胺类；甲酸钠等甲酸盐类；2-乙基己酸钾等羧酸盐；乙酰丙酮、双甲酮等1，3-二羰基化合物类；氢化三丁基锡等氢化锡化合物类，其中较好的是吡咯烷或氢化三丁基锡。
所使用的亲核(还原)试剂，相对于原料化合物而言，一般是1～1000当量；较好，在使用吡咯烷等胺类的情况下，对于原料化合物的一个保护基而言是1～5摩尔当量(在二烯丙基磷酸酯的情况下是2～10摩尔当量)；在使用氢化三丁基锡等氢化锡化合物的情况下，对于原料化合物的一个保护基而言是1～3摩尔当量(在二烯丙基磷酸酯的情况下是2～6摩尔当量)。
作为金属催化剂，可以列举四(三苯膦)钯(O)、二氯二(三苯膦)钯(II)等钯络合物。金属催化剂的使用量，相对于原料化合物而言，是0.0001～1摩尔当量、较好0.001～0.05当量。
也可以向反应混合物中添加三苯膦等膦化合物。膦化合物的使用量，通常相对于金属催化剂的使用量而言，最大为5摩尔当量。
反应温度通常是-20℃～60℃(较好0℃～室温)，反应时间主要因反应温度和脱保护试剂而异，通常是1分钟～6小时(较好10分钟～2小时)。
B法是本发明有通式(I)的化合物中化合物(Ib)的制造方法，其中，La表示单键、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C6-C10芳基、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的杂环基、或也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C3-C7环烷基，R是氢原子，而且用以下反应式表示。
上述反应式中，X、L1和Pg1表示与前述相同的意义，Pg4表示羟基的保护基。
这里的保护基Pg4表示有机合成化学上惯常用于醇类保护的保护基(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1991年))，作为这样的保护基的种类，可以是在使化合物(6)的保护基Pg1脱除的第B-2步骤中不反应、在使化合物(7)的羧基部分酯化的第B-3步骤中不反应、在使该保护基脱除的第B-4步骤中可以进行脱除而不损害化合物(8)的其它部分的保护基，可以列举例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基等也可以有卤素原子1～3个的C1-C6链烷酰基；苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、二甲氧基苯甲酰基、甲基苯甲酰基、萘甲酰基等也可以独立地有C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子1～3个的(C6-C10芳基)羰基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等独立地有C1-C6烷基或苯基的甲硅烷基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、丙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等也可以有卤素原子1～3个的C1-C6烷氧羰基或C1-C6链烯氧羰基；苄氧基羰基、甲氧基苄氧基羰基、二甲氧基苄氧基羰基、氯苄氧基羰基、萘甲氧基羰基等也可以独立地有C1-C6烷氧基或卤素原子1～3个的(C7-C11芳烷基)氧羰基，其中较好的是C1-C6链烯氧羰基(尤其烯丙氧羰基)、或独立地有C1-C6烷基或苯基3个的甲硅烷基(尤其叔丁基二苯基甲硅烷基)。
本法是用保护基Pg4保护A法中的合成中间体化合物(2)的羟基而导致化合物(6)(第B-1步骤)、然后选择性地脱除羧基的保护基Pg1而导致化合物(7)(第B-2步骤)、然后使羧酸化合物(7)与醇化合物(5)发生酯化而导致化合物(8)(第B-3步骤)、最后进行醇的保护基Pg4的脱除来制造化合物(Ib)(第B-4步骤)的方法。
以下详细说明各步骤。
(第B-1步骤)
第B-1步骤是保护A法中的合成中间体化合物(2)的醇羟基部分来制造化合物(6)的步骤。
本步骤可以用有机合成化学上惯常使用的醇的保护反应来实现(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sohs，Inc.(1999年))。
例如，通过使化合物(2)在溶剂中、在碱性条件下与保护试剂反应，就可以制造受保护化合物(6)。
保护试剂是式Z5-Pg4(式中，Pg4表示与前述相同的意义，Z5表示卤素原子或其它离去基团)所示化合物，可以列举例如氯化物、溴化物、碘化物等卤化物类；以及甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等磺酸酯类等。其中较好的是卤化物类。
作为溶剂，可以列举例如己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；丙酮、2-丁酮等酮类；二甲基亚砜等亚砜类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；乙腈等腈类；以及二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等醚类等，较好的是酰胺类(尤其N，N-二甲基甲酰胺)、醚类(尤其四氢呋喃)、和卤代烃类(尤其二氯甲烷)。
作为碱，只要是有机合成化学上可以使用的碱就没有特别限定，可以列举例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、吡啶、二甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二氮杂双环十一烯、二氮杂双环壬烯、咪唑等有机碱类；以及甲醇钠等碱金属醇盐，其中较好的是有机碱类(尤其4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和咪唑)。
反应温度通常在0℃～溶剂沸点(较好0℃～室温)的范围内，反应时间主要因所导入保护基的种类而异，但通常是0.5～24小时(较好0.5～6小时)。
反应结束后，化合物(6)可以用通常的方法从反应混合物中分离出来。例如，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(6)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
(第B-2步骤)
第B-2步骤是使化合物(6)的保护基Pg1脱除来制造羧酸化合物(7)的步骤，可以同第A-3步骤一样实现。
要说明的是，化合物(7)即使不经由第A-1步骤、第B-1步骤、和第B-2步骤而用保护基Pg4直接保护化合物(1)的羟基，也可以得到。在这种情况下，较好采用让与第B-1步骤同样的反应条件作用于化合物(1)的方法。
此外，化合物(7)也可以用后述的G法和H法得到。
(第B-3步骤)
第B-3步骤是使羟酸化合物(7)与醇化合物(5)进行酯化来制造化合物(8)的步骤，可以同第A-4步骤一样进行。
(第B-4步骤)
第B-4步骤是进行化合物(8)的羟基的保护基Pg4的脱除来制造化合物(Ib)的步骤。
本步骤可以用有机合成化学上惯常采用的醇的脱保护反应来实现(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，2rd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1999年))。
例如，在保护基Pg4是烯丙氧羰基的情况下，在惰性溶剂中、与亲核(还原)试剂和金属催化剂发生作用，就能实现。
作为该惰性溶剂，可以列举例如水；甲醇、乙醇等醇类；己烷、甲苯等烃类；二氯甲烷等卤代烃类；乙腈等腈类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；四氢呋喃等醚类，其中较好的可以列举醚类(尤其四氢呋喃)、卤代烃类(尤其二氯甲烷)。
作为亲核(还原)试剂，可以列举吡咯烷、吗啉等胺类；甲酸钠等甲酸盐类；2-乙基己酸钾等羧酸盐；乙酰丙酮、双甲酮等1，3-二羰基化合物类；氢化三丁基锡等氢化锡化合物类，其中较好的是吡咯烷或氢化三丁基锡。
所使用的亲核(还原)试剂，相对于化合物(8)而言，一般是1～1000当量、较好是1～3摩尔当量。
作为金属催化剂，可以列举四(三苯膦)钯(O)、二氯二(三苯膦)钯(II)等钯络合物。金属催化剂的使用量，相对于化合物(8)而言，是0.0001～1摩尔当量、较好0.001～0.05摩尔当量。
也可以向反应混合物中添加三苯膦等膦化合物。膦化合物的使用量，通常相对于金属催化剂的使用量而言，最大为5摩尔当量。
脱烯丙氧羰基的反应温度通常是-20℃～60℃(较好0℃～室温)，反应时间主要因反应温度和脱保护试剂而异，但通常是1分钟～6小时(较好10分钟～2小时)。
进而，例如，在保护基Pg4是叔丁基二苯基甲硅烷基等独立地有C1-C6烷基或苯基3个的甲硅烷基的情况下，在溶剂中让氟化物盐作用于化合物(8)，就可以进行。
作为该溶剂，可以列举水；己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类；丙酮、2-丁酮等酮类；乙酸乙酯等酯类；二甲基亚砜等亚砜类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；乙腈等腈类；和二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，其中较好的是烃类、卤代烃类、或醚类，更好的是醚类(尤其四氢呋喃)。
作为氟化合物盐，可以列举氟化钾等碱金属氟化物盐；以及氟化四丁铵等有机铵氟化物盐。
该反应也可以通过添加乙酸等酸类而将溶液调节至中性再进行。
脱烯丙基化的反应温度通常是0℃～室温，反应时间通常是1～4小时。
保护基Pg4的脱除反应结束后，目的化合物(Ib)可以用通常方法从反应混合物中分离出来。例如，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就能得到。
所得到的目的化合物(Ib)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
C法是本发明有通式(I)的化合物中化合物(Ic)的制造方法，其中，La表示氧原子、R表示也可以有从取代基群β中选择的相同或不同的1～3个取代基的C1-C6链烷酰基、式-C(＝O)-NR2R3(式中R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，或者R2和R3表示与所连接的氮原子一起形成4员～7员含氮杂环的基团)所示基团、或-P(＝O)(OH)2基团，而且可以用以下反应式表示。
上述反应式中，X和R#表示与前述相同的意义，L2表示与前述相同的意义(但La是氧原子)、Z6和Z7独立地表示卤素原子或其它离去基团。作为这样的离去基团的实例，可以列举氯原子、溴原子等卤素原子；三氯甲氧基等也可以有卤代的C1-C6烷氧基；苯氧基等C6-C10芳氧基；和咪唑基、三唑基、四唑基等有氮原子1～4个的5～7员杂芳基等离去基团。
本法是首先使醇化合物(5)与化合物(9)反应而导致反应性碳酸酯化合物(10)(第C-1步骤)、然后使化合物(10)与醇化合物(11)发生酯化来制造化合物(Ic)(第C-2步骤)的方法。
化合物(9)具体地可以使用光气、氯甲酸三氯甲酯、碳酸二(三氯甲酯)、1，1′-羰基二咪唑、氯甲酸苯酯等有机合成化学上一般作为“光气等效物”已知的化合物为主的市售品，其中较好的是1，1′-羰基二咪唑。
醇化合物(11)可以用I法制造。
(第C-1步骤)
第C-1步骤是醇化合物(5)在惰性溶剂中、通常在碱的存在下与化合物(9)反应来制造反应性碳酸酯化合物(10)的步骤。
反应中使用的惰性溶剂只要是不妨碍反应而且能在某种程度上溶解起始物质的，就没有特别限定。作为这样的溶剂，可以列举例如二氯甲烷等卤代烃类；四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二甲基亚砜等亚砜类；N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类。其中较好的是卤代烃类(尤其好的是二氯甲烷)、醚类(尤其好的是四氢呋喃)或酰胺类(尤其N，N-二甲基甲酰胺)。
作为反应中使用的碱，只要是能从醇化合物(5)中夺取醇性活性质子的，就没有特别限定，可以列举例如三乙胺等有机胺类；吡啶等含氮芳香族化合物类；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；丁基锂、苯基锂等有机锂类；和叔丁醇钾等碱金属醇盐类，其中较好的是金属氢化物(尤其氢化钠)和碱金属醇盐类(尤其叔丁醇钾)。
碱的用量相对于化合物(5)而言通常可以是0.01～5摩尔当量、较好0.01～3摩尔当量。
反应温度主要因所使用的化合物(9)的种类而异，通常是-78℃～50℃、较好0℃～40℃。
反应时间主要因反应温度或所使用的化合物(9)的种类而异，但通常是30分钟～24小时、较好1小时～5小时。
第C-1步骤的反应结束后，反应性碳酸酯化合物(10)可以不分离就供给第C-2步骤的反应。即，向反应混合物中添加醇化合物(11)，就可以进行第C-2步骤的反应。必要时，反应性碳酸酯化合物(10)可用通常的方法，例如溶剂萃取、重结晶、再沉淀、色谱法等方法，从反应混合物中分离出来。
(第C-2步骤)
第C-2步骤是反应性碳酸酯化合物(10)在惰性溶剂中、通常在碱的存在下与化合物(11)进行酯化来制造化合物(Ic)的步骤。
反应中可以使用的溶剂和碱的种类，是与第C-1步骤中可以使用的溶剂和碱的种类同样的。碱的使用量是与第C-1步骤中碱的使用量同样的。
第C-2步骤的反应温度主要因所使用的化合物(11)的种类而异，但通常在-78℃～溶剂沸点的范围内，较好是0℃～40℃。
第C-2步骤的反应时间主要因反应温度或所使用的化合物(11)的种类而异，但通常是10分钟～24小时、较好10分钟～1小时。
要说明的是，本法也可以通过改变醇化合物(5)和醇化合物(11)对化合物(9)作用的顺序来进行。即，醇化合物(11)在惰性溶剂中、通常在碱的存在下与化合物(9)反应、然后添加醇化合物(5)、也可以实现。
反应结束后，化合物(Ic)可以用通常的方法从反应混合物中分离出来。例如，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(Ic)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
D法是本发明有通式(I)的化合物中化合物(Id)的制造方法，其中La是氧原子、R是氢原子，而且可以用以下反应式表示。
以上反应式中，X、Z7、Pg4和L2表示与前述相同的意义。
本法是C法中的合成中间体化合物(10)用醇化合物(12)酯化而得到化合物(13)(第D-1步骤)、然后进行羟基的保护基Pg4的脱除来制造化合物(Id)(第D-2步骤)的方法。
(第D-1步骤)
第D-1步骤是化合物(10)用醇化合物(12)酯化来制造化合物(13)的步骤，可以同第C-2步骤一样进行。要说明的是，化合物(12)可以用后述的I法得到。进而，同C法一样，化合物(13)也可以通过改变醇化合物(5)和醇化合物(12)对化合物(9)作用的顺序得到。即，醇化合物(12)在惰性溶剂中、通常在碱的存在下与化合物(9)反应、然后添加醇化合物(5)，也可以得到。
(第D-2步骤)
第D-2步骤可以用有机合成化学上惯常采用的醇的脱保护反应来实现(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSvnthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1999年))，可以同前述的第B-4步骤一样进行。
E法是本发明有通式(I)的化合物中化合物(If)的制造方法，其中，R表示也可以有从取代基群β中选择的相同或不同的1～3个取代基的C1-C6链烷酰基、式-C(＝O)-NR2R3(式中R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，或者R2和R3表示与所连接的氮原子一起形成4员～7员含氮杂环的基团)所示基团、或-P(＝O)(OH)2基团，而且可以用以下反应式表示。
以上反应式中，X、L和R#表示与前述相同的意义。
起始原料化合物(Ie)是本发明有通式(I)的化合物中R是氢原子的化合物，即化合物(Ib)或化合物(Id)，可以用前述的B法或D法得到。
本方法可以用业内人士自明的方法通过使化合物(Ie)酯化、氨基甲酰化、或磷酰化来实现。例如，同第A-2步骤一样，使化合物(Ie)在溶剂中、通常在碱的存在下与反应性链烷酰基衍生物、反应性氨基甲酰基衍生物或反应性磷酰基衍生物反应，就可以实现。
反应结束后，化合物(If)可以用通常的方法从反应混合物中分离出来。例如，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(If)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
F法是A法的原料化合物即羟基羧酸化合物(1)或其盐的制造方法，可以用以下反应式表示。
以上反应式中，L1表示与前述相同的意义。
起始物质内酯化合物(14)是惯常市售的，也可以用业内人士自明的方法或众所周知的方法制造。例如，可以用对应环状酮的Baeyer-Villiger反应(参照松本等人，Heterocycles，24卷，2443-2447页(1986年))、环状醚的氧化(参照H.Firouzabadi等人，Synthesis，4卷，285-288页(1986年))，环状酐的还原(参照D.M.Bailey等人，J.Org.Chem.，35卷，3574-3576页(1970年))等和基于这些的方法制造。
本法可以用业内人士自明的方法实现。例如，在溶剂中，使内酯化合物(14)与碱性化合物反应，就可以得到羟基羧酸化合物(1)或其盐。这里所谓化合物(1)的“盐”，系指所使用的碱性化合物中所含的金属的盐，可以列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐。
作为反应中使用的溶剂，只要是不妨碍反应、并能在某种程度上溶解原料和碱性化合物的，就没有特别限定，但可以列举例如水；甲醇、乙醇等醇类；四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类；己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二甲基亚砜等亚砜类；丙酮、2-丁酮等酮类；或这些的混合物。其中较好的是醇类(尤其甲醇)或醚类(尤其四氢呋喃)与水的混合物。
作为反应中使用的碱性化合物，只要是添加到反应混合物中之后能使溶液呈碱性的，就没有特别限定，可以列举例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化钙、氢氧化钡等碱土金属氢氧化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；甲醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类；甲硫酸钠等金属硫醇盐类；氰化钠、氰化钾等碱金属氰化物类，其中较好的是碱金属氢氧化物(尤其氢氧化钠)。碱性化合物的使用量，相对于原料化合物而言，是1～5摩尔当量、较好1～1.5摩尔当量。
反应温度主要因所使用的碱性化合物的种类和数量而异，但一般在-10℃～70℃(较好0℃～50℃)的范围内。
反应时间因所使用的碱性化合物的种类和数量以及反应温度而异，但一般是0.3小时～24小时(较好0.5～3小时)。
反应结束后，化合物(1)或其盐可以用通常方法从反应混合物中分离出来。例如，向反应混合物中添加与水不混溶的有机溶剂和水、分取水层、蒸出水，就可以得到化合物(1)的盐。进而，在反应混合物中和后添加与水不混溶的有机溶剂和水、分取有机层、蒸出溶剂，就可以得到化合物(1)。化合物(1)或其盐必要时可以用重结晶、再沉淀、色谱法等通常的方法进一步精制。
本法是A法的中间体化合物(4)的另一种制造方法，可以用以下反应式表示。
以上反应式中，L1和R#表示与前述相同的意义，Pg5表示羟基的保护基。
这里的保护基Pg5表示有机合成化学上惯常用于醇类保护的保护基(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1999年))，作为这样的保护基的种类，只要是在使该保护基脱除的第G-3步骤中能进行脱除而不损害化合物(17)的保护基以外的部分的保护基即可，可以列举例如四氢吡喃基、Oxolanyl等有氧原子1个的5员～7员杂环基；甲氧基甲基等(C1-C6烷氧基)甲基；苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、氯苄基、甲基苄基等也可以独立地有C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子1～3个的(C6-C10芳基)甲基；甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基等也可以有卤素原子1～3个的C1-C6链烷酰基；苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、二甲氧基苯甲酰基、甲基苯甲酰基、萘甲酰基等也可以独立地有C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子1～3个的(C6-C10芳基)羰基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等独立地有C1-C6烷基或苯基3个的甲硅烷基；甲氧羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、丙氧羰基、烯丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等也可以有卤素原子1～3个的C1-C6烷氧羰基或C1-C6链烯氧羰基；苄氧羰基、甲氧基苄氧羰基、二甲氧基苄氧羰基、氯苄氧羰基、萘甲氧羰基等也可以独立地有C1-C6烷氧基或卤素原子1～3个的(C7-C11芳烷基)氧羰基，其中较好的是独立地有C1-C6烷基或苯基3个的甲硅烷基(尤其叔丁基二甲基甲硅烷基)。
本法可以进行如下首先保护二元醇化合物(15)的一个羟基而导致单受保护化合物(16)(第G-1步骤)，然后使化合物(16)酯化、氨基甲酰化、或磷酰化而导致酯、氨酯、或磷酰化合物(17)(第G-2步骤)，然后使化合物(17)脱保护来制造化合物(18)(第G-3步骤)。为了制造化合物(18)，也可以更直接地、无保护地使化合物(15)直接酯化或氨基甲酰化。然后，若使化合物(18)氧化(第G-4步骤)，就能制造目的化合物(4)。
以下说明各步骤。
(第G-1步骤)
第G-1步骤是保护二元醇化合物(15)的一个羟基来制造化合物(16)的步骤。
原料二元醇化合物(15)一般可以使用市售品，但必要时可以用业内人士自明的方法制造。
本步骤可以用有机合成化学上惯常使用的醇的保护反应来实现(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1999年))。
例如，使化合物(15)在溶剂中、在碱性条件下与保护试剂反应，就可以制造受保护化合物(16)。
保护试剂是式Pg5-Z8(式中，Pg5表示与前述相同的意义，Z8表示卤素原子或其它离去基团)所示化合物，可以列举例如氯化物、溴化物、碘化物等卤化物类；和甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等磺酸酯类等。其中较好的是卤化物类。
作为溶剂，可以列举例如己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；丙酮、2-丁酮等酮类；二甲基亚砜等亚砜类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；乙腈等腈类；和二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类等，较好的是醚类、卤代烃类、和酰胺类。
作为碱，只要是有机合成化学上可以使用的碱就没有特别限定，可以列举例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；三乙胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、吡啶、二甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二氮杂双环十一烯、二氮杂双环壬烯、咪唑等有机碱类；以及甲醇钠等碱金属醇盐，较好的是有机碱类。
反应温度通常在0℃～溶剂沸点(较好0℃～室温)的范围内，反应时间主要因导入的保护基的种类而异，但通常是0.5～24小时(较好0.5～6小时)。
反应结束后，化合物(16)可以用通常的方法从反应混合物中分离出来。例如，中和后，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(16)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
要说明的是，用本步骤的反应，除目的化合物(16)外，也会产生化合物(15)的两个羟基都受到保护的副产物，如果希望，目的化合物(16)与其副产物可以用色谱法、重结晶、再沉淀等通常的方法分离。
(第G-2步骤)
第G-2步骤是使单受保护化合物(16)的羟基酯化、氨基甲酰化、或磷酰化来制造化合物(17)的步骤。
本步骤可以同第A-2步骤一样进行。
(第G-3步骤)
第G-3步骤是脱除化合物(17)的保护基来制造醇化合物(18)的步骤。
本步骤可以用有机合成化学上一般采用的醇的脱保护反应来实现(参照例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1999年))。
例如，具体地说，在Pg5是叔丁基甲基甲硅烷基等独立地有C1-C6烷基或苯基3个的甲硅烷基的情况下，在溶剂中使氟化物盐作用于化合物(17)就可以进行。
作为该溶剂，可以列举水；己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类；丙酮、2-丁酮等酮类；乙酸乙酯等酯类；二甲基亚砜等亚砜类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；乙腈等腈类；和二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，其中较好的是烃类、卤代烃类、或醚类，更好的是醚类。
作为氟化合物盐，可以列举氟化钾等碱金属氟化物盐；以及氟化四丁铵等有机铵氟化物盐。
该反应也可以通过添加乙酸等酸类而将溶液调节至中性再进行。
反应温度通常是0℃～室温，反应时间通常是1～4小时。
反应结束后，化合物(18)可以用通常的方法从反应混合物中分离出来。例如，中和后，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(18)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
要说明的是，化合物(18)也可以更直接地、不经由第G-1步骤～第G-3步骤而将R#基直接导入化合物(15)的一个羟基上来得到。在这种情况下，较好采用使与第G-2步骤同样的反应条件作用于化合物(15)的方法。
(第G-4步骤)
第G-4步骤是使醇化合物(18)氧化来制造A法的中间体化合物(4)的步骤。
本步骤是通过在惰性溶剂中用氧化剂处理化合物(18)来实现的。
反应中可以使用的溶剂只要能在某种程度上溶解原料化合物且不妨碍反应就没有特别限制，可以列举例如水；己烷、环己烷、苯、甲苯等烃类；二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；叔丁醇等醇类；丙酮、2-丁酮等酮类；乙酸乙酯等酯类；二甲基亚砜等亚砜类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；乙腈等腈类；以及二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等醚类等，其中较好的是水、烃类、卤代烃类、酮类、酰胺类或醚类，更好的是卤代烃类(尤其二氯甲烷)、酮类(尤其丙酮)或酰胺类(尤其N，N-二甲基甲酰胺)。
作为反应中可以使用的氧化剂，只要是有机合成化学上可用于使醇化合物氧化成羧酸化合物的氧化剂就没有特别限制，但可以列举例如三氧化铬、重铬酸钾、氯铬酸吡啶鎓、琼斯试剂、科林试剂等铬的盐、氧化物及其络合物；四氧化钌、过钌酸四丙铵等钌的盐、氧化物及其络合物；四乙酸铅等铅的盐、氧化物及其络合物；高锰酸钾、二氧化锰等锰的盐、氧化物及其络合物；氧化银、碳酸银等银的盐、氧化物及其络合物、钨酸等钨的盐、氧化物及其络合物；钼酸等钼的盐、氧化物及其络合物；2，2，6，6-四甲基哌啶子基氧自由基等自由基类；氯、溴、碘等卤素类；次氯酸钠、亚氯酸钠、过氯酸钠等卤酸类及其盐；以及N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺等N-卤酰亚胺类等，其中较好的是铬的盐、氧化物及其络合物；钌的盐、氧化物及其络合物；锰的盐、氧化物及其络合物；银的盐及其络合物；或卤酸类及其盐，更好的是铬的盐、或氧化物及其络合物。
反应中可以使用的氧化剂的量，相对于醇化合物(18)而言，通常是2～10当量、较好是2～3当量。
反应温度主要因所使用氧化剂和原料化合物而异，但通常在-78℃～溶剂沸点的范围内、较好在-20℃～室温。
反应时间主要因所使用的氧化剂、原料化合物和反应温度而异，但通常是0.1～24小时、较好0.5～2小时。
反应结束后，化合物(4)可以用通常的方法从反应混合物中分离出来。例如，向反应混合液中或反应混合液的溶剂蒸出而得到的残渣中添加与水不混溶的有机溶剂、水洗、蒸出溶剂，就可以得到。
所得到的化合物(4)必要时可以用常法例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步精制。
要说明的是，同样地可以得到B法的合成中间体化合物(7)。
即，单受保护化合物(16)同第G-2步骤一样用保护基Pg4保护而得到化合物(19)(第G′-1步骤)、然后脱除保护基Pg5而得到化合物(20)(第G′-2步骤)、最后使化合物(20)氧化，就可以得到化合物(7)。
还要说明的是，化合物(20)也可以更直接地、不经由第G-1步骤、第G′-1步骤、和第G′-2步骤而用保护基Pg4直接保护化合物(15)来得到。在这种情况下，较好采用使与第G′-1步骤同样的反应条件作用于化合物(15)的方法。
本法是A法的中间体化合物(4)的另一种制造方法，可以用以下反应式表示。
以上反应式中，L1和R#表示与前述相同的意义。
本法是通过使醛化合物(21)的羟基酯化或氨基甲酰化来制造化合物(22)(第H-1步骤)、然后使化合物(22)氧化来制造化合物(4)的方法。
以下说明各步骤。
第H-1步骤是使醛化合物(21)的羟基酯化或氨基甲酰化来制造化合物(22)的步骤。
原料醛化合物(21)可以用市售品，也可以用业内人士自明的方法制造。例如，可以通过对应内酯化合物的还原裂解来得到(参照D.Johnston等人，Tetrahedron Lett.，40卷，4913-4916页(1999年))。
本步骤可以同第A-2步骤一样进行。
第H-2步骤是使醛化合物(22)氧化来制造A法的中间体化合物(4)的步骤。
本步骤可以用有机合成化学上惯常使用的醛化合物的氧化来实现。
例如，可以同第G-4步骤一样进行。
要说明的是，同样地可以得到B法的合成中间体化合物(7)。
即，同第B-1步骤一样用保护基Pg4保护化合物(21)的羟基而得到化合物(23)(第H′-1步骤)，然后同第H-2步骤一样使醛基氧化，就可以得到化合物(7)(第H′-2步骤)。
I法是C法的原料化合物(11)的制造方法，可以用以下反应式表示。
以上反应式中，R#、L2和Pg5表示与前述相同的意义。
本法是首先保护二元醇化合物(24)的一个羟基导致单受保护化合物(25)(第I-1步骤)、然后将基团R#导入化合物(25)中而导致化合物(26)(第I-2步骤)、最后使化合物(26)脱保护来制造目的化合物(11)(第I-3步骤)的方法，可以同前述的G法(第G-1步骤～第G-3步骤)一样进行。
要说明的是，同G-法的情况一样，化合物(24)在不受保护的情况下直接将基团R#导入，也可以制造目的化合物(11)。
进而，同样地可以得到D法的合成中间体化合物(12)。
即，化合物(25)的羟基用保护基Pg4保护而得到化合物(27)(第I′-1步骤)，然后脱除保护基Pg5，就可以得到化合物(12)(第I′-2步骤)。反应可以同第G′-1步骤～第G′-2步骤一样进行。
要说明的是，用A法、B法、C法、D法或E法得到的本发明涉及的化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、或(If)，在基团L或基团R中也含有保护基的情况下，可以通过用业内人士自明的方法脱除该保护基而衍生成最终目的化合物。即，在合成基团L或基团R中含有羟基、式-NH-所示基团、羧基、-P(＝O)(OH)2基或-SO3H基的化合物的情况下，可以用这些基团受到保护的原料进行合成、最后脱除各该保护基。
保护基的脱除因其种类而异，但可以用一般有机合成化学领域中已知的方法(参照T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1999年))或以这些为基础的方法实现。例如，在基团L或基团R中有羧基或-P(＝O)(OH)2基存在的情况下，可以用烯丙基作为保护基，而该保护基的脱除可以同前述A法中Pg2和Pg3的脱除或B法中Pg4的脱除一样进行。
本发明涉及的三唑化合物或药理学上可接受的盐具有高水溶性，可作为医药(尤其注射剂)给药，在生物体内能迅速断裂，因而对下列真菌类等有优异的抗真菌活性念珠菌属，曲霉属，隐球菌属，毛霉菌属，组织胞浆菌属，芽生菌属，球孢子菌属，副球孢子菌属，发癣菌属，表皮癣菌属，小孢子菌属，马拉色氏霉菌属，Pseudallescheria，孢子丝菌属，鼻孢子虫属，产色芽生菌属，Wangiella，Phialophora，Exophiala，枝孢菌属，链格孢菌属，Aureobasidium，黑毛菌属，苦鸟属，Drechslera，Mycocentrospora，茎点霉属，Hendersonula，小柱孢菌属，棒状孢菌属，细球果菌属，马杜拉分支菌属，Neotestudina，Sedosporium，棘壳孢属，地丝菌属，毛孢子菌属，金黄孢菌属，鬼伞属，裂褶菌属，肺囊虫属，耳霉属，蛙粪霉属，拟青霉菌属，青霉属，枝顶孢属，镰刀菌属，帚霉属，酵母，头孢子菌属，Loboa，根霉属，Rhizomucor和犁头霉属。
其使用量因患者(温血动物、尤其人)的症状、年龄、给药方法(静脉内给药、肌肉注射给药、皮下注射给药等)等而异，但在静脉内给药的情况下，对成人每1次的下限是0.1mg(较好0.5mg)、上限是600mg(较好500mg)，理想的是因症状而异每1日给药1～6次。
附图简单说明
(

图1)
是显示试验例1的结果的图，横坐标表示培养时间，纵坐标表示实施例5的化合物的残存率(％)或化合物A的生成率(％)。
发明最佳实施形态
以下显示实施例、参考例、试验例和制剂例，并更详细地说明本发明，但本发明的范围不限定于这些。
实施例
(实施例1)
磷酸氢4-(乙酰氧甲基-3-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯钠(例示序号5-34的单钠盐)
(1)2-溴-1，4-苯二甲醇
粉碎的氯化钙(14.55g，131.1mmol)用20分钟时间添加到在0℃搅拌的硼氢化钠(6.61g，174.8mmol)的乙醇(150ml)溶液中，然后添加2-溴对苯二甲酸二甲酯(J.Med.Chem.，13卷，1235页(1970年)记载；11.94g，43.7mmol)的乙醇(20ml)溶液。混合物在同温度下搅拌30分钟后，追加硼氢化钠(5.3g，140mmol)、和氯化钙(1g，9.0mmol)。混合物搅拌40分钟后，添加2N盐酸水溶液(250ml)。生成物用乙酸乙酯萃取、有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液减压浓缩、得到固体残留物。此物用少量乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物7.98g(收率84％)，呈熔点104℃的无色固体。
NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm4.48(2H，d，J＝5Hz)，4.49(2H，d，J＝6Hz)，5.27(1H，t，J＝6Hz)，5.37(1H，t，J＝5Hz)，7.31(1H，d，J＝7Hz)，7.46-7.50(2H，m)
IR谱νmax KBr cm-13332，3244，1435，1404，1201，1058，1018，825质谱m/z(EI)216，218(M+).
(2)2-溴-1，4-二[(四氢吡喃-2-基)氧甲基]苯
(1)得到的2-溴-1，4-苯二甲醇(7.76g，35.8mmol)和对甲苯磺酸·一水合物(340.2mg，1.80mmol)一起溶于二氯甲烷(180ml)中、冷却到0℃、边搅拌边滴加3，4-二氢(2H)吡喃(7.22g，84.9mmol)。混合物搅拌1小时后，追加3，4-二氢(2H)吡喃(0.8g，9.3mmol)。混合物搅拌40分钟后，添加饱和碳酸氢钠水溶液100ml，混合物搅拌5分钟，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。减压下蒸出溶剂、所得到的残留物用250g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶10)混合溶剂洗脱，得到标题化合物12.07g(收率88％)，呈油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.52-1.91(12H，m)，3.52-3.59(2H，m)，3.85-3.93(2H，m)，4.47(1H，d，J＝12Hz)，4.57(1H，d，J＝13Hz)，4.69(1H，t，J＝4Hz)，4.74(1H，d，J＝12Hz)，4.77(1H，t，J＝4Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，7.30(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12947，1608，1562，1388，1345，1075，1032，973，906
质谱m/z(FAB)385，387(M++1).
(3)2，5-二[(四氢吡喃-2-基)氧甲基]苯甲酸
(2)得到的2-溴-1，4-二[(四氢吡喃-2-基)氧甲基]苯(3.55g，9.22mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却到-78℃、边搅拌边滴加正丁基锂(1.57M己烷溶液，8.33ml，13.1mmol)。混合物在同温度搅拌20分钟后，通碳酸气40分钟。混合物在同温度搅拌1小时后，加饱和氯化铵水溶液使反应停止。使混合物升温至0℃，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、减压蒸出溶剂、得到残留物。此物用100g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶3)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.63g(收率50％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.55-1.92(12H，m)，3.56-3.60(2H，m)，3.88-3.95(2H，m)，4.55(1H，d，J＝12Hz)，4.73(1H，t，J＝4Hz)，4.81(1H，t，J＝4Hz)，4.82(1H，d，J＝12Hz)，4.96(1H，d，J＝15Hz)，5.15(1H，d，J＝15Hz)，7.59(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，8.06(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12947，1730，1693，1261，1031，908质谱m/z(FAB)351(M++1).
(4)6-(羟甲基)-1(3H)-异苯并呋喃酮
(3)得到的2，5-二[(四氢吡喃-2-基)氧甲基]苯甲酸(1.62g，4.64mmol)溶于甲醇(30ml)中，加对甲苯磺酸·一水合物(103.0mg，0.54mmol)，混合物在室温搅拌2小时。溶剂减压浓缩，得到固体残留物。此物用50g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～1∶0)混合溶剂洗脱，得到标题化合物587.5mg(收率77％)、熔点107-108℃，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.91(1H，t，J＝5Hz)，4.83(2H，d，J＝5Hz)，5.33(2H，s)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13461，1735，1048，996，771
质谱m/z(EI)164(M+).
(5)2，5-二(乙酰氧甲基)苯甲酸甲酯
2，5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯(J.Am.Chem.Soc.，121卷，1192页(1999)年记载；12.65g，39.3mmol)溶于二甲基亚砜(80ml)、加乙酸钠(10.4g，126.8mmol)，混合物在室温搅拌1小时。加饱和氯化铵水溶液(150ml)，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、和饱和氯化钠水溶液洗涤。减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用200g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶5～1∶2)混合溶剂洗脱，得到标题化合物7.72g(收率70％)，呈油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.12(3H，s)，2.14(3H，s)，3.92(3H，s)，5.13(2H，s)，5.51(2H，s)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.98(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11737，1255，1037
质谱m/z(FAB)281(M++1).
(6)6-(羟甲基)-1(3H)-异苯并呋喃酮
(5)得到的2，5-二(乙酰氧甲基)苯甲酸甲酯(7.72g，27.5mmol)溶于甲醇(100ml)中，加碳酸钾(380.7mg，2.7mmol)。混合物在室温搅拌2小时后，加2N盐酸水溶液(10ml)。减压下蒸出溶剂，得到的残留物用甲醇重结晶，得到标题化合物2.20g，呈无色固体。母液减压下浓缩，得到固体残留物。此物用100g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～3∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.05g(合计3.25g，收率76％)，呈无色固体。谱数据与(4)所述的数据是一致的。
(7)6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-1(3H)-异苯并呋喃酮
(4)或(6)得到的6-(羟甲基)-1(3H)-异苯并呋喃酮(587.5mg，3.58mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加叔丁基氯二甲基甲硅烷(647.3mg，4.30mmol)和咪唑(292.3mg，4.30mmol)。混合物在室温搅拌1小时后加水(20ml)，生成物用乙酸乙酯-己烷混合溶剂萃取。有机层用水、和饱和氯化钠水溶液洗涤后，减压下蒸出溶剂，得到油状残留物。此物用25g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶10～1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物940.1mg(收率94％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，4.83(2H，s)，5.31(2H，s)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，s)IR谱νmax CHCl3 cm-12956，2931，2958，1766，1156，840
质谱m/z(FAB)279(M++1).
(8)2-(乙酰氧甲基)-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]苯甲酸4-甲氧基苄酯
(7)得到的6-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-1(3H)-异苯并呋喃酮(932.9mg，3.35mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，加氢氧化钾(188.0mg，3.35mmol)的水(1.2ml)溶液。混合物在室温搅拌4小时后，减压下蒸出溶剂，残留物用真空泵干燥，得到无定形固体。此物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加4-甲氧基苄基氯(577.3mg，3.69mmol)，混合物在80℃搅拌1小时。混合物冷却后加饱和氯化铵水溶液，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压下蒸出溶剂，得到油状残留物。此物溶于二氯甲烷(10ml)中，在0℃加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(450.3mg，3.69mmol)和乙酰氯(289.4mg，3.69mmol)。混合物在同温度搅拌30分钟后，加饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液在减压下浓缩，得到油状残留物。此物用50g硅胶进行柱色谱法精制。用乙酸乙酯-己烷(1∶10～1∶5)混合溶剂洗脱，得到标题化合物905.6mg(收率59％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.08(6H，s)，0.92(9H，s)，2.08(3H，s)，3.82(3H，s)，4.74(2H，s)，5.28(2H，s)，5.49(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，7.48(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.94(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12957，2931，2858，1721，1257，909，839
质谱m/z(FAB)457(M+-1).
(9)2-(乙酰氧甲基)-5-(羟甲基)苯甲酸4-甲氧基苄酯
(8)得到的2-(乙酰氧甲基)-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]苯甲酸4-甲氧基苄酯(905mg，1.97mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加氟化四丁铵(1N四氢呋喃溶液；9.9ml，9.9mmol)和乙酸(592.9mg，9.87mmol)。混合物在50℃搅拌1小时后，减压下蒸出溶剂。油状残留物用25g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物500.1mg(收率74％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.09(3H，s)，3.82(3H，s)，4.72(2H，s)，5.29(2H，s)，5.50(2H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.97(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax KBr cm-11737，1714，1519，1253，1039
质谱m/z(FAB)345(M++1).
(10)2-(乙酰氧甲基)-5-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酸4-甲氧基苄酯
(9)得到的2-(乙酰氧甲基)-5-(羟甲基)苯甲酸4-甲氧基苄酯(480.4mg，1.40mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却到0℃，边搅拌边添加四唑(195.4mg，2.79mmol)和二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)；444.9mg，1.82mmol)，混合物在同温度搅拌15分钟。让混合物升温至室温、搅拌1小时后，加甲醇(12滴)。混合物搅拌5分钟后冷却到0℃，加氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；0.54g，4.8mmol)，让混合物升温至室温，搅拌15分钟。加饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，混合物搅拌10分钟后，在乙酸乙酯与水之间分配。合并有机层，在减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用25g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶2～1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物598.3mg(收率85％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.10(3H，s)，3.82(3H，s)，4.50-4.53(4H，m)，5.08(2H，d，J＝8Hz)，5.23(2H，dd，J＝11，1Hz)，5.29(2H，s)，5.33(2H，dd，J＝17，1Hz)，5.51(2H，s)，5.90(2H，ddt，J＝17，11，5Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.98(1H，d，J＝2Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11721，1516，1256，1031，989
质谱m/z(FAB)505(M++1).
(11)2-(乙酰氧甲基)-5-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酸
(10)得到的2-(乙酰氧甲基)-5-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酸4-甲氧基苄酯(590.3mg，1.17mmol)与茴香醚(600mg，5.55mmol)的混合物冷却到0℃、边搅拌边添加三氟乙酸(2ml)。让混合物升温到室温后放置20分钟。混合物用甲苯稀释、在减压下浓缩以除去挥发性成分(合计3次)。加饱和碳酸氢钠水溶液、水层用乙酸乙酯洗涤。十分小心地向水层中添加2N盐酸水溶液(10ml)，用乙酸乙酯萃取游离的羧酸。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤后、减压下蒸出溶剂，得到标题化合物(477.5mg，定量收率)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.17(3H，s)，4.57(4H，m)，5.15(2H，d，J＝8 Hz)，5.27(2H，d，J＝10Hz)，5.36(2H，dd，J＝17，1Hz)，5.57(2H，s)，5.92(2H，ddt，J＝17，10，7Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.13(1H，brs)
IR谱νmax CHCl3 cm-11738，1700，1256，1167，1028，989
质谱m/z(FAB)385(M++1).
(12)2-(乙酰氧甲基)-5-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(11)得到的2-(乙酰氧甲基)-5-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酸(475.5mg，1.24mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，冷却到0℃，边搅拌边添加草酰氯(189.2mg，1.49mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15μl)。让混合物升温到室温，搅拌40分钟。减压下蒸出溶剂，得到粗制的2-(乙酰氧甲基)-5-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酰氯。
向参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(544.6mg，1.00mmol)与四氢呋喃(5ml)的混合物中加入氢化钠(55％矿物油分散体；56.9mg，1.31mmol)，用市售超声波洗涤机对混合物照射30分钟超声波。把混合物从超声波洗涤机中取出、冷却到0℃、边搅拌边添加以上得到的粗制的2-(乙酰氧甲基)-5-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酰氯(全量)。混合物在室温搅拌40分钟。冷却后，混合物在乙酸乙酸与氯化铵水溶液之间分配、有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。减压下蒸出溶剂而得到的油状残留物用30g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物368.3mg(收率41％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.15(3H，s)，3.04(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，4.02(1H，q，J＝7Hz)，4.11-4.20(2H，m)，4.49-4.57(4H，m)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，5.11(2H，d，J＝8Hz)，5.23(2H，dd，J＝10，5Hz)，5.33(2H，ddd，J＝17，6，1Hz)，5.43(1H，d，J＝14Hz)，5.47-5.55(3H，m)，5.83-5.96(3H，m)，6.56(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.89-6.97(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.42-7.46(1H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.85(1H，d，J＝1Hz)，7.89(1H，s)，7.96(1H，s)
IR谱νmax Liquid film cm-12232，1731，1504，1276，1258，1026，733
质谱m/z(FAB)909(M++1).
(13)磷酸氢4-(乙酰氧甲基-3-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯钠(标题目的化合物)
(12)得到的2-(乙酰氧甲基)-5-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(368.3mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加二(三苯膦)二氯钯(14.7mg，0.02mmol)和氢化三丁基锡(240.1mg，0.83mmol)，混合物在室温搅拌1小时。混合物在减压下浓缩、向残留物中加己烷(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，混合物在室温搅拌30分钟。向混合物中添加甲醇，分离出含水甲醇层。在减压下蒸出溶剂得到残留物。添加甲醇(30ml)以洗涤固体，洗涤液合并、浓缩而得到的油状残留物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司；20g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物85.6mg(收率25％)，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.44(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.12(3H，s)，2.97(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，3.55(1H，t，J＝11Hz)，4.04(1H，q，J＝7Hz)，4.08-4.16(2H，m)，4.96(2H，d，J＝5Hz)，5.03(1H，d，J＝5Hz)，5.39(1H，d，J＝14Hz)，5.48(1H，d，J＝14Hz)，5.55(1H，，d，J＝15Hz)，5.61(1H，dd，J＝15，2Hz)，5.87(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.02-7.09(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.49-7.66(4H，m)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.86(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.92(1H，s)，7.94(1H，d，J＝1Hz)，8.28(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13433，2231，1733，1503，1384，1141，1120，975，543
质谱m/z(FAB)851(M++1).
(实施例2)
2-乙酰氧基-5-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1 H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-5-氧代戊酸钠(例示序号4-20的钠盐)
(1)5-[(4-甲基苄基)氧]-2，5-二氧代戊酸烯丙酯
2-氧代戊二酸(2.92g，20.0mmol)、二环己基铵(3.63g，20.0mmol)、和烯丙基碘(2.01ml，22.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，此混合物升温至60℃、搅拌30分钟。添加二环己基铵(3.63g，20.0mmol)和4-甲氧基苄基氯(3.13g，20.0mmol)，混合物在同温度搅拌30分钟。冷却后，混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层合并、用水和饱和氯化钠水溶液洗涤、然后在减压下浓缩、得到油状残留物。此物用85g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶5～9∶25)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.48g(收率24％)，呈浅黄色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.17(2H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，4.75(2H，dd，J＝6，1Hz)，5.06(2H，s)，5.33(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.41(1H，dd，J＝17，1Hz)，5.95(1H，ddt，J＝17，10，6Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11732，1516，1252，1173，1080，1036
质谱m/z(EI)306(M+).
(2)2-羟基-5-[(4-甲氧基苄基)氧]-5-氧代戊酸烯丙酯
把氯化锌(1.0M二乙醚溶液；8.8ml，8.8mmol)加到四氢呋喃(5ml)中，在0℃边搅拌边添加硼氢化钠(605.3mg，16.0mmol)。用市售超声波洗涤机对混合物照射10分钟超声波。把混合物从超声波洗涤机中取出、冷却到-5℃、用10分钟时间添加(1)得到的5-[(4-甲基苄基)氧]-2，5-二氧代戊酸烯丙酯(1.84g，6.0mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。混合物搅拌30分钟后，添加饱和氯化铵水溶液使反应停止，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后、减压下蒸出溶剂、得到油状残留物。此物用硅胶65g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶10～2∶5)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.26g(收率68％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCL3)δppm1.91-2.05(1H，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.43-3.58(2H，m)，3.81(3H，s)，4.23-4.27(1H，m)，4.67(2H，dt，J＝6，1Hz)，5.06(2H，s)，5.28(1H，dt，J＝10，1Hz)，5.34(1H，dq，J＝18，1Hz)，5.91(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-13322，1743，1252，1171
质谱m/z(FAB)309(M++1).
(3)2-乙酰氧基-5-[(4-甲氧基苄基)氧]-5-氧代戊酸烯丙酯
(2)得到的2-羟基-5-[(4-甲氧基苄基)氧]-5-氧代戊酸烯丙酯(1.26g，4.09mmol)在0℃溶解于吡啶(15ml)中，加乙酰氯(481.2mg，6.13mmol)。让混合物回升至室温、搅拌30分钟。冷却到0℃后加饱和碳酸氢钠水溶液，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤后，减压下蒸出溶剂，得到油状残留物。此物用硅胶60g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶5)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.36g(收率95％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.11(3H，s)，2.12-2.30(2H，m)，2.41-2.52(2H，m)，3.81(3H，s)，4.63(2H，d，J＝6Hz)，5.04-5.07(1H，m)，5.06(2H，s)，5.25(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.33(1H，dd，J＝18，1Hz)，5.89(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11742，1614，1516，1252，1170，1036
质谱m/z(FAB)351(M++1).
(4)4-乙酰氧基-5-烯丙氧基-5-氧代戊酸
(3)得到的2-乙酰氧基-5-[(4-甲氧基苄基)氧]-5-氧代戊酸烯丙酯(1.36g，3.88mmol)、茴香醚(1.50g，13.87mmol)、和三氟乙酸(3ml)以与实施例1-(11)同样的方法反应、处理，得到标题化合物1.04g(定量收率)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.15(3H，s)，2.18(1H，ddd，J＝16，8，1Hz)，2.23-2.30(1H，m)，2.45-2.59(2H，m)，4.65(2H，dt，J＝6，1Hz)，5.09(1H，dd，J＝8，5Hz)，5.27(1H，dt，J＝17，1Hz)，5.35(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.91(1H，ddt，J＝17，10，6Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11746，1714，1375，1276，1248，1184，1077
质谱m/z(FAB)231(M++1).
(5)2-乙酰氧基-5-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-5-氧代戊酸烯丙酯
(4)得到的4-乙酰氧基-5-烯丙氧基-5-氧代戊酸(345.3mg，1.50mmol)和草酰氯(209.4mg，1.65mmol)以与实施例1-(12)同样的方法反应、处理，得到粗制的4-乙酰氧基-5-烯丙氧基-5-氧代戊酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(542.6mg，1.00mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；96.0mg，2.20mmol)、和以上得到的粗制的4-乙酰氧基-5-烯丙氧基-5-氧代戊酰氯在四氢呋喃(7ml)中以与实施例1-(12)同样的方法反应、处理，萃取后得到标题化合物的粗制品，呈油状物。此物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物和原料4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈的混合物567.4mg(相当于标题化合物含量283mg)。
(6)2-乙酰氧基-5-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-5-氧代戊酸钠(标题目的化合物)
(5)得到的2-乙酰氧基-5-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-5-氧代戊酸烯丙酯和4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈的混合物(全量)、二(三苯膦)二氯钯(12.9mg，0.018mmol)、以及氢化三丁基锡(116.4mg，0.40mmol)以与实施例1-(13)同样的方法反应、处理，得到标题目的化合物的粗制品，呈油状物。此物用Cosmosil75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；20g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷却干燥，得到标题目的化合物86.0mg(从(5)的通算收率12％)，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，dd，J＝7，1Hz)，2.11(3H，s)，2.04-2.27(2H，m)，2.45-2.62(2H，m)，3.01(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.52(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，3.82((1/2)H，q，J＝7Hz)，3.84((1/2)H，q，J＝7Hz)，4.11-4.21(2H，m)，4.86-4.91(1H，m)，5.04(1H，d，J＝4Hz)，5.41(1H，d，J＝15Hz)，5.46(1H，dd，J＝15，2Hz)，5.87(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.59(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.79(1H，d，J＝15Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.50-7.55(3H，m)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.98((1/2)H，s)，7.99((1/2)H，s)，8.31((1/2)H，s)，8.33((1/2)H，s)
IR谱νmax KBr cm-13436，2231，1734，1615，1417，1385，1257，1142，1051
质谱m/z(FAB)737(M++1).
(实施例3)
反式-2-(乙酰氧甲基)-1，1-环丙烷二羧酸[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯]钠(例示序号6-2的钠盐)
(1)顺式-2-(乙酰氧甲基)-1，1-环烷二羧酸烯丙酯·4-甲氧基苄酯
2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸烯丙酯(J.Org.Chem，54卷，5684页(1989年)记载；644.2mg，3.54mmol)溶于烯丙醇中，加氢氧化钠(178.6mg，3.18mmol)，混合物在室温搅拌20分钟。减压下蒸出溶剂，用真空泵干燥，得到无定形固体。此物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加4-甲氧基苄基氯(664.0mg，4.11mmol)，混合物在80℃搅拌20分钟。混合物冷却后，加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取生成物。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后、减压下蒸出溶剂，得到油状残留物。此物溶于二氯甲烷(10ml)中，在0℃添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(432.0mg，3.54mmol)和乙酰氯(277.6mg，3.54mmol)。混合物在同温度搅拌1小时后，加水使反应停止，生成物用二氯甲烷萃取。萃取液在减压下浓缩，得到油状残留物。此物用硅胶35g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶4～1∶2)混合溶剂洗脱，得到无色油状的标题化合物521.9mg(收率41％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.48(1H，dd，J＝9，5Hz)，1.57(1H，dd，J＝8，5Hz)，1.95(3H，s)，2.25-2.32(1H，m)，3.81(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝12，8Hz)，4.19(1H，dd，J＝12，6Hz)，4.55-4.66(2H，m)，5.11(1H，d，J＝12Hz)，5.15(1H，d，J＝12Hz)，5.21(1H，d，J＝11Hz)，5.29(1H，dt，J＝17，1Hz)，5.83(1H，ddt，J＝17，11，5Hz)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11730，1516，1321，1255，1132，1035，909
质谱m/z(FAB)363(M++1).
(2)反式-2-(乙酰氧甲基)-1，1-环丙烷二羧酸氢·烯丙酯
(1)得到的顺式-2-(乙酰氧甲基)-1，1-环烷二羧酸烯丙酯4-甲氧基苄酯(521.9mg，1.44mmol)、茴香醚(600mg，5.55mmol)、和三氟乙酸(3ml)以与实施例1-(11)同样的方法反应、处理，得到标题化合物340.1mg(收率97％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.99(1H，dd，J＝9，4Hz)，2.02(1H，dd，J＝9，5Hz)，2.05(3H，s)，2.40-2.48(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝12，9Hz)，4.58(1H，dd，J＝12，5Hz)，4.64-4.75(2H，m)，5.34(1H，d，J＝10Hz)，5.35(1H，d，J＝17Hz)，5.88(1H，ddt，J＝17，10，5Hz)
IR谱νmax CHCl3cm-11758，1679，1410，1373，1153，1036
质谱m/z(FAB)243(M++1).
(3)顺式-2-(乙酰氧甲基)-1，1-环丙烷二羧酸[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯]烯丙酯
(2)得到的反式-2-(乙酰氧甲基)-1，1-环丙烷二羧酸氢·烯丙酯(333.8mg，1.38mmol)和草酰氯(159.5mg，1.26mmol)以与实施例1-(12)同样的方法反应、处理，得到粗制的顺式-2-(乙酰氧甲基)-1-[(烯丙氧基)羰基]环丙烷羧酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(547.0mg，1.01mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；57.2mg，1.31mmol)、和以上得到的粗制的顺式-2-(乙酰氧甲基)-1-[(烯丙氧基)羰基]环丙烷羧酰氯(全量)在四氢呋喃(5ml)中以与实施例1-(12)同样的方法反应、处理，萃取后，得到油状的标题化合物粗制品。此物用硅胶50g进行柱色谱法精制，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物和原料4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈的混合物669.3mg(相当于标题化合物含量270.5mg)。
(4)反式-2-(乙酰氧甲基)-1，1-环丙烷二羧酸[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯]钠(标题目的化合物)
(3)得到的顺式-2-(乙酰氧甲基)-1，1-环丙烷二羧酸[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯]烯丙酯和4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈的混合物(全量)、二(三苯膦)二氯钯(12.4mg，0.018mmol)、以及氢化三丁基锡(112.9mg，0.39mmol)以与实施例1-(13)同样的方法反应、处理，得到油状的标题目的化合物粗制品。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(NacalaiTesque公司制；50g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(1∶1～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到无色固体状标题目的物100.1mg(收率38％)。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.06((1/2)H，dd，J＝6，4Hz)，1.27-1.31((1/2)H，overlapped)，1.29((3/2)H，dd，J＝7，2Hz)，1.32((3/2)H，J＝7，1Hz)，1.43((1/2)H，dd，J＝9，4Hz)，1.44((1/2)H，dd，J＝9，4Hz)，1.86-1.94((1/2)H，m)，1.97-2.04((1/2)H，m)，2.03((3/2)H，s)，2.05((3/2)H，s)，2.99((1/2)H，tt，J＝11，5Hz)，3.09((1/2)H，tt，J＝11，5Hz)，3.51((1/2)H，t，J＝11Hz)，3.53((1/2)H，t，J＝11Hz)，3.54((1/2)H，t，J＝11Hz)，3.55((1/2)H，t，J＝11Hz)，3.68((1/2)H，q，J＝7Hz)，3.73((1/2)H，q，J＝7Hz)，4.04-4.30(4H，m)，5.02((1/2)H，d，J＝5Hz)，5.04((1/2)H，d，J＝5Hz)，5.35((1/2)H，d，J＝15Hz)，5.41((1/2)H，d，J＝15Hz)，5.48((1/2)H，dd，J＝15，2Hz)，5.53((1/2)H，d，J＝15Hz)，5.87(1H，dd，J＝15，5 Hz)，6.59(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.76(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.02(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.49-7.54(2H，m)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.86((1/2)H，s)，7.93((1/2)H，dt，J＝9，7Hz)，7.97((1/2)H，s)，8.39((1/2)H，dt，J＝9，7Hz)，8.58((1/2)H，s)，8.68((1/2)H，s)
IR谱νmax KBr cm-13430，2231，1733，1612，1504，1370，1243，1140，1051，972
质谱m/z(FAB)749(M++1).
(实施例4)
磷酸5-氰基-2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯二钠(例示序号5-17的二钠盐)
(1)2，4-二(乙酰氧甲基)苯甲酸甲酯
2，4-二(溴甲基)苯甲酸甲酯(Chem.Ber.，127卷，2081页(1994年)记载；13.3g，41.3mmol)和乙酸钠(16.4g，200mmol)以与实施例1-(5)同样的方法反应、处理，萃取后，得到标题化合物的粗制品。此物用硅胶200g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶17～3∶5)混合溶剂洗脱，得到标题化合物6.35g(收率55％)，呈油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.14(3H，s)，2.16(3H，s)，3.91(3H，s)，5.15(2H，s)，5.52(2H，s)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11737，1255，1056
质谱m/z(FAB)281(M++1).
(2)5-(羟甲基)-1(3H)-异苯并呋喃酮
(1)得到的2，4-二(乙酰氧甲基)苯甲酸甲酯(6.35g，22.7mmol)和碳酸钾(373.2mg，2.7mmol)以与实施例1-(6)同样的方法反应、处理，萃取后得到标题化合物的粗制品。此物用硅胶200g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-二氯甲烷(0∶1～1∶10)混合溶剂洗脱，得到熔点126℃、无色固体状的标题化合物2.94g(收率79％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.87(2H，s)，5.33(2H，s)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax KBr cm-13422，1738，1138，1076，768
质谱m/z(EI)164(M+).
(3)1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛
(2)得到的5-(羟甲基)-1(3H)-异苯并呋喃酮(2.94g，17.9mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中，加活性二氧化锰(31g)。混合物在室温搅拌30分钟后，追加活性二氧化锰(3g)。进一步搅拌30分钟后，将混合物过滤。固体用四氢呋喃洗涤、将有机层合并、减压下浓缩、得到固体残留物。此物用硅胶150g进行柱色谱法精制。用乙酸乙酯-二氯甲烷(0∶1～1∶10)混合溶剂洗脱。减压下浓缩得到的固体用乙酸乙酯-己烷(1∶2)混合溶剂洗涤，得到标题化合物2.01g(收率69％)、熔点160℃、呈固体状。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm5.43(2H，s)，8.03(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，10.18(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-11758，1699，1355，1323，1049，993
质谱m/z(EI)162(M+).
(4)1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈
(3)得到的1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(2.01g，12.4mmol)悬浮于四氢呋喃(50ml)中、冷却到0℃、加羟胺盐酸盐(1.04g，14.9mmol)的氢氧化钠水溶液(1.0N；14.8ml，14.8mmol)。混合物在室温搅拌1小时后，减压下浓缩直至溶剂量达到1/3左右。向其中加水、用乙酸乙酯萃取。有机层合并、用饱和氯化钠水溶液洗涤后、减压下蒸出溶剂、得到固体状粗制的1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛肟。此物溶解于四氢呋喃(50ml)中、冷却到0℃、加三乙胺(3.04g，30mmol)和无水三氟乙酸(3.13g，14.9mmol)。混合物在同温度搅拌30分钟后、升温至室温、进一步搅拌30分钟。混合物再冷却到0℃、加饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取、有机层合并、用饱和氯化钠水溶液洗涤、减压下浓缩、得到固体残留物。此物用硅胶150g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-二氯甲烷(0∶1～1∶10)混合溶剂洗脱，得到熔点200～201℃、固体状标题化合物1.57g(收率79％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm5.40(2H，s)，7.84(1H，s)，7.85(1H，d，J＝9Hz)，8.12(1H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax KBr cm-11760，1055，1003，681
质谱m/z(EI)159(M+).
(5)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氰基苯甲酸4-甲氧基苄酯
(4)得到的1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈(1.56g，9.78mmol)悬浮于四氢呋喃(15ml)中、加氢氧化钠水溶液(1.008N；9.70ml，9.78mmol)。混合物在室温搅拌15分钟后、减压下蒸出溶剂、残留物用真空泵干燥、得到无定形固体。此物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中、加4-甲氧基苄基氯(1.53g，9.78mmol)、混合物在80℃搅拌5分钟。混合物冷却到0℃后、加饱和氯化铵水溶液、生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠洗涤、减压下蒸出溶剂、得到油状残留物。此物溶解于二氯甲烷(50ml)中、在0℃添加四唑(1.40g，20mmo1)和二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(TetrahedronLett.，30卷，4219页(1989年)；3.43g，14mmol)，混合物在同温度搅拌5分钟。让混合物回升至室温、搅拌20分钟后、加甲醇(0.5ml)。混合物搅拌10分钟后冷却到0℃、加氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；2.7g，24mmol)、让混合物回升至室温、搅拌20分钟。加饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液、混合物搅拌10分钟后、分配于乙酸乙酯和水中。有机层合并、减压下蒸出溶剂得到的残留物用硅胶120g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶3)混合溶剂洗脱、得到固体和油状物质的混合物。此物用乙酸乙酯-己烷混合溶剂洗涤、洗涤液浓缩、得到残留物。此残留物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶3)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.18g(收率26％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.82(3H，s)，4.58-4.62(4H，m)，5.29(2H，dd，J＝10，1Hz)，5.29(2H，s)，5.39(2H，dd，J＝17，1Hz)，5.53(2H，d，J＝7 Hz)，5.96(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.00(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12237，1721，1613，1516，1266，1031，990
质谱m/z(FAB)458(M++1).
(6)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氰基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(5)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氰基苯甲酸4-甲氧基苄酯(949.1mg，2.07mmol)和茴香醚(1.0g，9.2mmol)的混合物冷却到0℃、加三氟乙酸(5ml)。回升至室温、放置15分钟后，混合物用甲苯稀释、减压下浓缩以除去挥发性成分(合计3次)。加己烷、除去上清液，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氰基苯甲酸。此物溶于二氯甲烷(20ml)中、冷却至0℃、加草酸氯(1.27g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15μl)。让混合物回升至室温、搅拌30分钟。减压下蒸出溶剂，残留物用甲苯稀释、减压下浓缩以除去挥发性成分(合计3次)，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氰基苯甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(759.6mg，1.40mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；73.3mg，1.68mmol)、以及以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氰基苯甲酰氯，在四氢呋喃(8ml)中以与实施例1-(12)同样的方法反应、处理，萃取后得到油状的标题化合物粗制品。此物用硅胶60g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～5∶1)混合溶剂洗脱、得到标题化合物656.9mg(收率54％)，呈浅黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.43(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.01(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.48(1H，t，J＝11Hz)，3.52(1H，t，J＝11Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.09(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.17(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.56-4.62(4H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.29(2H，d，J＝11Hz)，5.38(2H，dd，J＝17，1Hz)，5.45-5.50(4H，m)，5.83(1H，dd，J＝15，4 Hz)，5.95(2H，ddt，J＝17，11，5Hz)，6.56(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.75(1H，d，J＝16Hz)，6.93-6.96(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.33-7.39(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.69(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)，7.91(1H，s)，8.03(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12235，1729，1616，1504，1277，1141，1028，991
质谱m/z(FAB)862(M++1).
(7)磷酸5-氰基-2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯二钠(标题目的化合物)
(6)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氰基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1 E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(643.1mg，0.75mmol)、二(三苯膦)二氯钯(26.2mg，0.037mmol)、和氢化三丁基锡(534mg，1.83mmol)以与实施例1-(13)同样的方法反应、处理，得到油状的标题目的化合物粗制品。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；25g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物488.3mg(收率79％)，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.40(3H，dd，J＝7，1Hz)，3.02(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.45(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，4.02(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.16(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，5.21(1H，dd，J＝17，5Hz)，5.36(1H，dd，J＝17，6Hz)，5.55(2H，s)，5.86(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.80(1H，d，J＝15Hz)，7.02-7.08(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.49-7.58(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.80(1H，t，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，7.96(1H，s)，8.37(1H，s)，8.50(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13422，2232，1731，1615，1503，1276，1257，1140，1053，977
质谱m/z(FAB)826(M++1).
比旋光度[α]D25+31.7°(c＝0.97，MeOH)
(实施例5)
磷酸4-氰基-2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯二钠(例示序号5-16的二钠盐)
(1)1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲醛
实施例1-(4)或1-(6)得到的6-(羟甲基)-1(3H)-异苯并呋喃酮(3.25g，20.8mmol)和活性二氧锰(33g)，以与实施例4-(3)同样的方法反应、处理，得到固体状的标题目的化合物粗制品。此物用硅胶40g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯洗脱，得到熔点134℃、固体状的标题化合物2.45g(收率76％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δPPm5.42(2H，s)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.42(1H，s)，10.14(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-11764，1707，1154，1120，1000，770
质谱m/z(EI)162(M+).
(2)1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲腈
(1)得到的1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛(2.42g，14.9mmol)、羟胺盐酸盐(1.35g，19.4mmol)、和氢氧化钠水溶液(1.0N；19.3ml，19.3mmol)，以与实施例4-(4)同样的方法反应、处理，得到固体状的粗制1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲醛肟。这种粗制物与三乙胺(3.92g，39mmol)和无水三氟乙酸(4.08g，19.4mmol)以与实施例4-(4)同样的方法反应、处理、萃取、浓缩，得到固体残留物。此物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-二氯甲烷(0∶1～1∶10)混合溶剂溶出，得到熔点195～196℃、固体状的标题化合物1.67g(收率70％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm5.42(2H，s)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.24(1H，brs)
IR谱νmax KBr cm-12238，1765，1464，1134，1056，1006，771
质谱m/z(EI)159(M+).
(3)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氰基苯甲酸2-甲氧基苄酯
(2)得到的1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲腈(1.66g，10.5mmol)，以与实施例4-(5)同样的方法，与氢氧化钠水溶液(1.008N；10.38ml，10.46mmol)、4-甲氧基苄基氯(1.64g，10.5mmol)、四唑(1.47g，20.9mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)；3.68g，15mmol)、以及氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；2.7g；24mmol)反应、处理、萃取，得到固体(原料)与油状物质的混合物残留物。此物用乙酸乙酯-己烷混合溶剂洗涤、洗涤液浓缩，得到残留物。此物用硅胶40g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷混合溶剂(1∶1～3∶2)洗脱，得到固体与油状物质的混合物。此物进一步用乙酸乙酯-己烷混合溶剂洗涤、洗涤液浓缩、得到残留物。此物进一步用硅胶40g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶3)混合溶剂洗脱，得到无色油状的标题化合物737.9mg(收率15％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.83(3H，s)，4.57-4.61(4H，m)，5.27(2H，dd，J＝11，1Hz)，5.29(2H，s)，5.37(2H，dd，J＝17，1Hz)，5.58(2H，d，J＝7Hz)，5.94(2H，ddt，J＝17，11，5Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12236，1722，1516，1255，1175，1031
质谱m/z(FAB)458(M++1).
(4)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氰基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(3)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氰基苯甲酸2-甲氧基苄酯(737mg，1.61mmol)、茴香醚(1.0g，9.2mmol)、和三氟乙酸(5ml)按照与实施例4-(6)同样的方法反应、处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氰基苯甲酸。此物与草酰氯(1.27g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15μl)按照与实施例4-(6)同样的方法反应、处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氰基苯甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(651.1mg，1.20mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；62.8mg，1.44mmol)、以及以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氰基苯甲酰氯，在四氢呋喃(8ml)中按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理，萃取后，得到油状的标题化合物粗制品。此物用60g硅胶进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～3∶1)混合溶剂洗脱，得到浅黄色无定形固体状标题化合物237.5mg(收率23％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.45(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.02(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.54(1H，t，J＝12Hz)，3.55(1H，t，J＝12Hz)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，4.14-4.19(2H，m)，4.58-4.61(4H，m)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，5.26(2H，dd，J＝10，1Hz)，5.36(2H，d，J＝17Hz)，5.47(2H，s)，5.52(2H，d，J＝7Hz)，5.87(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.94(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.88-7.92(4H，m)，8.18(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12232，1731，1615，1504，1276，1142，1027
质谱m/z(FAB)862(M++1).
(5)磷酸4-氰基-2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯二钠(标题目的化合物)
(4)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氰基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(230.5mg，0.27mmol)、二(三苯膦)二氯钯(9.4mg，0.013mmol)、和氢化三丁基锡(155.4mg，0.53mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法反应、处理，得到标题目的化合物粗制品，呈油状物。此物用Cosmosil75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；25g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到无色固体状标题目的化合物86.0mg(收率39％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.41(3H，dd，J＝7，1Hz)，3.04(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.48(1H，t，J＝11Hz)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.05(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.18(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，5.25(1H，dd，J＝18，6Hz)，5.39(1H，dd，J＝18，5Hz)，5.52(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.58(1H，d，J＝15Hz)，5.90(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.79(1H，d，J＝16Hz)，7.02-7.12(3H，m)，7.50-7.54(3H，m)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.93(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.01(2H，s)，8，31(1H，d，J＝8Hz)，8.40(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13423，2232，1729，1615，1504，1141，1054，976
质谱m/z(FAB)826(M++1).
比旋光度[α]D25+31.2°(c＝0.73，MeOH).
(实施例6)
磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-6-氟苄酯二钠(例示序号5-22的二钠盐)
(1)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氟苯甲酸4-甲氧基苄酯
4-氟-1(3H)-异苯并呋喃酮(Tetrahedron，54卷，7485页(1998年)记载；1.52g，10mmol)按照与实施例4-(5)同样的方法与氢氧化钠水溶液(1.008N；10ml，10mmol)、4-甲氧基苄基氯(1.57g，10mmol)、四唑(1.40g，20mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；3.43g，14mmol)、和氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；2.7g，24mmol)反应、处理、萃取，得到油状残留物。此物用硅胶100g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶3)混合溶剂洗脱、得到油状物质混合物。此物进一步用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶2)混合溶剂洗脱，得到无色油状标题化合物1.40g(收率31％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.82(3H，s)，4.49-4.53(4H，m)，5.22(2H，d，J＝10，1Hz)，5.31(2H，s)，5.33(2H，d，J＝17，1Hz)，5.52(2H，dd，J＝7，1Hz)，5.91(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.37-7.42(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11724，1516，1462，1272，1171，1029
质谱m/z(FAB)451(M++1).
(2)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氟苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(1)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氟苯甲酸4-甲氧基苄酯(1.40g，3.12mmol)，按照与实施例4-(6)同样的方法，与茴香醚(1.4g，12.9mmol)和三氟乙酸(5ml)反应、处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氟苯甲酸。此物与草酰氯(1.98g，15.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15μl)按照与实施例4-(6)同样的方法反应、处理，得粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氟苯甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(1.09g，2.0mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；104.7mg，2.4mmol)、以及以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氟苯甲酰氯，在四氢呋喃(10ml)中，按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理、萃取后，得到油状的标题化合物粗制品。此物用硅胶75g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～3∶1)混合溶剂洗脱，得到浅黄色无定形固体状标题化合物876.0mg(收率51％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.44(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.03(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.46(1H，t，J＝12Hz)，3.51(1H，t，J＝12Hz)，3.99(1H，q，J＝7Hz)，4.09(1H，ddd，J＝12，5，2Hz)，4.18(1H，ddd，J＝12，5，2Hz)，4.44-4.56(4H，m)，4.97(1H，d，J＝4Hz)，5.21(2H，d，J＝10Hz)，5.31(2H，d，J＝17Hz)，5.43-5.54(4H，m)，5.83(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.89(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，6.55(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.87-6.93(3H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.39-7.49(4H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.93(1H，s)，8.00(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1732，1504，1462，1276，1141，1023，991.
质谱m/z(FAB)855(M++1).
(3)磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-6-氟苄酯二钠(标题目的化合物)
(2)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氟苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(860mg，1.0mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法，与二(三苯膦)二氯钯(35.1mg，0.05mmol)和氢化三丁基锡(786.2mg，2.71mmol)反应、处理，得到油状的标题目的化合物粗制品。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；40g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到无色固体状标题目的化合物614.2mg(收率75％)。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.43(3H，dd，J＝7，1Hz)，2.98(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.48(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.03(1H，q，J＝7Hz)，4.05(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.14(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.25(1H，dd，J＝12，5Hz)，5.32(1H，ddd，J＝12，5，2Hz)，5.52(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.69(1H，d，J＝15Hz)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.56(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.78(1H，d，J＝15Hz)，7.00-7.13(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝15，10Hz)，7.34(1H，t，J＝9Hz)，7.42(1H，td，J＝8，5Hz)，7.49-7.54(2H，m)，7.62-7.70(2H，m)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.96(1H，s)，8.70(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1731，1614，1504，1275，1142，1048，975
质谱m/z(FAB)819(M++1)
比旋光度[α]D25+5.4°(c＝0.91，MeOH).
(实施例7)
磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-5-氟苄酯二钠(例示序号5-21的二钠盐)
(1)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氟苯甲酸4-甲氧基苄酯
5-氟-1(3H)-异苯并呋喃酮(Tetrahedron，44卷，4591页(1988年)记载；1.52g，10mmol)，按照与实施例4-(5)同样的方法，与氢氧化钠水溶液(1.008N；10ml，10mmol)、4-甲氧基苄基氯(1.57g，10mmol)、四唑(1.40g，20mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；3.05g，12.4mmol)、和氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；2.7g，24mmol)反应、处理、萃取，得到油状残留物。此物用硅胶75g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～3∶1)混合溶剂洗脱，得到油状物质的混合物。此物进一步用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶4～1∶2)混合溶剂洗脱，得到无色油状标题化合物2.07g(收率46％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.82(3H，s)，4.58-4.61(4H，m)，5.26(2H，s)，5.26(2H，dq，J＝11，1Hz)，5.38(2H，dq，J＝17，1Hz)，5.54(2H，d，J＝7Hz)，5.95(2H，ddt，J＝17，11，5Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.02(1H，td，J＝9.2Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，dd，J＝10，2Hz)，8.06(1H，dd，J＝9，6Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11714，1613，1590，1516，1261，1120，1031
质谱m/z(FAB)451(M++1).
(2)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氟苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(1)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氟苯甲酸4-甲氧基苄酯(1.41g，3.12mmol)，按照与实施例4-(6)同样的方法，与茴香醚(2g，18.5mmol)和三氟乙酸(5ml)反应、处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氟苯甲酸。此物与草酰氯(1.98g，15.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15μl)按照与实施例4-(6)同样的方法反应、处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氟苯甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(1.09g，2.0mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；104.7mg，2.4mmol)、和以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氟苯甲酰氯，在四氢呋喃(10ml)中按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理、萃取后，得到油状的标题化合物粗制品。此物用硅胶60g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～3∶1)混合溶剂洗脱，得到浅黄色无定形固体状标题化合物948.1mg(收率55％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.45(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.03(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.57-5.61(4H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.26(2H，dt，J＝10，1Hz)，5.37(2H，dt，J＝17，1Hz)5.41-5.52(4H，m)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.95(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.74(1H，d，J＝15Hz)，6.89-6.94(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.06(1H，td，J＝8，3Hz)，7.26-7.41(3H，m)，7.46(1H，dd，J＝10，3Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.81(1H，dd，J＝8，6Hz)，7.89(1H，s)，7.89(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12232，1721，1614，1590，1504，1275，1140，1028
质谱m/z(FAB)855(M++1).
(3)磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-5-氟苄酯二钠(标题目的化合物)
(2)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-4-氟苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(940mg，1.1mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法，与二(三苯膦)二氯钯(38.6mg，0.055mmol)、和氢化三丁基锡(640.1mg，2.20mmol)反应、处理，得到油状的标题目的化合物粗制品。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；75g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到无色固体状标题目的化合物574.5mg(收率64％)。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.41(3H，dd，J＝7，1Hz)，3.04(1H，tt，J＝11，4Hz)，3.48(1H，t，J＝11Hz)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，4.05(1H，q，J＝7Hz)，4.08(1H，ddd，J＝11，4，2Hz)，4.17(1H，ddd，J＝11，4，2Hz)，5.03(1H，d，J＝5Hz)，5.20(1H，dd，J＝17，5Hz)，5.34(1H，dd，J＝17，5Hz)，5.50(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.58(1H，d，J＝15Hz)，5.87(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.80(1H，d，J＝15Hz)，6.98-7.05(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.48-7.54(3H，m)，7.77-7.81(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝10，3Hz)，7.96(1H，s)，8.31(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1724，1613，1503，1256，1140，1117，1051，977
质谱m/z(FAB)819(M++1)
比旋光度[α]D25+28.3°(c＝0.86，MeOH).
(实施例8)
磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-4-氟苄酯二钠(例示序号5-20的二钠盐)
(1)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氟苯甲酸4-甲氧基苄酯
6-氟-1(3H)-异苯并呋喃酮(Tetrahedron，44卷，4591页(1988年)记载；1.52g，10mmol)，按照与实施例4-(5)同样的方法，与氢氧化钠水溶液(1.008N；10ml，10mmol)、4-甲氧基苄基氯(1.57g，10mmol)、四唑(1.40g，20mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；3.0g，12.2mmol)、和氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；2.7g，24mmol)反应、处理、萃取，得到油状残留物。此物用硅胶90g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶4～1∶2)混合溶剂洗脱、得到油状混合物。此物进一步用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶4～1∶2)混合溶剂洗脱，得到无色油状的标题化合物1.22g(收率27％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.82(3H，s)，4.53-4.58(4H，m)，5.25(2H，dq，J＝10，1Hz)，5.28(2H，s)，5.35(2H，dq，J＝17，1Hz)，5.49(2H，d，J＝7Hz)，5.93(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，6.92(2H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，td，J＝8，3Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8，5Hz)，7.69(1H，dd，J＝9，3Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11719，1516，1272，1031，989质谱m/z(FAB)451(M++1).
(2)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氟苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(1)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氟苯甲酸4-甲氧基苄酯(1.19g，2.64mmol)，按照与实施例4-(6)同样的方法，与茴香醚(1.5g，13.9mmol)和三氟乙酸(5ml)反应处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氟苯甲酸。此物与草酰氯(1.68g，13.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15μl)按照与实施例4-(6)同样的方法反应、处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氟苯甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(955.7mg，1.76mmol)氢化钠(55％矿物油分散体；84.5mg，1.94mmol)、和以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氟苯甲酰氯，在四氢呋喃(10ml)中按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理、萃取后，得到油状的标题化合物粗制品。此物用硅胶75g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物839.7mg(收率56％)，呈浅黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.45(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.03(1H，tt，J＝11，4Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，4.15-4.20(2H，m)，4.54-4.58(4H，m)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.24(2H，dd，J＝10，1Hz)，5.35(2H，dd，J＝18，1Hz)，5.40-5.49(4H，m)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.92(2H，ddt，J＝18，10，5Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.29-7.38(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝9，6Hz)，7.90(1H，s)，7.93(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1728，1615，1504，1276，1139，1025
质谱m/z(FAB)855(M++1).
(3)磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-4-氟苄酯二钠(标题目的化合物)
(2)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-氟苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(805.1mg，0.94mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法，与二(三苯膦)二氯钯(19.8mg，0.028mmol)和氢化三丁基锡(903.1mg，3.10mmol)反应、处理，得到油状的标题目的化合物粗制品。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；40g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到无色固体状标题目的化合物103.1mg(收率13％)。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.41(3H，dd，J＝7，1Hz)，3.02(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.49(1H，t，J＝11Hz)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，4.04(1H，q，J＝7Hz)，4.08(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.17(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.02(1H，d，J＝5Hz)，5.18(1H，dd，J＝16，6Hz)，5.30(1H，dd，J＝16，6Hz)，5.51(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.59(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.79(1H，d，J＝15Hz)，7.03-7.13(3H，m)，7.33(1H，td，J＝9，3Hz)，7.43(1H，dd，J＝10，3Hz)，7.49-7.58(3H，m)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.99(1H，s)，8.10(1H，dd，J＝9，6Hz)，8.36(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1727，1614，1503，1275，1199，1140，1052，975
质谱m/z(FAB)819(M++1)
比旋光度[α]D25+22.8°(c＝0.94，MeOH).
(实施例9)
磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-3-氟苄酯二钠(例示序号5-19的二钠盐)
(1)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-6-氟苯甲酸4-甲氧基苄酯
7-氟-1(3H)-异苯并呋喃酮(Tetrahedron，54卷，7485页(1998年)记载；1.67g，11mmol)，按照与实施例4-(5)同样的方法，与氢氧化钠水溶液(1.008N；10.9ml，11mmol)、4-甲氧基苄基氯(1.57g，10mmol)、四唑(1.40g，20mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron，Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；3.1g，12.6mmol)、和氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；2.7g，24mmol)反应、处理、萃取、得到油状残留物。所得到的残留物用硅胶100g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶3)混合溶剂洗脱、得到固体与油状物质的混合物。此物用乙酸乙酯-己烷混合溶剂洗涤、洗涤液减压下浓缩、得到残留物。这种残留物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷混合溶剂(1∶4～1∶2)洗脱，得到无色油状的标题化合物1.08g(收率24％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.81(3H，s)，4.49-4.54(4H，m)，5.22-5.35(6H，m)，5.33(2H，dd，J＝17，1Hz)，5.90(2H，ddt，J＝17，11，5Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，td，J＝8.6Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11727，1614，1516，1465，1268，1114，1034
质谱m/z(FAB)451(M++1).
(2)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-6-氟苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(1)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-6-氟苯甲酸4-甲氧基苄酯(1.07g，2.39mmol)，按照与实施例4-(6)同样的方法，与茴香醚(1.8g，16.6mmol)和三氟乙酸(5ml)反应、处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-6-氟苯甲酸。此物与草酰氯(1.52g，11.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15μl)按照与实施例4-(6)同样的方法反应、处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-6-氟苯甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(864.1mg，1.59mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；83.4mg，1.91mmol)、和以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-6-氟苯甲酰氯，在四氢呋喃(8ml)中，按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理、萃取后，得到油状的标题化合物粗制品。此物用硅胶75g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～3∶1)混合溶剂洗脱，得到浅黄色无定形固体状标题化合物698.7mg(收率51％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.43(3H，dd，J＝7，1Hz)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.44(1H，t，J＝11Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.98(1H，q，J＝7Hz)，4.08(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.18(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.53-4.59(4H，m)，4.96(1H，d，J＝4Hz)，5.24(2H，dt，J＝10，1Hz)，5.31-5.40(4H，m)，5.44(1H，d，J＝15Hz)，5.56(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.83(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.93(2H，ddt，J＝16，10，6Hz)，6.55(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.88-6.98(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.11(1H，td，J＝8，1Hz)，7.34(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.48-7.59(4H，m)，7.88(1H，s)，7.89(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1727，1614，1504，1277，1140，1034质谱m/z(FAB)855(M++1).
(3)磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-3-氟苄酯二钠(标题目的化合物)
(2)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-6-氟苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(650mg，0.76mmol)、二(三苯膦)二氯钯(16.0mg，0.023mmol)、和氢化三丁基锡(786.7mg，2.70mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法反应、处理，得到油状的标题目的化合物粗制品。此物用Cosmosil75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；40g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到无色固体状标题目的化合物440.5mg(收率71％)。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.39(3H，dd，J＝7，1Hz)，3.06(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.25(1H，t，J＝11Hz)，3.49(1H，t，J＝11Hz)，3.94(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.10(1H，q，J＝7Hz)，4.15(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.95(1H，d，J＝4Hz)，5.03(1H，dd，J＝15，5Hz)，5.27(1H，dd，J＝15，5Hz)，5.52(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.62(1H，d，J＝15Hz)，5.83(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.54(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.79(1H，d，J＝16Hz)，6.99-7.15(4H，m)，7.50-7.58(3H，m)，7.62(1H，td，J＝8，6Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，s)，8.33(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1724，1614，1504，1278，1257，1140，1113，1055.975
质谱m/z(FAB)819(M++1)
比旋光度[α]D25+56.4°(c＝1.02，MeOH).
(实施例10)
磷酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代-3，3-二甲基丁酯二钠(例示序号4-18的二钠盐)
(1)4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-2，2-二甲基丁酸4-甲氧基苄酯
2，2-二甲基-5-戊交酯(Tetrahedron，22卷，285页(1966年)记载；1.14g，10mmol)，按照与实施例4-(5)同样的方法，与氢氧化钠水溶液(1.008N；10ml，10mmol)、4-甲氧基苄基氯(1.57g，10mmol)、四唑(1.40g，20mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；3.1g，12.6mmol)、和氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；3.6g，32mmol)反应、处理、萃取，得到油状残留物。所得到的残留物用硅胶60g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶2)混合溶剂洗脱，得到油状物质混合物。此物用硅胶75g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶3～3∶1)混合溶剂洗脱，得到无色油状物质标题化合物1.86g和不纯级分。后者进一步用硅胶20g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶2～1∶0)混合溶剂洗脱，得到标题化合物0.52g(合计2.38g，收率58％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.22(6H，s)，1.97(2H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，4.50-4.53(4H，m)，5.03(2H，s)，5.24(2H，dd，J＝11，1Hz)，5.35(2H，dq，J＝17，1Hz)，5.92(2H，ddt，J＝17，11，5Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11723，1516，1255，1148，1029，990质谱m/z(FAB)413(M++1).
(2)4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-2，2-二甲基丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(1)得到的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-2，2-二甲基丁酸4-甲氧基苄酯(1.24g，3.0mmol)，按照与实施例4-(6)同样的方法，与茴香醚(1.8g，16.6mmol)和三氟乙酸(5ml)反应、处理，得到粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-2，2-二甲基丁酸。此物与草酰氯(1.98g，15.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15μl)，按照与实施例4-(6)同样的方法反应、处理，得到粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-2，2-二甲基丁酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1 H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(1.09g，2.0mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；104.7mg，2.4mmol)、和4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-2，2-二甲基丁酰氯，在四氢呋喃(10ml)中，按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理、萃取后，得到油状的标题化合物粗制品。此物用硅胶75g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～3∶1)混合溶剂洗脱，得到浅黄色无定形固体状标题化合物238.8mg(收率15％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.17(3H，s)，1.22(3H，s)，1.38(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.01(2H，t，J＝7Hz)，3.03(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.54(2H，t，J＝11Hz)，4.04(1H，q，J＝7Hz)，4.12-4.24(4H，m)，4.51-4.56(4H，m)，5.02(1H，d，J＝4Hz)，5.26(2H，d，J＝10Hz)，5.30-5.40(4H，m)，5.86(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.94(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，6.59(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.74(1H，d，J＝15Hz)，6.86-6.97(3H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.87(1H，s)，7.90(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1734，1504，1275，1139，1027，991
质谱m/z(FAB)817(M++1).
(3)磷酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代-3，3-二甲基丁酯二钠(标题目的化合物)
(2)得到的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-2，2-二甲基丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(230.7mg，0.28mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法，与二(三苯膦)二氯钯(6.0mg，0.0085mmol)和氢化三丁基锡(280.9mg，0.97mmol)反应、处理，得到油状的标题目的化合物粗制品。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；50g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥、得到无色固体状标题目的化合物84.0mg(收率38％)。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.17(3H，s)，1.22(3H，s)，1.37(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.97(2H，t，J＝7Hz)，3.00(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.55(1H，t，J＝11Hz)，3.56(1H，t，J＝11Hz)，3.92-3.98(2H，m)，4.08(1H，q，J＝7Hz)，4.14-4.19(2H，m)，5.06(1H，d，J＝4Hz)，5.44(2H，s)，5.88(1H，dd，J＝15，4 Hz)，6.60(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.80(1H，d，J＝16Hz)，7.01-7.08(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.49-7.55(3H，m)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.98(1H，s)，8.25(1H，s)
质谱m/z(FAB)781(M++1)
IR谱νmax KBr cm-12231，1731，1615，1503，1276，1140，1049，974.
(实施例11)
4-羟基丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号4-1)
(1)4-(烯丙氧羰氧基)丁酸4-甲氧基苄酯
向市售4-羟基丁酸钠(10.3g，81.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)悬浮液中加入4-甲氧基苄基氯(12.8g，81.7mmol)，混合物在100℃加热1小时。混合物冷却后用乙酸乙酯稀释、用水洗涤3次、用食盐水洗涤1次。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂、得到无色油状残留物。此物溶解于二氯甲烷(150ml)中、在0℃添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(11.0g，90mmol)和氯甲酸烯丙酯(9.85g，81.7mmol)、在室温搅拌6小时。混合物用乙酸乙酯稀释、分别用水、饱和碳酸钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶600g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(4∶1～2∶1)混合溶剂洗脱，得到无色油状标题化合物15.61g(收率62％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.95-2.05(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，4.61(2H，dt，J＝6，2Hz)，5.06(2H，s)，5.27(1H，dt，J＝10，2Hz)，5.36(1H，dt，J＝18，2Hz)，5.93(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax neat cm-11745，1614，1516，1463，1255
质谱m/z(FAB)308(M+).
(2)4-(烯丙氧羰氧基)丁酰氯
(1)得到的4-(烯丙氧羰氧基)丁酸4-甲氧基苄酯(5.61g，18.2mmol)与茴香醚(6ml)的混合物中在室温下添加三氟乙酸(30ml)。混合物在室温下搅拌10分钟后、用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。残留物再次溶解于甲苯中、减压下蒸出溶剂。所得到的油状物悬浮于碳酸氢钠水溶液中、用己烷洗涤。向所得到的悬浊水中徐徐加入1N盐酸以使pH调整到2左右，游离的羧酸用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用食盐水洗涤3次、用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂。所得到的无色油状物(3.50g)溶解于二氯甲烷(17ml)中、加入N，N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和草酰氯(3g)。混合物在室温下搅拌1小时后，加甲苯、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用减压下简易蒸馏法精制，得到无色油状标题化合物2.90g(收率77％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.08(2H，m)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，4.64(2H，dt，J＝6，2Hz)，5.29(1H，dt，J＝10，2Hz)，5.37(1H，dt，J＝18，2Hz)，5.94(1H，ddt，J＝18，10，6Hz).
(3)4-(烯丙氧羰氧基)丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1 H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(570mg，1.05mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在室温下添加氢化钠(约30mg，1.3mmol)。混合物搅拌1小时后，加(2)得到的4-(烯丙氧羰氧基)丁酰氯(250mg，1.21mmol)，进一步搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释后、倾入饱和氯化铵水溶液。将有机层分离、依次用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到无色的无定形固体状标题化合物562mg(收率75％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.90-2.10(2H，m)，2.40-2.60(2H，m)，3.04(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.52(2H，t，J＝11Hz)，3.90(1H，q，J＝7Hz)，4.15-4.25(4H，m)，4.65(2H，d，J＝6Hz)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.28(1H，br d，J＝18Hz)，5.35(2H，s)，5.37(1H，br d，J＝18Hz)，5.86(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.95(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.59(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.25-7.45(3H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，7.91(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12233，1743，1616，1504
质谱m/z(FAB)713(M++1).
(4)4-羟基丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(标题目的化合物)
(3)得到的4-(烯丙氧羰氧基)丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(352mg，4.94×10-4mol)和二(三苯膦)二氯钯(2mg)溶解于二氯甲烷(3ml)中。在室温下用5分钟时间向混合物中徐徐加入氢化三丁基锡(215mg，7.39×10-4mol)。在室温下进一步搅拌15分钟后，向混合液中添加己烷。通过徐徐取出上清液来分离所析出的油状不溶物。该不溶物进一步用己烷洗涤2次。所得到的油状物用硅胶15g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶1～1∶0)混合溶剂洗脱，得到无色的无定形固体状标题化合物289mg(收率93％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.75-1.90(2H，m)，1.90(1H，t，J＝6Hz)，2.50(2H，t，J＝7Hz)，3.10(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.52(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，3.68(2H，m)，3.96(1H，q，J＝7Hz)，4.15-4.25(2H，m)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.30-5.40(2H，m)，5.85(1H，dd，J＝16，4Hz)，6.58(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.25-7.45(3H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.94(1H，s)，7.95(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13403，2231，1741，1616，1504
质谱m/z(FAB)629(M++1).
(实施例12)
4-乙酰氧基丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号4-2)
(1)乙酸4-氯-4-氧代丁酯
4-乙酰氧基丁酸(Tetrahedron，45卷，7783页(1989年)；2.00g，13.7mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和草酰氯(2.5g)。混合物在室温搅拌1小时后、加甲苯、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物在减压下简易蒸馏精制，得到无色油状的标题化合物1.57g(收率70％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.05(2H，m)，2.07(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.12(2H，t，J＝6Hz).
(2)4-乙酰氧基丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(标题目的化合物)
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基-]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(1.10g，2.03mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在室温下添加氢化钠(约50mg，2.1mmol)。混合物搅拌15分钟后，添加(1)得到乙酸4-氯-4-氧代丁酯(330mg，2.0mmol)，进一步搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释后、倾入饱和氯化铵水溶液。将有机层分离、依次用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到无色的无定形固体状标题化合物662mg(收率49％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.85-2.05(2H，m)，2.08(3H，s)，2.35-2.55(2H，m)，3.06(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.52(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，3.93(1H，q，J＝7Hz)，4.12(2H，t，J＝7Hz)4.15-4.25(2H，m)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.36(2H，s)，5.86(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.59(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.30-7.45(3H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，7.93(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1739，1616，1504
质谱m/z(FAB)671(M++1).
(实施例13)
磷酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁酯二钠(例示序号4-16的二钠盐)
(1)4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]丁酸4-甲氧基苄酯
市售4-羟基丁酸钠(630mg，5.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)悬浮液中添加4-甲氧基苄基氯(783mg，5.00mmol)，混合物在100℃加热3小时。混合物冷却后用乙酸乙酯稀释、用水洗涤2次、用食盐水洗涤2次。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂，得到无色油状残留物。此物溶解于二氯甲烷(5ml)中，在0℃添加四唑(700mg，10mmol)和二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(TetrahedronLett.，30卷，4219页(1989年)；1.5g，6.1mmol)，混合物在同温度搅拌5分钟。让混合物回升至室温、搅拌30分钟后，加甲醇(0.1ml)。混合物进一步搅拌5分钟后，在0℃添加氢过氧化叔丁基(约5M壬烷溶液，1.5ml，约7.5mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。加饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，混合物搅拌10分钟之后在乙酸乙酯与水之间分配。有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶30g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶3～1∶1)混合溶剂洗脱，得到无色油状的标题化合物1.55g(收率81％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.01(2H，quint，J＝7Hz)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，3.81(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.50-4.55(4H，m)，5.06(2H，s)，5.25(2H，brd，J＝10Hz)，5.36(2H，brd，J＝17Hz)，5.93(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax neat cm-11731，1613，1516，1464，1254
质谱m/z(FAB)385(M++1).
(2)磷酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁酯二烯丙酯
(1)得到的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]丁酸4-甲氧基苄酯(700mg，1.82mmol)和茴香醚(0.7ml)的混合物中在室温下添加三氟乙酸(3ml)。混合物在室温下搅拌15分钟后用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。残留物再次溶解于甲苯中、减压下蒸出溶剂，得到淡黄色油状的粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]丁酸。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.03(2H，quint，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，4.55-4.60(4H，m)，5.29(2H，br d，J＝10Hz)，5.39(2H，br d，J＝17Hz)，5.94(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，11.29(1H，br s).
所得到的粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]丁酸溶解于二氯甲烷(3.5ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和草酰氯(350mg)。混合物在室温下搅拌1小时后添加甲苯、减压下蒸出溶剂、得到粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]丁酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(936mg，1.73mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，在室温下添加氢化钠(55％矿物油分散体；80mg，1.83mmol)。混合物搅拌3小时。所得到的悬浊混合物冷却到0℃、边搅拌边添加以上得到的粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]丁酰氯。混合物在室温搅拌30分钟。冷却后混合物分配于乙酸乙酯和氯化铵水溶液中，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶30g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(1∶0～10∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物862mg(收率63％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.90-2.10(2H，m)，2.46(1H，dt，J＝17，7Hz)，2.57(1H，dt，J＝17，7Hz)，3.04(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.52(2H，t，J＝11Hz)，3.90(1H，q，J＝7Hz)，4.12(2H，q，J＝7Hz)4.15-4.25(2H，m)，4.55-4.60(4H，m)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.27(2H，d，J＝11Hz)，5.35(2H，s)，5.38(2H，d，J＝17Hz)，5.85(1H，dd，J＝15，4 Hz)，5.90-6.00(2H，m)，6.58(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝15Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.30-7.45(3H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，7.92(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12233，1741，1615，1600，1504
质谱m/z(FAB)789(M++1).
(3)磷酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁酯二钠(标题目的化合物)
(2)得到的磷酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁酯二烯丙酯(350mg，4.53×10-4mol)、四(三苯膦)钯(5mg)、和三苯膦(5mg)溶解于二氯甲烷(3ml)中。在室温下向混合物中添加吡咯烷(644mg，9.06×10-3mol)、搅拌1小时。混合液用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用Cosmosil 75C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；15g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(1∶0～4∶6)混合溶剂洗脱。收集的级分浓缩、所得到的残留物用阳离子交换树脂(Dowex 50W-8X，钠型，用1N氢氧化钠水溶液制备；5ml)精制、用水洗脱。收集的级分减压下浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物233mg(收率64％)，呈无定形的无色固体。
NMR谱(400MHz，D2O)δppm1.13(3H，d，J＝7Hz)，1.68(2H，quint，J＝7Hz)，2.35-2.50(2H，m)，2.87(1H，m)，3.43(1H，t，J＝12Hz)，3.46(1H，t，J＝12Hz)，3.55-3.65(3H，m)，3.95-4.05(2H，m)，4.97(1H，d，J＝4Hz)，5.13(1H，d，J＝15Hz)，5.26(1H，d，J＝15Hz)，5.65(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.42(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.64(1H，d，J＝16Hz)，6.80-6.90(3H，m)，7.25-7.35(3H，m)，7.51(1H，t，J＝7Hz)，7.82(1H，s)，8.13(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13432，2231，1740，1615，1599，1503，1418，1387，1276，1257，1142
质谱m/z(FAB)753(M++1)
元素分析C31H30F3N4O8PSNa2·3H2O
计算值C46.16；H4.50；N6.95；Na5.70
分析值C46.41；H4.83；N7.04；Na5.37.
(实施例14)
琥珀酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁酯钠(例示序号4-6的钠盐)
(1)4-氯-4-氧代丁酸烯丙酯
在室温下向市售琥珀酸酐(2.00g，20.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加烯丙醇(1.75g，30.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.88g，30.1mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(10mg)。混合物搅拌1小时后，添加1N盐酸然后用乙酸乙酯萃取、用食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂，得到粗制的琥珀酸氢烯丙酯。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.65-2.75(4H，m)，4.61(2H，d，J＝6Hz)，5.24(1H，dd，J＝10，2Hz)，5.33(1H，dd，J＝17，1Hz)，5.91(1H，ddt，J＝17，10，6Hz)，11.05(1H，br s).
所得到的粗制的琥珀酸氢烯丙酯溶解于二氯甲烷(10ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和草酰氯(3.8g)。混合物在室温搅拌2小时后，添加甲苯、减压下蒸出溶剂。所得到残留物用减压下简易蒸馏法精制，得到标题化合物2.89g(收率82％)，呈淡黄色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.72(2H，t，J＝7Hz)，3.23(2H，t，J＝7Hz)，4.62(2H，d，J＝5Hz)，5.26(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.33(1H，dd，J＝17，1Hz)，5.90(1H，ddt，J＝17，10，5Hz).
(2)琥珀酸4-[(4-甲氧基苄基)氧]-4-氧代丁酯烯丙酯
向市售4-羟基丁酸钠(756mg，6.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浊液中添加4-甲氧基苄基氯(987mg，6.30mmol)，混合物在100℃加热3小时。混合物冷却后，在0℃添加(1)得到的4-氯-4-氧代丁酸烯丙酯(1.06g，6.02mmol)、三乙胺(920μl，6.60mmol)、和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(10mg)。混合物在室温搅拌18小时、所得到的混合物用乙酸乙酯稀释，分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用己烷-乙酸乙酯(3∶1～2∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.52g(收率70％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.47(2H，quint，J＝7Hz)，2.42(2H，t，J＝7Hz)，2.55-2.70(4H，m)，3.81(3H，s)，4.13(2H，t，J＝7Hz)，4.59(2H，dt，J＝6，2Hz)，5.06(2H，s)，5.23(1H，br d，J＝11Hz)，5.30(1H，brd，J＝18，2Hz)，5.89(1H，ddt，J＝18，11，6Hz)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax neat cm-11735，1614，1516，1249 1163
质谱m/z(EI)364(M+).
(3)琥珀酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁酯烯丙酯
按照与实施例13-(2)所述方法同样的方法，(2)得到的琥珀酸4-[(4-甲氧基苄基)氧]-4-氧代丁酯烯丙酯(546mg，1.50mmol)用茴香醚(0.50ml)和三氟乙酸(5ml)处理，导致粗制的4-[4-(烯丙氧基)-4-氧代丁酰氧基]丁酸，进一步用草酰氯(290mg)处理，导致粗制的琥珀酸4-氯-4-氧代丁酯烯丙酯。
这种粗制的琥珀酸4-氯-4-氧代丁酯烯丙酯用参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(814mg，1.50mmol)和氢化钠(55％矿物油分散体；70mg，1.6mmol)，进行与实施例13-(2)同样的处理。所得到的粗标题化合物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到标题化合物459mg(收率40％)，呈无色粘稠性物质。NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.85-2.05(2H，m)，2.35-2.55(2H，m)，2.60-2.75(4H，m)，3.05(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.52(2H，t，J＝11Hz)，3.92(1H，q，J＝7Hz)，4.15-4.25(4H，m)，4.60(2H，br d，J＝6Hz)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.23(1H，br d，J＝11Hz)，5.31(1H，br d，J＝17Hz)，5.35(2H，s)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.90(1H，ddt，J＝17，11，6Hz)，6.58(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.30-7.45(3H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，7.92(1H，s)
IR谱νmax CH3Cl cm-12233，1737，1616，1598，1504
质谱m/z(FAB)769(M++1).
(4)琥珀酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁酯钠(标题目的化合物)
(3)得到的琥珀酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基1-4-氧代丁酯烯丙酯(180mg，2.35×10-4mmol)和二(三苯膦)二氯钯(3mg)、以及氢化三丁基锡(100mg，3.44×10-4mmol)按照与实施例1-(13)同样的方法反应、处理，得到标题目的化合物的粗制品，呈油状物。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；20g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到无色固体状标题目的化合物64mg(收率36％)。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.31(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.90-2.00(2H，m)，2.40-2.65(6H，m)，3.03(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.52(2H，t，J＝11Hz)，3.85(1H，q，J＝7Hz)，4.05-4.25(4H，m)，5.04(1H，d，J＝5Hz)，5.44(2H，m)，5.85(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.59(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.80(1H，d，J＝15Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝15，10Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.80(1H，t，J＝8Hz)，8.00(1H，s)，8.32(1H，s)
IR谱νmax CH3Cl cm-13438，2231，1737，1614，1595，1504，1419
质谱m/z(FAB)751(M++1).
(实施例15)
碳酸-2-羟基乙酯(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号4-31)
(1)咪唑-1-羧酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(4.90g，9.03mmol)与1，1′-羰基二咪唑(1.53g，9.44mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中。所得到的混合物中加入氢化钠(55％矿物油分散体；10mg，2.3×10-4mol)、边搅拌边回流下加热3小时。冷却后加入磷酸缓冲剂(pH7.4)，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用硅胶120g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～1∶0)混合溶剂洗脱，得到标题化合物4.00g(收率70％)，呈无色、无定形的固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.01(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.51(1H，t，J＝12Hz)，3.52(1H，t，J＝12Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.20(2H，m)，5.00(1H，d，J＝5Hz)，5.28(1H，br d，J＝18Hz)，5.48(2H，s)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.13(1H，br s)，7.30-7.45(4H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.84(1H，s)，7.97(1H，s)，8.11(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-1;2230，1763，1615，1504，1418，1390
质谱m/z(FAB)637(M++1).
(2)2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧]乙醇
市售的乙酸2-羟基乙酯(3.12g，30.0mmol)、三乙胺(4.6ml，33mmol)、和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(100mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在室温添加叔丁基氯二苯基甲硅烷(8.65g，31.5mmol)，混合物搅拌20小时。所得到的溶液用己烷-乙酸乙酯(1∶1)混合溶剂稀释、分别用水和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物溶解于甲醇(100ml)中，在室温下加入甲醇钠(含有28％的甲醇溶液，3ml)，混合物搅拌2小时。减压下蒸出溶剂，残留物分配于乙酸乙酯和磷酸缓冲剂(pH7)中，有机层用食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后减压下蒸出溶剂，得到标题化合物粗制品5.18g(粗收率57％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.07(9H，s)，2.11(1H，t，J＝6Hz)，3.65-3.70(2H，m)，3.77(2H，t，J＝5Hz)，7.35-7.50(6H，m)，7.65-7.70(4H，m).
(3)碳酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧]乙酯
(1)得到的咪唑-1-羧酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(637mg，1.00mmol)和(2)得到的粗制的2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧]乙醇(315mg，约1.05mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)中，添加叔丁醇钾(5mg)。混合物边搅拌边加热回流15分钟。冷却后，向所得到的混合物中倾入磷酸缓冲剂(pH7)，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到标题化合物631.4mg(收率73％)，呈无色的无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.07(9H，s)，1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.04(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.48(1H，t，J＝11Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.15-4.20(2H，m)，4.30-4.35(2H，m)，4.94(1H，d，J＝5Hz)，5.36(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.41(1H，d，J＝15Hz)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.55(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.71(1H，d，J＝16Hz)，6.75-6.95(3H，m)，7.30-7.50(9H，m)，7.56(1H，t，J＝8Hz)，7.65-7.75(4H，m)，7.90(1H，s)，7.95(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1750，1615，1503
质谱m/z(FAB)869(M++1).
(4)碳酸-2-羟基乙酯(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(标题目的化合物)
(3)得到的碳酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧]乙酯(470mg，5.41×10-4mol)的四氢呋喃(1.5ml)溶液中，在室温下依次添加乙酸(33mg，5.5×10-4mol)和氟化四丁铵(1M四氢呋喃溶液，0.55ml，5.5×10-4mol)。混合物在同温度下搅拌1小时后倾入乙酸乙酯和磷酸缓冲剂(pH7)，分离有机层。有机层用食盐水洗涤后、用无水硫酸镁干燥、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到标题化合物186mg(收率55％)，呈无色的无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，dd，J＝7，3Hz)，1.90(1H，br s)，2.95-3.10(1H，m)，3.49(1H，t，J＝11Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.80-3.90(3H，m)，4.19(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.25-4.40(3H，m)，4.94(1H，d，J＝5Hz)，5.39(2H，m)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.45(1H，td，J＝9，6Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.96(1H，s)，8.04(1H，s).
(实施例16)
磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰氧基]乙酯二钠(例示序号4-45的二钠盐)
(1)碳酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]乙酯
实施例15得到的碳酸-2-羟基乙酯(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1 H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(180mg，2.85×10-4mol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，在室温下添加四唑(40mg，5.7×10-4mol)和二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)；105mg，4.28×10-4mmol)，混合物搅拌30分钟。在同温度向混合物中添加烯丙醇(0.1ml)，进一步搅拌20分钟。混合液冷却至0℃后，添加氢过氧化叔丁基(约5M壬烷溶液，1.5ml，约7.5mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，混合物搅拌10分钟后分配于乙酸乙酯和水中。有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂得到的残留物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到标题化合物124mg(收率55％)，呈无色粘稠性物质。
NMR谱(400 MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.01(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.48(1H，t，J＝12Hz)，3.50(1H，t，J＝12Hz)，3.84(1H，q，J＝7Hz)，4.17(1H，ddd，J＝12，5，2Hz)，4.25-4.35(4H，m)，4.40-4.50(1H，m)，4.55-4.60(4H，m)，4.97(1H，d，J＝4Hz)，5.26(2H，dt，J＝12，1Hz)，5.35-5.40(4H，m)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.85-6.00(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.46(1H，td，J＝9，6Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.94(1H，s)，7.98(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1753，1616，1504，1276，1140
质谱m/z(FAB)791(M++1).
(2)磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰氧基]乙酯二钠(标题目的化合物)
(1)得到的碳酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]乙酯(120mg，1.52×10-4mol)、四(三苯膦)钯(2mg)、和四(三苯膦)(2mg)溶解于二氯甲烷(1.2ml)中。在室温下向混合液中添加吡咯烷(215mg，3.04mmol)，溶液搅拌1小时。以下与实施例13-(3)同样处理，得到标题目的化合物87.5mg(收率76％)，呈无定形的淡黄色固体。
NMR谱(400MHz，D2O)δppm1.18(3H，d，J＝7Hz)，2.81(1H，m)，3.43(1H，brt，J＝12Hz)，3.46(1H，brt，J＝12Hz)，3.59(1H，m)，3.85(2H，m)，3.95-4.15(2H，m)，4.22(2H，m)，4.97(1H，brd，J＝4Hz)，5.21(1H，br d，J＝15Hz)，5.34(1H，br d，J＝15Hz)，5.65(1H，brdd，J＝15，5Hz)，6.41(1H，m)，6.63(1H，br d，J＝16Hz)，6.80-6.95(3H，m)，7.25-7.60(4H，m)，7.88(1H，s)，8.26(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13418，2231，1749，1615，1600，1504，1418，1385，1276，1257，1141.
质谱m/z(FAB)755(M++1).
(实施例17)
2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5-1)
(1)2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]苯甲酸4-甲氧基苄酯
市售的1(3H)-异苯并呋喃酮(740mg，5.52mmol)和氢氧化钾(310mg，5.52mmol)悬浮于甲醇-水(2∶1)混合溶剂(10ml)中，在70℃边加热边搅拌3小时。冷却后，减压下蒸出溶剂。所得到的残留物边在40℃加热边用真空泵干燥。所得到的固体悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入4-甲氧基苄基氯(865mg，5.52mmol)。混合物在100℃加热1小时。所得到混合物冷却后，用乙酸乙酯稀释、用水和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂，得到无色油状残留物。此物溶解于二氯甲烷(10ml)中，在0℃添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(673mg，5.51mmol)和氯甲酸烯丙酯(664mg，5.51mmol)，在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释、分别用水和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶60g进行柱色谱法精制、用己烷-乙酸乙酯(5∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物905mg(收率46％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.82(3H，s)，4.66(2H，dt，J＝6，1Hz)，5.28(1H，br d，J＝10Hz)，5.29(2H，s)，5.38(1H，br d，J＝18Hz)，5.61(2H，s)，5.95(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.50-7.55(2H，m)，8.02(1H，d，J＝7Hz)
IR谱νmax neat cm-11750，1716，1614，1516，1248
质谱m/z(FAB)356(M+).
(2)2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]苯甲酸
(1)得到的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]苯甲酸4-甲氧基苄酯(6.80g，19.1mmol)与茴香醚(5g)的混合物在室温下溶解于三氟乙酸(10ml)中。混合物搅拌15分钟后用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用己烷洗涤、得到粗标题化合物3.87g(收率86％)，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.68(2H，dt，J＝6，1Hz)，5.29(1H，br d，J＝10Hz)，5.39(1H，brd，J＝17Hz)，5.67(2H，s)，5.94(1H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.40-7.50(1H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，11.5(1H，br s).
(3)2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(2)得到的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]苯甲酸(850mg，3.60mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和草酰氯(570mg)。混合物在室温下搅拌1小时后、加甲苯、减压下蒸出溶剂，得到粗制的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]苯甲酰氯。
用参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(1.63g，3.00mmol)和氢化钠(55％矿物油分散体；144mg，3.3mmol)以及以上得到的粗制的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]苯甲酰氯，按照与实施例13-(2)同样的方法进行反应。所得到的粗生成物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.68g(收率74％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.52(1H，t，J＝11Hz)，4.00(1H，q，J＝7 Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.60-4.70(2H，m)，4.98(1H，d，J＝4Hz)，5.28(1H，br d，J＝10Hz)，5.37(1H，br d，J＝18Hz)，5.45-5.55(4H，m)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.94(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.34(1H，d，J＝9Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.55-7.65(3H，m)，7.76(1H，t，J＝7Hz)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1748，1728，1615，1504
质谱m/z(FAB)761(M++1).
(4)2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(标题目的化合物)
用(3)得到的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(1.52g，2.00mmol)、二(三苯膦)二氯钯(5mg)、以及氢化三丁基锡(620mg，2.13mmol)按照与实施例11-(4)同样的方法进行，得到的粗生成物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～1∶0)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.096g(收率81％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.06(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.31(1H，t，J＝7Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.04(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.25(2H，m)，4.73(1H，dd，J＝13，7Hz)，4.80(1H，dd，J＝13，7Hz)，4.98(1H，d，J＝4Hz)，5.52(2H，m)，5.84(1H，dd，J＝16，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.50-7.60(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.89(1H，s)，7.94(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13402，2231，1722，1616，1504
质谱m/z(FAB)677(M++1).
(实施例18)
磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1 E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯二钠(例示序号5-15的二钠盐)
(1)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
实施例17-(4)得到的2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(540mg，7.89×10-4mol)溶解于二氯甲烷-乙腈(1∶1)混合溶剂(3ml)中。在0℃添加四唑(112mg，1.6mmol)和二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)；250mg，1.0×10-3mol)，混合物在同温度搅拌5分钟。让混合物回升至室温、搅拌30分钟后，添加烯丙醇(0.1ml)。混合物进一步搅拌5分钟后，在0℃添加氢过氧化叔丁基(约5M壬烷溶液，1.5ml，约7.5mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，混合物搅拌10分钟后分配于乙酸乙酯和水中。有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶15g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～1∶0)混合溶剂洗脱、进一步用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到标题化合物363mg(收率54％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.45(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.50-4.60(4H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.24(2H，br d，J＝10Hz)，5.34(2H，brd，J＝18Hz)，5.40-5.55(4H，m)，5.71(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.85-6.00(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.34(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.62(1H，td，J＝7，1Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝9Hz)，7.90(1H，s)，7.91(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1724，1615，1504
质谱m/z(FAB)837(M++1).
(2)磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯二钠(标题目的化合物)
(1)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(1.55g，1.85mmol)、和四(三苯膦)钯(20mg)溶解于二氯甲烷(13ml)中。在室温下向混合物中添加吡咯烷(2.63g，37.0mmol)、搅拌0.5小时。以下同实施例13-
(3)一样处理，得到标题目的化合物1.22g(收率76％)，呈无定形无色固体。
NMR谱(400MHz，D2O)δppm1.27(3H，d，J＝7Hz)，2.95(1H，m)，3.40(1H，t，J＝11Hz)，3.45(1H，t，J＝11Hz)，3.79(1H，q，J＝7Hz)，3.93(1H，m)，4.05(1H，m)，4.90(1H，dd，J＝16，7Hz)，4.95(1H，d，J＝5Hz)，5.03(1H，dd，J＝16，7Hz)，5.35(1H，d，J＝15Hz)，5.44(1H，br d，J＝15Hz)，5.67(1H，m)，6.34(1H，m)，6.68(1H，br d，J＝15Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.30-7.45(3H，m)，7.50-7.65(3H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，s)，8.23(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13414，2231，1722，1615，1503，1418，1387，1275，1257，1205，1139
质谱m/z(FAB)801(M++1)
元素分析C35H30F3N4O8PSNa2·4H2O
计算值C48.17；H4.39；N6.42；Na5.27
分析值C47.94；H4.31；N6.39；Na5.07.
(实施例19)
琥珀酸氢2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯(例示序号5-5)
(1)琥珀酸[2-(4-甲氧基苄氧基)羰基]苄酯烯丙酯
市售的1(3H)-异苯并呋喃酮(805mg，6.00mmol)和氢氧化钾(0.34g，5.9mmol)悬浮于甲醇-水(2∶1)混合溶剂(5ml)中，在70℃边加热边搅拌3小时。冷却后，减压下蒸出溶剂。所得到的残留物边在40℃加热边用真空泵干燥。所得到的固体悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，添加4-甲氧基苄基氯(987mg，6.30mmol)。混合物在100℃加热1小时。所得到的混合物冷却后、用乙酸乙酯稀释、用水和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后减压下蒸出溶剂，得到无色油状残留物。此物溶解于二氯甲烷(10ml)中，在0℃依次添加三乙胺(976μl，7.00mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(10mg)、和实施例14-(1)得到的4-氯-4-氧代丁酸烯丙酯(1.06g，6.00mmol)，在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释、依次用水和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶60g进行柱色谱法精制、用己烷-乙酸乙酯(4∶1～3∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.00g(收率40％)，呈淡黄色油状物。NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.68(4H，m)，3.82(3H，s)，4.59(2H，br d，J＝6Hz)，5.23(1H，br d，J＝10Hz)，5.28(2H，s)，5.31(1H，brd，J＝18Hz)，5.54(2H，s)，5.90(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.45-7.55(2H，m)，8.00(1H，dd，J＝8，1Hz)
IR谱νmax neat cm-11737，1614，1516，1249
质谱m/z(FAB)413(M++1).
(2)琥珀酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯烯丙酯
(1)得到的琥珀酸[2-(4-甲氧基苄氧基)羰基]苄酯烯丙酯(620mg，1.50mmol)和茴香醚(600mg)溶解于三氟乙酸中，在室温下搅拌30分钟。混合物用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物溶解于二氯甲烷(3ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(0.02ml)和草酰氯(300mg)。混合物在室温下搅拌1小时后、加甲苯、减压下蒸出溶剂，得到粗制的琥珀酸2-(氯羰基)苄酯烯丙酯。
用参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(814mg，1.50mmol)和氢化钠(55％矿物油分散体；74mg，1.70mmol)以及以上得到的粗制的琥珀酸2-(氯羰基)苄酯烯丙酯，以下按照与实施例13-(2)同样的方法进行。所得到的粗生成物用硅胶35g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合的368mg(收率30％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.60-2.80(4H，m)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.02(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.59(2H，d，J＝6Hz)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.23(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.31(1H，dd，J＝18，1Hz)，5.45-5.55(4H，m)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.90(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.74(1H，d，J＝15Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.34(1H，d，J＝9Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.55-7.65(3H，m)，7.79(1H，t，J＝7Hz)，7.90(1H，s)，7.95(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1734，1615，1504
质谱m/z(FAB)817(M++1).
(3)琥珀酸氢2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯(标题目的化合物)
(2)得到的琥珀酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯烯丙酯(150mg，1.84×10-4mol)和二(三苯膦)二氯钯(2mg)溶解于二氯甲烷(1.5ml)中。向混合物中加水(0.1ml)后，在室温下用5分钟时间徐徐添加氢化三丁基锡(80mg，2.7×10-4mol)。混合物在室温下进一步搅拌15分钟后添加己烷。析出的油状不溶物通过慢慢取出上清液进行分离。不溶物进一步用己烷洗涤2次。所得到的油状物用硅胶8g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯洗脱、进一步用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到标题化合物123.9mg(收率87％)，呈无色的无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.47(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.65-2.75(4H，m)，3.06(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.52(1H，t，J＝11Hz)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，4.05(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.43(1H，d，J＝13Hz)，5.49(1H，brdd，J＝15，3Hz)，5.56(1H，d，J＝15Hz)，5.59(1H，d，J＝13Hz)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.33(1H，d，J＝10，1Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.55-7.60(3H，m)，7.89(1H，t，J＝7Hz)，7.90(1H，s)，8.09(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12232，1729，1616，1504
质谱m/z(FAB)777(M++1).
(实施例20)
(S)-3-氨基-4-[4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁氧基]-4-氧代丁酸钠(例示序号4-12的钠盐)
(1)(S)-3-[(叔丁基)氧羰基氨基]-4-氧代-4-(2，2，2-三氯乙氧基)丁酸叔丁酯
市售的N-(叔丁氧羰基)-L-天冬氨酸β-叔丁酯二环己基铵盐(1.00g，2.12mmol)用离子交换树脂(Dowex 50W-8X，用1N氢氧化钠水溶液转化成Na型；5ml)处理、用甲醇溶出。收集的级分减压下浓缩，所得到的残留物溶解于水(50ml)中。向水溶液中加1N盐酸水溶液(22ml)，把pH调整到4左右，游离酸用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥、减压下蒸出溶剂。所得到的无色油状物溶解于二氯甲烷(10ml)中，在室温下添加三乙胺(420μl，3.0mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(466mg，2.20mmol)、搅拌1小时。混合物减压下浓缩、残留物溶解于乙酸乙酯中，有机层分别用碳酸氢钠水溶液、氯化铵水溶液和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂得到的残留物用硅胶15g进行柱色谱法精制、用己烷-乙酸乙酯(2∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物627mg(收率73％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.44(9H，s)，1.46(9H，s)，2.79(1H，dd，J＝17，4Hz)，3.01(1H，dd，J＝17，5Hz)，4.68(1H，m)，4.86(2H，s)，5.54(1H，br d，J＝9Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-13439，2982，2934，1769，1717，1498
质谱m/z(FAB)420(M++1).
(2)(S)-3-(烯丙氧羰基氨基)-4-氧代-4-(2，2，2-三氯乙氧基)丁酸烯丙酯
(1)得到的(S)-3-[(叔丁基)氧羰基氨基]-4-氧代-4-(2，2，2-三氯乙氧基)丁酸叔丁酯(605mg，1.48mmol)溶解于三氟乙酸(2.5ml)中、搅拌1小时。混合物用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。所得到的白色粉末悬浮于二氯甲烷(5ml)中，在室温下添加二异丙基乙胺(1.8ml，10mmol)和氯甲酸烯丙酯(624mg，5.18mmol)。混合物搅拌1小时后添加饱和氯化铵水溶液，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用硅胶25g进行柱色谱法精制、用己烷-乙酸乙酯(4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物384mg(收率67％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.95(1H，dd，J＝18，4Hz)，3.16(1H，dd，J＝18，4Hz)，4.55-4.65(4H，m)，4.73(1H，d，J＝12Hz)，4.79(1H，m)，4.82(1H，d，J＝12Hz)，5.23(1H，br d，J＝10Hz)，5.26(1H，br d，J＝10Hz)，5.32(2H，br d，J＝18Hz)，5.77(1H，br d，J＝9Hz)，5.85-6.00(2H，m)
IR谱νmax CHCl3 cm-13356，1767，1732，1512
质谱m/z(FAB)388(M++1).
(3)(S)-4-烯丙氧基-2-(烯丙氧羰基氨基)-4-氧代丁酸
(2)得到的(S)-3-(烯丙氧羰基氨基)-4-氧代-4-(2，2，2-三氯乙氧基)丁酸烯丙酯(350mg，9.02×10-4mol)溶解于乙酸(1.8ml)中，加锌粉(350mg)，混合物在室温下搅拌1小时。过滤除去不溶物、用乙酸乙酯洗涤。滤液合并、减压下蒸出溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯中，分别用0.2N盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后减压下蒸出溶剂，得到标题化合物粗制品180mg(收率78％)，呈淡黄色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.91(1H，dd，J＝17，5Hz)，3.10(1H，dd，J＝17，4Hz)，4.55-4.65(4H，m)，4.68(1H，m)，5.23(1H，dd，J＝11，1Hz)，5.27(1H，d，J＝10Hz)，5.32(2H，br d，J＝17Hz)，5.79(1H，brd，J＝9Hz)，5.85-6.00(2H，m).
(4)(S)-3-(烯丙氧羰基氨基)-4-[4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁氧基]-4-氧代丁酸烯丙酯
(3)得到的(S)-4-烯丙氧基-2-(烯丙氧羰基氨基)-4-氧代丁酸粗制品(180mg，7.0×10-4mol)、实施例11得到的4-羟基丁酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(364mg，5.79×10-4mol)、和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(183mg，1.50×10-3mol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，在室温下添加氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(118mg，6.98×10-4mol)，混合物搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释、依次用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用硅胶10g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～1∶0)混合溶剂洗脱、得到标题化合物386mg(收率77％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.90-2.00(2H，m)，2.35-2.55(2H，m)，2.90(1H，dd，J＝17，5Hz)，3.00-3.10(2H，m)，3.52(2H，t，J＝11Hz)，3.92(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.25(4H，m)，4.55-4.65(4H，m)，4.65(1H，m)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.20-5.35(6H，m)，5.80-5.95(4H，m)，6.58(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.74(1H，d，J＝15Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，7.92(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13359，2231，1737，1615，1503
质谱m/z(FAB)868(M++1).
(5)(S)-3-氨基-4-[4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁氧基]-4-氧代丁酸钠(标题目的化合物)
(4)得到的(S)-3-(烯丙氧羰基氨基)-4-[4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-4-氧代丁氧基]-4-氧代丁酸烯丙酯(200mg，2.30×10-4mol)、和二(三苯膦)二氯钯(5mg)溶解于二氯甲烷(1ml)中。在室温下向混合物中加入吡咯烷(65mg，9.4×10-4mol)和氢化三丁基锡(67mg，2.3×10-4mol)、在室温搅拌10分钟。混合物用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物悬浮于甲醇-水(3∶1)的混合溶剂中，用阳离子交换树脂(Dowex 50W-8X，钠型，用1N氢氧化钠水溶液调制；10ml)处理、用水溶出。收集的级分浓缩、所得到的残留物用Comosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；10g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(1∶1～3∶7)混合溶剂洗脱。收集的级分减压下浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物96.3mg(收率55％)，呈无定形无色固体。
NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，d，J＝7Hz)，1.82(2H，quint，J＝7Hz)，2.12(1H，dd，J＝15，8Hz)，2.22(1H，dd，J＝15，4Hz)，2.30-2.50(2H，m)，2.98(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.40-3.50(3H，m)，3.59(1H，q，J＝7Hz)，4.00-4.10(4H，m)，5.06(1H，d，J＝5Hz)，5.24(1H，d，J＝15Hz)，5.40(1H，brd，J＝15Hz)，5.90(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.59(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.83(1H，d，J＝15Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.84(1H，dd，J＝11，1Hz)，7.89(1H，t，J＝7Hz)，8.05(1H，s)，8.42(1H，s)
质谱m/z(FAB)766(M++1)
(实施例21)
磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-6-甲氧基苄酯二钠(例示序号5-24的二钠盐)
(1)3-甲氧基-1，2-苯二甲醇
在0℃，向4-甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(J.Org.Chem.，52卷，129页(1987年)记载；1.64g，10.0mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中边搅拌边添加硼氢化锂(652.2mg，30mmol)，混合物加热回流下搅拌2.5小时。冷却到室温后，加2N盐酸水溶液(20ml)。生成物用乙酸乙酯萃取、有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。萃取液减压下浓缩、得到固体残留物。用硅胶30g进行硅胶柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.31 g(收率78％)，熔点95℃，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.6(2H，br)，3.87(3H，s)，4.75(2H，s)，4.86(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，t，J＝8Hz)
IR谱νmax KBr cm-13275，1588，1262，1043，1010，787
质谱m/z(EI)168(M+).
(2)2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-甲氧基苄醇
(1)得到的3-甲氧基-1，2-苯二甲醇(1.30g，7.73mmol)溶解于四氢呋喃(15ml)中，冷却到0℃，边搅拌边添加咪唑(526.2mg，7.73mmol)、和叔丁基氯二甲基甲硅烷(1.165g，7.73mmol)。混合物在室温下搅拌2小时后加水、生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。减压下蒸出溶剂，所得到的残留物用硅胶60g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.156g(收率53％)，呈油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.11(6H，s)，0.91(9H，s)，3.03(1H，br)，3.86(3H，s)，4.77(2H，s)，4.79(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.24(1H，t，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12957，2931，1588，1472，1463，1264
质谱m/z(FAB)283(M++1).
(3)磷酸2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-甲氧基苄酯二烯丙酯
(2)得到的2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-甲氧基苄醇(1.13g，4.00mmol)、四唑(672.3mg，9.6mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；1.37g，5.6mmol)、和氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；0.9g，8mmol)按照与实施例1-(10)同样的方法反应、处理、萃取，得到油状残留物。此物用硅胶60g进行硅胶柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶6～1∶2)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.07g(收率60％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.10(6H，s)，0.93(9H，s)，3.84(3H，s)，4.49-4.52(4H，m)，4.86(2H，s)，5.22(2H，dd，J＝10，1Hz)，5.25(2H，d，J＝6Hz)，5.33(2H，dd，J＝17，1Hz)，5.91(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，t，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12956，2931，1591，1472，1270，1015质谱m/z(FAB)443(M++1).
(4)磷酸2-(羟甲基)-6-甲氧基苄酯二烯丙酯
(3)得到的磷酸2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-甲氧基苄酯二烯丙酯(1.03g，2.33mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加氟化四丁铵(1N四氢呋喃溶液；2.5ml，2.5mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。加水、生成物用乙酸乙酯萃取后、减压下蒸出溶剂、得到油状残留物。此物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶1～1∶0)混合溶剂洗脱，得到标题化合物715.0mg(收率93％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.3(1H，br)，3.86(3H，s)，4.42-4.50(4H，m)，4.75(2H，s)，5.22(2H，d-like，J＝10Hz)，5.32(2H，d-like，J＝17Hz)，5.34(2H，d，J＝10Hz)，5.89(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，t，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-13385，1473，1463，1271，1021，989
质谱m/z(FAB)329(M++1).
(5)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲氧基苯甲酸
(4)得到的磷酸2-(羟甲基)-6-甲氧基苄酯二烯丙酯(715.0mg，2.18mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，添加重铬酸吡啶鎓(2.87g，7.63mmol)。混合物在室温下搅拌12小时后加水(60ml)，生成物用二乙醚萃取。有机层用水、2N盐酸水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗涤后，减压下蒸出溶剂，得到油状残留物。此物溶解于丙酮(5ml)中，加琼斯试剂(铬酐(5.34g；4mmol)与浓硫酸(4.6ml)的混合物用水稀释成总量为20ml的溶液；1.5ml)。在室温搅拌1.5小时后，加入2-丙醇(1ml)使反应停止。过滤除去固体不溶物之后，减压下使溶剂浓缩、得到油状残留物。此物用真空泵充分干燥后用硅胶25g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)混合溶剂溶出，得到标题化合物447.0mg(收率60％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.89(3H，s)，4.47-4.57(4H，m)，5.21(2H，d-like，J＝10Hz)，5.32(2H，d-like，J＝17Hz)，5.53(2H，d，J＝8Hz)，5.90(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.07(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.41(1H，t，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11725，1587，1461，1272，1021，989
质谱m/z(FAB)343(M++1).
(6)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲氧基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(5)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲氧基苯甲酸(440mg，1.29mmol)和草酰氯(815.8mg，6.4mmol)按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲氧基苯甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(542.6mg，1.00mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；52.4mg，1.20mmol)、以及以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲氧基苯甲酰氯在四氢呋喃(7ml)中按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理，萃取后得到标题化合物的粗制品，呈油状物。此物用硅胶30g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物425.5mg(收率49％)。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.44(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.04(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.45(1H，t，J＝12Hz)，3.51(1H，t，J＝12Hz)，3.89(3H，s)，3.98(1H，q，J＝7Hz)，4.09(1H，ddd，J＝12，5，2Hz)，4.18(1H，ddd，J＝12，5，2Hz)，4.43-4.55(4H，m)，4.96(1H，d，J＝4Hz)，5.19(2H，dd，J＝10，1Hz)，5.31(2H，dq，J＝17，1Hz)，5.43-5.55(4H，m)，5.83(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.84-5.94(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.93(1H，dd，J＝16，10Hz)，6.86-7.00(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，dd，J＝9，1Hz)，7.39(2H，t，J＝8Hz)，7.48(1H，td，J＝9，6Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.93(1H，s)，8.00(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1731，1504，1462，1277，1141，1059，1018，991
质谱m/z(FAB)867(M++1).
(7)磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-6-甲氧基苄酯二钠(标题目的化合物)
(6)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲氧基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(400mg，0.46mmol)按照与实施例1-(13)同样的方法与二(三苯膦)二氯钯(16.2mg，0.023mmol)和氢化三丁基锡(308.9mg，1.06mmol)反应、处理，得到油状的标题目的化合物粗制品。此物用Cosmosil 75C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；30g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物93.5mg(收率24％)，呈无色固体状。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.42(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.00(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.46(1H，t，J＝11Hz)，3.52(1H，t，J＝11Hz)，3.88(3H，s)，4.01-4.77(2H，m)，4.15(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.28(1H，dd，J＝10，4Hz)，5.32(1H，dd，J＝10，4Hz)，5.58(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.68(1H，d，J＝15Hz)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.56(1H，dd，J＝11，15Hz)，6.78(1H，d，J＝15Hz)，6.99-7.13(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.21(1H，d，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)，7.52(1H，t，J＝8Hz)，7.62-7.70(1H，m)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.97(1H，s)，8.62(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1730，1615，1503，1278，1142，1054
质谱m/z(FAB)831(M++1)
比旋光度[α]D25+15.4°(c＝0.84，MeOH).
(实施例22)
磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-6-甲基苄酯二钠(例示序号5-23的二钠盐)
(1)3-甲基-1，2-苯二甲醇
2，6-二甲基苯甲酸甲酯(J.Am.Chem.Soc.，99卷，6405页(1977年)记载；23.4g，143mmol)的二氯乙烷(200ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(25.46g，143mmol)和α，α′-偶氮二异丁腈(234.8mg，1.43mmol)，混合物用可见光(钨灯，375W)照射1小时。混合物冷却后，将析出物滤出、减压下蒸出溶剂。所得到的油状残留物用硅胶200g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶10)混合溶剂洗脱，得到含有2-(溴甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯约50％的油状混合物。此物溶解于二甲基亚砜(150ml)中、加入乙酸钠(16.4g，0.2mol)。混合物在室温下搅拌2小时后、加入饱和氯化铵水溶液、生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后、萃取液减压下浓缩、得到油状残留物。此物用硅胶200g进行硅胶柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶10～1∶3)混合溶剂洗脱、得到2-(乙酰氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯8.09g(含量＞80％)，呈无色油状物质。所得到的2-(乙酰氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯不进一步精制就用于以下反应。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.07(3H，s)，2.38(3H，s)，3.92(3H，s)，5.15(2H，s)，6.99-7.12(3H，m).
以上得到的2-(乙酰氧甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解于甲醇(80ml)中、加入碳酸钾(251.5mg，1.8mmol)。混合物在室温下搅拌2小时后加入2N盐酸水溶液(3ml)、减压下蒸出溶剂。所得到的固体残留物溶解于乙酸乙酯中、用饱和氯化钠水溶液洗涤。减压下蒸出溶剂、所得到的固体残留物用硅胶100g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶2)混合溶剂洗脱，得到7-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮5.18g(含量＞80％)。所得到的7-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮不进一步精制就用于以下反应。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.71(3H，s)，5.23(2H，s)，7.25-7.30(2H，m)，7.56(1H，t，J＝8Hz).
以上得到的7-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮的四氢呋喃(80ml)溶液冷却到0℃、加入硼氢化锂(1.90g，87.2mmol)。混合物在60℃搅拌2.5小时后冷却到0℃、滴加2N盐酸水溶液(50ml)。生成物用乙酸乙酯萃取后减压下蒸出溶剂、得到油状残留物。此物用硅胶75g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～1∶0)混合溶剂洗脱，得到标题化合物4.17g(从2，6-二甲基苯甲酸甲酯通算的收率为19％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.45(3H，s)，4.76(2H，s)，4.79(2H，s)，7.17-7.22(3H，m)
IR谱νmax CHCl3 cm-13605，1469，1380，1002
质谱m/z(EI)152(M+).
(2)2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-甲基苄醇
(1)得到的3-甲基-1，2-苯二甲醇(4.16g，27.3mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液冷却到0℃、添加咪唑(1.86g，27.3mmol)和叔丁基氯二甲基甲硅烷(4.12g，27.3mmol)。混合物在室温搅拌3小时后加水、生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后、减压下蒸出溶剂、所得到的残留物用硅胶120g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)混合溶剂洗脱，得到标题化合物4.93g(收率68％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.13(6H，s)，0.92(9H，s)，2.46(3H，s)，3.04(1H，t，J＝6Hz)，4.72(2H，d，J＝6Hz)，4.80(2H，s)，7.11(1H，dd，J＝6，2Hz)，7.15-7.19(2H，m)
IR谱νmax CHCl3 cm-13459，1732，1599，1471，1257，1061，1038，1005，840
质谱m/z(FAB)267(M++1).
(3)磷酸2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-甲基苄酯二烯丙酯
(2)得到的2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-甲基苄醇(4.92g，18.5mmol)、四唑(3.23g，46.2mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；5.43g，22.2mmol)、以及氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；1.8g，16mmol)，按照与实施例1-(10)同样的方法反应、处理、萃取，得到油状残留物。此物用硅胶200g进行硅胶柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷混合溶剂(1∶4～2∶3)洗脱，得到标题化合物6.03g(收率74％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.09(6H，s)，0.93(9H，s)，2.44(3H，s)，4.45-4.51(4H，m)，4.86(2H，s)，5.20-5.25(4H，m)，5.32(2H，dq，J＝17，1Hz)，5.89(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.13(1H，d，J＝7Hz)，7.25(1H，t，J＝7Hz)，7.32(1H，d，J＝7Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11598，1732，1471，1464，1258，1005
质谱m/z(FAB)427(M++1).
(4)磷酸2-(羟甲基)-6-甲基苄酯二烯丙酯
(3)得到的磷酸2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-甲基苄酯二烯丙酯(6.02g，14.1mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中添加氟化四丁铵(1mol/l四氢呋喃溶液；17.6ml，17.6mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。加水、生成物用乙酸乙酯萃取后减压下蒸出溶剂，得到油状残留物。此物用硅胶75g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物3.84g(收率87％)，得到无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.46(3H，s)，3.33(1H，t，J＝6Hz)，4.36-4.49(4H，m)，4.75(2H，d，J＝6Hz)，5.22(2H，brd，J＝11Hz)，5.30(2H，dq，J＝17，1Hz)，5.32(2H，d，J＝10Hz)，5.86(2H，ddt，J＝17，11，5Hz)，7.18(1H，t，J＝4Hz)，7.26-7.28(2H，m)
IR谱νmax CHCl3 cm-13607，1732，1598，1466，1266，1006质谱m/z(FAB)313(M++1).
(5)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲基苯甲酸
(4)得到的磷酸2-(羟甲基)-6-甲基苄酯二烯丙酯(1.22g，4.02mmol)的丙酮(25ml)溶液冷却到0℃、加入琼斯试剂(铬酐(5.34g)与浓硫酸(4.6ml)的混合物用水稀释到总量为20ml的溶液；6ml，约16mmol)。混合物在室温搅拌2.5小时后加2-丙醇使反应停止。不溶物滤出后、减压下使溶剂浓缩、得到油状残留物。此物用真空泵充分干燥后、用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物905.3mg(收率71％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.49(3H，s)，4.43-4.55(4H，m)，5.22(2H，dd，J＝10，1Hz)，5.32(2H，dq，J＝17，1Hz)，5.53(2H，d，J＝8Hz)，5.88(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.34(1H，t，J＝7Hz)，7.38(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12960，1725，1271，1012
质谱m/z(FAB)327(M++1).
(6)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(5)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲基苯甲酸(880mg，2.70mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却到0℃、添加N，N-二甲基甲酰胺(15μl)和草酰氯(1.71g，13.5mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟后，按照与实施例1-(12)同样的方法处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲基苯甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(976.6mg，1.80mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；94.2mg，1.96mmol)、以及以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲基苯甲酰氯在四氢呋喃(10ml)中按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理、萃取后，得到标题化合物的粗制品，呈油状物。此物用硅胶100g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶2～4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.0641g(收率69％)，呈浅黄色无定形固体状。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.44(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.51(3H，s)，3.04(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.45(1H，t，J＝11Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，4.09(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.19(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.42-4.55(4H，m)，4.96(1H，d，J＝5Hz)，5.19(2H，br d，J＝10Hz)，5.30(2H，br d，J＝18Hz)，5.43-5.56(4H，m)，5.83(1H，dd，J＝16，5Hz)，5.82-5.92(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.86-6.99(3H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.39-7.43(3H，m)，7.48(1H，td，J＝9，6Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.94(1H，s)，8.00(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1727，1616，1504，1419，1387，1276，1141，1211
质谱m/z(FAB)851(M++1).
(7)磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-6-甲基苄酯二钠(标题目的化合物)
(6)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-甲基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1 E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(592.2mg，0.70mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法，与二(三苯膦)二氯钯(24.4mg，0.035mmol)和氢化三丁基锡(706mg，2.43mmol)反应，处理，得到标题目的化合物的粗制品，呈油状物。此物用Cosmosil75C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；30g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥、得到标题目的化合物323.2mg(收率57％)，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.41(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.58(3H，s)，2.99(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.45(1H，t，J＝11Hz)，3.52(1H，t，J＝11Hz)，4.03(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.08(1H，q，J＝7Hz)，4.14(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，5.15(1H，dd，J＝11，4Hz)，5.30(1H，dd，J＝11，4Hz)，5.51(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.69(1H，d，J＝15Hz)，5.83(1H，dd，J＝16，5Hz)，6.55(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.77(1H，d，J＝15Hz)，7.01-7.11(3H，m)，7.27(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝7Hz)，7.49-7.54(3H，m)，7.64(1H，td，J＝9，6Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，7.98(1H，s)，8.60(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1725，1615，1503，1276，1141，1048，974
质谱m/z(FAB)815(M++1)
比旋光度[α]D25+16.3°(c＝1.01，MeOH)
(实施例23)
5-(N，N-二乙基氨基)-4-羟基戊酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号4-48)
(1)4-(烯丙氧羰氧基)-5-(N，N-二乙基氨基)戊酸4-甲氧基苄酯
5-(N，N-二甲基氨基甲基)四氢呋喃-2-酮(Bull，Soc.Chim.Fr.，401页(1953年)记载；500mg，2.94mmol)溶解于1N氢氧化钾水溶液(3ml)中，在室温下搅拌30分钟。混合物减压干燥、得到残留物(670mg)，呈无色油状物。所得到的油状物之一部(139mg，6.11×10-4mol)溶解于二甲基甲酰胺(0.8ml)中，加入4-甲氧基苄基氯(100mg，6.49×10-4mol)，然后在100℃搅拌30分钟。混合液冷却到0℃、添加氯甲酸烯丙酯(80mg，6.6×10-4mol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(5mg)。所得到的混合物在室温下搅拌2小时后、用乙酸乙酯稀释、依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用硅胶5g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶2)混合溶剂洗脱，得到标题化合物125mg(收率52％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.98(6H，t，J＝7Hz)，1.80-1.90(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.40-2.60(8H，m)，3.81(3H，s)，4.55-4.65(2H，m)，4.75-4.85(1H，m)，5.05(2H，s)，5.25(1H，d-like，J＝10Hz)，5.34(1H，d-like，J＝18Hz)，5.92(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax neat cm-11743，1614，1516，1257
质谱m/z(FAB)394(M++1).
(2)4-(烯丙氧羰氧基)-5-(N，N-二乙基氨基)戊酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(1)得到的4-(烯丙氧羰氧基)-5-(N，N-二乙基氨基)戊酸4-甲氧基苄酯(120mg，3.05×10-4mol)与茴香醚(0.1ml)的混合物中在室温下添加三氟乙酸(1.2ml)。混合物在室温下搅拌1小时后，用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。残留物溶解于二氯甲烷(0.6ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(0.02ml)和草酰氯(100mg)。混合物在室温下搅拌1小时后、加甲苯、减压下蒸出溶剂，得到粗制的4-(烯丙氧羰氧基)-5-(N，N-二乙基氨基)戊酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(346mg，6.38×10-4mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，在室温下加入氢化钠(55％矿物油分散体；30mg，6.9×10-4mol)，混合物搅拌1小时。所得到的悬浮混合物冷却到0℃、边搅拌边全量添加以上得到的粗制的4-(烯丙氧羰氧基)-5-(N，N-二乙基氨基)戊酰氯。混合物在室温下搅拌30分钟。冷却后，混合物分配于乙酸乙酯与氯化铵水溶液中，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶6g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(1∶0～9∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物101mg(收率20％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.98(3H，t，J＝7Hz)，0.99(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，br d，J＝7Hz)，1.75-1.90(1H，m)，2.00-2.20(1H，m)，2.40-2.65(8H，m)，3.03(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.45-3.55(2H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.15-4.25(2H，m)，4.60-4.70(2H，m)，4.70-4.85(1H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.26(1H，d-like，J＝10Hz)，5.35(2H，s)，5.37(1H，d-like，J＝18Hz)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.94(1H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.58(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.80-6.95(3H，m)，7.30-7.45(3H，m)，7.57(1H，t，J＝7Hz)，7.90(1/2H，s)，7.906(1/2H，s)，7.91(1/2H，s)，7.92(1/2H，s)
IR谱νmax KBr cm-12232，1744，1616，1504
质谱m/z(FAB)798(M++1).
(3)5-(N，N-二乙基氨基)-4-羟基戊酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(标题目的化合物)
(2)得到的4-(烯丙氧羰氧基)-5-(N，N-二乙基氨基)戊酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基-]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(95mg，1.2×10-4mol)和二(三苯膦)二氯钯(1mg)溶解于二氯甲烷(1.5ml)中。在室温下用5分钟时间向混合物中徐徐加入氢化三丁基锡(52mg，1.8×10-4mol)。进而在室温下搅拌10分钟，然后向混合液中添加己烷。析出的油状不溶物通过慢慢取出上清液进行分离。不溶物进一步用己烷洗涤2次。所得到的油状物用硅胶3g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(1∶0～7∶3)混合溶剂洗脱，进一步用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到标题化合物78mg(收率92％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.03(6H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，brd，J＝7Hz)，1.50-1.80(2H，m)，2.25-2.70(8H，m)，3.06(1H，tt，J＝12，4Hz)，3.35-3.50(1H，m)，3.52(2H，t，J＝12Hz)，3.55-3.65(1H，m)，3.80-3.95(1H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.30-5.40(2H，m)，5.85(1H，dd，J＝16，4Hz)，6.58(1H，dd，J＝16，10Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.80-7.00(3H，m)，7.30-7.45(3H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.91-7.96(2H，m)
IR谱νmax KBr cm-13430，2232，1742，1616，1504
质谱m/z(FAB)714(M++1).
(实施例24)
磷酸氢4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-1-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-氧代丁酯钠(例示序号4-50)
(1)4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-5-(N，N-二乙基氨基)戊酸4-甲氧基苄酯
同实施例23-(1)一样，使5-(N，N-二甲基氨基甲基)四氢呋喃-2-酮(Bull.Soc.Chim.Fr.，401页(1953页)记载；200mg，1.17mmol)溶解于1N氢氧化钾水溶液(1.17ml)中、在室温下搅拌30分钟。混合物减压干燥。所得到的油状物溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中、添加4-甲氧基苄基氯(200mg，1.28mmol)，在90℃搅拌30分钟。混合液冷却到0℃，添加四唑(420mg，6.0mmol)和二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)；368mg，1.5mmol)，在室温搅拌30分钟。所得到的混合液中添加烯丙醇(0.1ml)。混合物进一步搅拌1小时后，在0℃添加氢过氧化叔丁基(约5M壬烷溶液，0.4ml，约2mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液、混合物搅拌10分钟后，添加乙酸乙酯、使之分配于有机层和水层中。所得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用硅胶6g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(1∶0～9∶1)混合溶剂洗脱、进一步用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到标题化合物286mg(收率61％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.98(6H，t，J＝7Hz)，1.80-1.95(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.40-2.55(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝13，6Hz)，3.81(3H，s)，4.40-4.60(5H，m)，5.00-5.10(2H，m)，5.22(2H，d-like，J＝10Hz)，5.34(2H，d-like，J＝18Hz)，5.92(2H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11730，1613，1516，1254
质谱m/z(FAB)470(M++1).
(2)磷酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-1-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-氧代丁酯二烯丙酯
(1)得到的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-5-(N，N-二乙基氨基)戊酸4-甲氧基苄酯(275mg，5.75×10-4mol)与茴香醚(0.2ml)的混合物中在室温下添加三氟乙酸(2.7ml)。混合物在室温下搅拌30分钟后、用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。残留物溶解于二氯甲烷(2ml)中、添加N，N-二甲基甲酰胺(0.02ml)和草酰氯(200mg)。混合物在室温下搅拌1小时后加甲苯、减压下蒸出溶剂、得到粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-5-(N，N-二乙基氨基)戊酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(624mg，1.15mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，在室温下添加氢化钠(55％矿物油分散体；52mg，1.2mmol)，混合物搅拌1小时。所得到的悬浮混合物冷却到0℃、边搅拌边全量添加以上得到的粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧]-5-(N，N-二乙基氨基)戊酰氯。混合物在室温搅拌30分钟。冷却后，混合物分配于乙酸乙酯和氯化铵水溶液中，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶12g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(1∶0～9∶1)混合溶剂洗脱、进一步用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]精制，得到标题化合物210mg(收率21％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.99(3H，t，J＝7Hz)，1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.75-1.95(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.40-2.75(8H，m)，2.95-3.10(1H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.35-4.50(1H，m)，4.50-4.65(4H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.26(2H，d-like，J＝10Hz)，5.25-5.45(4H，m)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.95(2H，ddt，J＝18，10，6Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.80-6.95(3H，m)，7.30-7.50(3H，m)，7.57(1H，t，J＝7Hz)，7.90-7.92(2H，m)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1742，1616，1504
质谱m/z(FAB)874(M++1).
(3)磷酸氢4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-1-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-氧代丁酯钠(标题目的化合物)
(2)得到的磷酸4-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-1-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-氧代丁酯二烯丙酯(175mg，2.00×10-4mol)和二(三苯膦)二氯钯(2mg)溶解于二氯甲烷(2ml)中。在室温下用15分钟时间向混合物中徐徐加入氢化三丁基锡(145mg，5.0×10-4mol)。进一步在室温下搅拌10分钟后，向混合液中添加己烷。析出的油状不溶物通过慢慢取出上清液进行分离。不溶物进一步用己烷洗涤2次。所得到的油状物溶解于甲醇(2ml)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)、悬浊液在室温搅拌15小时。变得均一的混合溶液减压下浓缩。残留物溶解于甲醇中、除去不溶物、减压下蒸出溶剂、所得到的残留物用cosmosil 75 C18-PREP(NacalaiTesque公司制；10g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(1∶1～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥、得到标题目的化合物80.2mg(收率46％)，呈无色固体状。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.95-1.20(9H，m)，1.50-1.70(2H，m)，2.05-2.30(1H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.50-3.45(9H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.80-4.05(2H，m)，4.15-4.40(1H，m)，4.95-5.50(4H，m)，6.05-6.20(1H，m)，6.20-6.35(1H，m)，6.50-6，90(3H，m)，7.05-7.50(4H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.00-8.15(1，m)
IR谱νmax KBr cm-13411，2232，1741，1616，1504
质谱m/z(FAB)816(M++1).
(实施例25)
磷酸[8-[[(1 R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-1-萘基]甲酯二钠(例示序号5-41的二钠盐)
(1)磷酸[8-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-1-萘基]甲酯二烯丙酯 -1-萘基]甲醇(Aust.J.Chem.，49卷，793页(1996年)记载；4.04g，13.4mmol)、四唑(2.34g，33.4mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；3.93g，16.0mmol)、以及氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；1.8g，16mmol)按照与实施例1-(10)同样的方法反应、处理，萃取，得到油状残留物。此物用硅胶120g进行硅胶柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷混合溶剂(1∶5～1∶2)洗脱，得到标题化合物5.02g(收率81％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.03(6H，s)，0.87(9H，s)，4.37-4.45(4H，m)，5.16(2H，br d，J＝10Hz)，5.24(2H，dq，J＝18，1Hz)，5.25(2H，s)，5.80(2H，d，J＝10Hz)，5.77-5.86(2H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.69(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.84(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.89(1H，dd，J＝7，1Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11732，1471，1464，1259，1027，999
质谱m/z(FAB)463(M++1).
(2)磷酸[8-(羟甲基)-1-萘基]甲酯二烯丙酯
(1)得到的磷酸[8-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-1-萘基]甲酯二烯丙酯(5.01g，10.8mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入氟化四丁铵(1mol/l四氢呋喃溶液；13.5ml，13.5mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。加水，生成物用乙酸乙酯萃取后减压下蒸出溶剂，得到油状的残留物。此物用硅胶75g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷混合溶剂(3∶1～4∶1)洗脱，得到标题化合物2.22g(收率59％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.41-4.46(4H，m)，5.18(2H，br d，J＝10Hz)，5.19(2H，s)，5.26(2H，br d，J＝17Hz)，5.82(2H，d，J＝9Hz)，5.84(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.47(1H，t，J＝7Hz)，7.49(1H，t，J＝7Hz)，7.61(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.71(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.88(1H，d，J＝7Hz)，7.92(1H，d，J＝7Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-13603，1732，1270，1028，990
质谱m/z(FAB)349(M++1).
(3)8-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-1-萘甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(2)得到的磷酸[8-(羟甲基)-1-萘基]甲酯二烯丙酯(1.1491g，3.30mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入琼斯试剂(铬酸酐(5.34g)与浓硫酸(4.6ml)的混合物用水稀释到总量为20ml的溶液；5ml，约13.2mmol)。混合物在室温下搅拌90分钟，然后冷却到0℃加入2-丙醇(0.5ml)使反应停止。不溶物滤出后减压下使溶剂浓缩，得到油状残留物。此物用真空泵充分干燥后，用硅胶30g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶10～3∶10)混合溶剂洗脱，得到粗制的8-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-1-萘甲酸，呈油状物。此物溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入草酰氯(1g，7.88mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15μl)。混合物在室温下搅拌30分钟后，按照与实施例1-(12)同样的方法处理，得到粗制的8-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-1-萘甲酰氯。参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(542.7mg，1.0m mol)、氢化钠(55％矿物油分散体；43mg，1.0mmol)、以及以上得到的粗制的8-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-1-萘甲酰氯在四氢呋喃(5ml)中按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理、萃取后，得到标题化合物的粗制品，呈油状物。此物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～5∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物459.2mg(收率52％)，呈浅黄色无定形固体状。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.47(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.18(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.46(1H，t，J＝11Hz)，3.55(1H，t，J＝11Hz)，4.20(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.22-4.42(6H，m)，4.94(1H，d，J＝4Hz)，5.13(2H，br d，J＝11Hz)，5.20(2H，br d，J＝18Hz)，5.34(1H，dd，J＝14，10Hz)，5.43-5.56(3H，m)，5.70-5.82(3H，m)，6.50(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.70(1H，d，J＝15Hz)，6.90(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.90-6.95(1H，m)，7.14(1H，td，J＝8，3Hz)，7.33(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.38-7.44(3H，m)，7.56(1H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.79(1H，s)，7.83-7.89(3H，m)，8.01(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝6，3Hz)
IR谱νmax KBr cm-13431，2230，1718，1615，1503，1274，1143，1039，1011
质谱m/z(FAB)887(M++1).
(4)磷酸[8-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-1-萘基]甲酯二钠(标题目的化合物)
(3)得到的8-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-1-萘甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(450.3mg，0.51mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法，与二(三苯膦)二氯钯(17.9mg，0.026mmol)和氢化三丁基锡(443mg，1.52mmol)反应、处理，得到标题目的化合物的粗制品，呈油状物。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；30g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物117.7mg(收率27％)，呈无色固体状。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.48(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.15(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.49(1H，t，J＝11Hz)，3.58(1H，t，J＝11Hz)，4.17(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.24(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.34(1H，q，J＝7Hz)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.21(1H，dd，J＝15，8Hz)，5.26(1H，dd，J＝15，8Hz)，5.59(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.69(1H，d，J＝15Hz)，5.82(1H，dd，J＝16，4Hz)，6.54(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.77(1H，d，J＝16Hz)，7.02(1H，ddd，J＝13，9，3Hz)，7.07(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.30(1H，td，J＝8，3Hz)，7.42(1H，t，J＝8Hz)，7.49-7.54(2H，m)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝7Hz)，7.77(1H，t，J＝7Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，7.96(1H，td，J＝9，6Hz)，8.05(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.19(1H，d，J＝7Hz)，8.39(1H，s)
质谱m/z(FAB)851(M++1)
比旋光度[α]D25+63.0°(c＝0.61，MeOH).
(实施例26)
磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-4-甲基苄酯二钠(例示序号5B-92的二钠盐)
(1)6-氨基-1(3H)-异苯并呋喃酮
市售的6-硝基-1(3H)-异苯并呋喃酮(9.9g，55mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)-甲醇(60ml)混合溶剂中，加入5％钯-碳催化剂(1.5g)，混合物在氢气氛围下在室温搅拌20小时。混合物过滤、固体依次用乙酸乙酯-甲醇洗涤。滤液与洗涤液合并、浓缩，所得到的固体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物6.21g，呈结晶性固体。洗涤液浓缩、残留物用乙酸乙酯混合溶剂结晶，进一步得到标题化合物0.95g(合计收率87％)。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm5.225(2H，s)，7.060(1H，d-like，J＝2Hz)，7.071(1H，dd-like，J＝9，2Hz)，7.288(1H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax KBr cm-13473，3372，3278，1735，1631，1504，1330，1059，992.
(2)6-溴-1(3H)-异苯并呋喃酮
(1)得到的6-氨基-1(3H)-异苯并呋喃酮(3.0g，20mmol)溶解于47％氢溴酸水溶液(15ml)与水(15ml)的混合物中，冷却到0℃，边搅拌边徐徐加入亚硝酸钠(1.45g，21mmol)的水(7ml)溶液。进而添加溴化铜(I)(3.6g，25mmol)溶解于47％氢溴酸水溶液(10ml)中的溶液，然后混合物在80℃搅拌20分钟。混合物冷却后，过滤收集析出的生成物、用水洗涤。所得到的淡褐色固体溶解于乙酸乙酯中、过滤除去不溶物、滤液依次用1N盐酸、碳酸氢钠水溶液、和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩、得到标题化合物3.57g(收率84％)，呈结晶性固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm5.289(2H，s)，7.391(1H，d，J＝8Hz)，7.808(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.068(1H，d，J＝2Hz)
IR谱νmax KBr cm-11778，1458，1359，1191，1046，998，768质谱m/z(EI)214，212(M+)，185，183，157，155.
(3)6-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮
三(二偏亚苄基丙酮)二钯(O)(30mg，0.033mmol)和三(邻甲苯)膦(40mg，0.13mmol)与四甲基锡(600mg，3.35mmol)溶解于六甲基磷酰胺(0.6ml)中，添加(2)得到的6-溴-1(3H)-异苯并呋喃酮(144mg，0.676mmol)，混合物在50℃加热2小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水洗涤2次、用食盐水洗涤2次。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩。所得到残留物用硅胶(5g)进行柱色谱法精制、用己烷-乙酸乙酯(3∶1)混合溶剂洗脱。含目的物的级分浓缩、所得到的固体用己烷重结晶、得到标题化合物88.3mg(收率88％)，呈结晶性固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.472(3H，s)，5.284(2H，s)，7.376(1H，d，J＝8Hz)，7.497(1H，d，J＝8Hz)，7.721(1H，s).
(4)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-甲基苯甲酸
(3)得到的6-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮(2.22g，14.98mmol)，按照与实施例4-(5)同样的方法，依次与氢氧化钠(1N水溶液；14ml，14mmol)、4-甲氧基苄基氯(2.58g，16.5mmol)、四唑(2.10g，30mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(5.52g，22.5mmol)、和氢过氧化叔丁基反应，用柱色谱法(乙酸乙酯-己烷，1∶2～2∶1)精制，得到2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-甲基苯甲酸4-甲氧基苄酯。然后按照与实施例4-(6)同样的方法用三氟乙酸处理、用己烷洗涤后、得到标题化合物2.37g(收率48％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.396(3H，s)，4.69(4H，dd-like，J＝7，6Hz)，5.246(2H，dd-like，J＝10，1.5Hz)，5.364(2H，dd-like，J＝17，1.5Hz)，5.590(2H，d，J＝6.6Hz)，5.938(2H，ddt，J＝17，10，7Hz)，7.391(1H，d，J＝8Hz)，7.545(1H，d，J＝8Hz)，7.803(1H，brs)
IR谱νmax CHCl3 cm-11695，1267，1167，1030
质谱m/z(FAB)327(M++1).
(5)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-甲基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-甲基苯甲酸4-甲氧基苄酯(690mg，1.54mmol)按照与实施例4-(6)同样的方法用三氟乙酸处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-甲基苯甲酸。此物按照与实施例4-(6)同样的方法用草酰氯和N，N-二甲基甲酰胺处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-甲基苄甲酰氯。参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(670mg，1.23mmol)按照与实施例1-(12)同样的方法用氢化钠处理、然后与以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-甲基苄甲酰氯(全量)反应、处理，用硅胶柱色谱法精制后，得到标题化合物448mg(收率43％)，得到淡黄色的糖果状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.452(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.382(3H，s)，3.092(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.481(1H，t，J＝11Hz)，3.537(1H，t，J＝11Hz)，4.016(1H，q，J＝7Hz)，4.132(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.221(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.47-4.6(4H，m)，4.981(1H，d，J＝4Hz)，5.208(2H，dq-like，J＝11，1Hz)，5.26-5.46(5H，m)，5.543(1H，d，J＝15Hz)，5.836(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.912(1H，ddt，J＝16，11，5Hz)，5.917(1H，ddt，J＝16，11，5Hz)，6.559(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.728(1H，d，J＝16Hz)，6.86-6.97(3H，m)，7.335(1H，dd，J＝10，1.5Hz)，7.34-7.44(1H，m)，7.402(2H，d，J＝8Hz)，7.513(1H，brs)，7.561(1H，d，J＝8Hz)，7.571(1H，t，J＝10Hz)，7.925(1H，s)，7.932(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1764，1721，1616，1504，1276
质谱m/z(FAB)851(M++1).
(6)磷酸2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基-]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-4-甲基苄酯二钠(标题目的化合物)
(5)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-5-甲基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(420mg，0.494mmol)，按照与实施例18-(2)同样的方法，在二氯甲烷中，用四(三苯膦)钯、三苯膦、和吡咯烷处理。反应混合物同样地进行后处理、萃取，所得到的残留物同样地用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(1∶0～7∶3)混合溶剂洗脱。收集的级分浓缩、所得到的残留物同样地用阳离子交换树脂(Dowex 50W-8X，钠型)处理、用水溶出。收集的级分减压下浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物298mg(收率74％)，呈非晶质无色固体。
NMR谱(400MHz，D2O)δppm1.404(3H，d，J＝7Hz)，2.327(3H，s)，3.150(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.446(1H，t，J＝11Hz)，3.565(1H，t，J＝11Hz)，4.06(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.120(1H，q，J＝7Hz)，4.22(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.015(1H，d，J＝4Hz)，5.100(1H，dd，J＝16，5Hz)，5.302(1H，dd，J＝16，5Hz)，5，45(1H，dd，J＝14，2Hz)，5.625(1H，d，J＝14Hz)，5.850(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.565(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.788(1H，d，J＝15Hz)，7.024(2H，t-like，J＝ca.9Hz)，7.092(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.45-7.6(3H，m)，7.785(1H，t，J＝8Hz)，7.955(1H，d，J＝8Hz)，8.028(1H，s)，8.330(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-13422，2231，1721，1615，1503，1276，1141，1053，975
质谱m/z(FAB)815(M++1)
高分辨本领质谱m/z(FAB)C36H33F3N4O8PSNa2(M++1)计算值
815.1504，实测值815.1506.
(实施例27)
磷酸2-氯-6-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯二钠(例示序号5-45的二钠盐)
(1)2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-氯苄醇
3-氯-1，2-苯二甲醇(J.Chem.Soc.，5050页(1952年)记载；3.02g，17.5mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液冷却到0℃、添加咪唑(1.19g，17.5mmol)和叔丁基氯二甲基甲硅烷(2.64g，17.5mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后、加水、生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后、减压下蒸出溶剂、所得到的残留物用硅胶100g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶5)混合溶剂洗脱，得到标题化合物3.69g(收率73％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.13(6H，s)，0.92(9H，s)，2.93(1H，t，J＝7Hz)，4.83(2H，s)，4.86(2H，d，J＝7Hz)，7.19-7.25(2H，m)，7.37(1H，dd，J＝8，2Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12959，2931，1732，1257，1049，839
质谱m/z(FAB)287(M++1).
(2)磷酸2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-氯苄酯二烯丙酯
(1)得到的2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-氯苄醇(3.66g，12.8mmol)、四唑(2.23g，31.9mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；3.91g，16.0mmol)、和氢过氧化叔丁基(约80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；1.8g，约16mmol)，按照与实施例1-(10)同样的方法反应、处理、萃取，得到油状的残留物。此物用硅胶200g进行硅胶柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶5～2∶3)混合溶剂洗脱，得到标题化合物4.52g(收率79％)、呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.11(6H，s)，0.94(9H，s)，4.51-4.55(4H，m)，4.88(2H，s)，5.23(2H，brd，J＝10Hz)，5.30(2H，d，J＝7Hz)，5.34(2H，dq，J＝17，1Hz)，5.91(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.44(1H，d，J＝7Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12956，2931，1259，1018，989，839
质谱m/z(FAB)447(M++1).
(3)磷酸2-氯-6-(羟甲基)苄酯二烯丙酯
(2)得到的磷酸2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-6-氯苄酯二烯丙酯(4.41g，9.87mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入氟化四丁铵(1N四氢呋喃溶液；10ml，10mmol)，混合物在室温下搅拌40分钟。加水，生成物用乙酸乙酯萃取，然后减压下蒸出溶剂、得到油状残留物。此物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～3∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物2.71g(收率83％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.49(1H，t，J＝6Hz)，4.47-4.51(4H，m)，4.78(2H，d，J＝6Hz)，5.23(2H，br d，J＝10Hz)，5.33(2H，br d，J＝18Hz)，5.40(2H，d，J＝9Hz)，5.89(2H，ddt，J＝18，10，6Hz)，7.32(1H，t，J＝8Hz)，7.37-7.40(2H，m)
IR谱νmax CHCl3 cm-13608，1732，1268，1028，987质谱m/z(FAB)333(M++1).
(4)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氯苯甲酸
(3)得到的磷酸2-氯-6-(羟甲基)苄酯二烯丙酯(2.62g，7.88mmol)的丙酮(25ml)溶液冷却到0℃，加入琼斯试剂(铬酐(5.34g)与浓硫酸(4.6ml)的混合物用水稀释到总量为20ml的溶液；12ml，约32mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后加入2-丙醇(1ml)使反应停止。将不溶物滤出后、减压下使溶剂浓缩、得到油状残留物。此物用真空泵充分干燥后、用硅胶40g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶10～1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物2.065g(收率76％)，呈淡褐色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.50-4.62(4H，m)，5.23(2H，br d，J＝10Hz)，5.34(2H，dq，J＝17，1Hz)，5.64(2H，dd，J＝7，2Hz)，5.91(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.39(1H，t，J＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12951，1727，1267，1025
质谱m/z(FAB)347(M++1).
(5)2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氯苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(4)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氯苯甲酸(936.1mg，2.7mmol)的二氯甲烷(1 5ml)溶液冷却到0℃、添加N，N-二甲基甲酰胺(15μl)和草酰氯(1.71g，13.5mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟后，按照与实施例1-(12)同样的方法处理，得到粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氯苯甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(976.7mg，1.80mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；78.5mg，1.8mmol)、和以上得到的粗制的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氯苯甲酰氯在四氢呋喃(10ml)中按照与实施例1-(12)同样的方法反应、处理、萃取后，得到标题化合物的粗制品，呈油状物。此物用硅胶100g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～5∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1136mg(收率72％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.44(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.02(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.45(1H，t，J＝11Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，4.07(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.18(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.45-4.58(4H，m)，4.96(1H，d，J＝4Hz)，5.20 (2H，br d，J＝10Hz)，5.31(2H，br d，J＝17Hz)，5.45(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.51(1H，d，J＝15Hz)，5.56(1H，dd，J＝10，6Hz)，5.59(1H，dd，J＝10，6Hz)，5.82(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.85-5.94(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.87-7.03(2H，m)，7.32-7.50(5H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.94(1H，s)，8.00(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1732，1504，1276，1140，1019，991
质谱m/z(FAB)871(M++1).
(6)磷酸2-氯-6-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]苄酯二钠(标题目的化合物)
(5)得到的2-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-氯苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1 E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(598.8mg，0.69mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法，与二(三苯膦)二氯钯(24.1mg，0.034mmol)和氢化三丁基锡(429.9mg，1.51mmol)反应、处理，得到标题目的化合物的粗制品，呈油状物。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；30g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物174.8mg(收率30％)呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.42(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.98(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.46(1H，t，J＝11Hz)，3.52(1H，t，J＝11Hz)，4.00-4.06(2H，m)，4.14(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.00(1H，d，J＝4Hz)，5.35(1H，dd，J＝11，4Hz)，5.42(1H，dd，J＝11，4Hz)，5.53(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.67(1H，d，J＝15Hz)，5.83(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.55(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.78(1H，d，J＝15Hz)，7.00-7.16(3H，m)，7.38(1H，t，J＝8Hz)，7.49-7.54(2H，m)，7.62-7.71(3H，m)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.98(1H，s)，8.63(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1732，1615，1503，1275，1257，1142，1105，1048，974
质谱m/z(FAB)835(M++1)
比旋光度[α]D25+7.7°(c＝1.20，MeOH).
(实施例28)
2-[(2-氨基乙酰氧基)甲基]苯甲酸(1R，2 R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5-2)
(1)2-[[2-(烯丙氧羰基氨基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
N-(烯丙氧羰基)甘氨酸(Chem.Pharm.Bull.，48卷，716页(2000年)记载；600mg，3.77mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却到0℃、加入N，N-二甲基甲酰胺(0.03ml)和草酰氯(0.6g，4.7mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后、加入甲苯、减压下蒸出溶剂，得到粗制的2-(烯丙氧羰基氨基)乙酰氯。
实施例17-(4)得到的2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(800mg，1.18mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却到0℃、添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(366.5mg，3mmol)和以上得到的粗制的2-(烯丙氧羰基氨基)乙酰氯。混合物在同温度搅拌1小时后，用二氯甲烷稀释、有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。减压下蒸出溶剂、所得到的残留物用硅胶40g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶2)混合溶剂洗脱，得到标题化合物777.0mg(收率80％)，呈淡黄色的无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.47(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.06(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.03-4.10(3H，m)，4.13-4.21(2H，m)，4.59(2H，d，J＝5Hz)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.21(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.30(1H，dd，J＝18，1Hz)，5.46-5.56(3H，m)，5.60(1H，d，J＝14Hz)，5.84(1H，dd，J＝16，4Hz)，5.87-5.96(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.39-7.46(3H，m)，7.54-7.62(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7Hz)，7.89(1H，s)，7.96(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1724，1504，1274，1258，1140，1051
质谱m/z(ESI)818(M++1).
(2)2-[(2-氨基乙酰氧基)甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(标题目的化合的)
(1)得到的2-[[2-(烯丙氧羰基氨基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(366.9mg，0.449mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中在室温下添加二(三苯膦)二氯钯(15.7mg，0.022mmol)、滴加氢化三丁基锡(156.8mg，0.54mmol)。反应液在室温下搅拌30分钟后、浓缩，所得到的油状残留物用硅胶10g进行硅胶柱色谱法精制。用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂(4∶1)洗脱，得到标题目的化合物282.5mg(收率86％)，呈无色的无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，1Hz)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，3.53(2H，s)，4.02(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.21(2H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.47-5.57(4H，m)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.89-6.96(3H，m)，7.34(1H，d，J＝10Hz)，7.39-7.46(3H，m)，7.53-7.59(3H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，s)，7.95(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1726，1503，1274，1257，1140，1051，973
质谱m/z(ESI)734(M++1)
比旋光度[α]D25-5.2°(c＝1.11，CHCl3).
以上得到的2-[(2-氨基乙酰氧基)甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(219.0mg，0.299mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中，加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液；67μl，0.27mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂，得到标题目的化合物的盐酸盐230mg(定量收率)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.45(3H，d，J＝7Hz)，3.03(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.51(1H，t，J＝12Hz)，3.52(1H，t，J＝12Hz)，3.93(2H，s)，4.05(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.18(2H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.38(1H，d，J＝14Hz)，5.42(1H，d，J＝14Hz)，5.51(1H，d，J＝14Hz)，5.67(1H，d，J＝14Hz)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.56(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.72(1H，d，J＝16Hz)，6.86-7.00(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.37-7.43(3H，m)，7.52-7.58(3H，m)，7.85(1H，s)，7.91(1H，d，J＝7Hz)，8.09(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1724，1503，1274，1257，1140，1051，973
质谱m/z(FAB)734[M+(游离碱)+1]
比旋光度[α]D25-16.1°(c＝1.13，CHCl3).
(实施例29)
2-[[2-(N，N-二甲基氨基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5A-2)
实施例17-(4)得到的2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(640.7mg，0.95mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却到0℃，添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(254.5mg，2.1mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(117.2mg，1.14mmol)、以及氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(256.1mg，1.52mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后用乙酸乙酯稀释、有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤。减压下蒸出溶剂，所得到的残留物用硅胶40g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(100∶3)混合溶剂洗脱，得到标题化合物与1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物。此物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]分离，得到标题目的化合物368.1mg(收率51％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.79(6H，s)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.27(2H，s)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.02(1H，q，J＝7Hz)，4.12-4.21(2H，m)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，5.48(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.51(2H，s)，5.54(1H，d，J＝15Hz)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.89-6.96(3H，m)，7.34(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.38-7.42(2H，m)，7.44(1H，td，J＝9，7Hz)，7.52-7.61(3H，m)，7.79(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，s)，7.96(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1726，1503，1275，1257，1140，1052，973
质谱m/z(ESI)762(M++1).
以上得到的2-[[2-(N，N-二甲基氨基)乙酰氧基]甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(215.0mg，0.28mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中添加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液；66μl，0.27mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂，残渣真空干燥，得到标题目的化合物的盐酸盐230mg(定量收率)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.60(6H，s)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.48-3.57(4H，m)，4.03(1H，q，J＝7Hz)，4.13-4.22(2H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.45-5.53(3H，m)，5.58(1H，d，J＝14Hz)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.89-7.00(3H，m)，7.34(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.39-7.47(3H，m)，7.52-7.63(3H，m)，7.84(1H，d，J＝9Hz)，7.90(1H，s)，7.96(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1726，1503，1275，1257，1140，1051，973
质谱m/z(ESI)762[M+(游离碱)+1]
比旋光度[α]D25-1.1°(c＝1.07，CHCl3)
(实施例30)
2-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰氧基]甲基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5A-9)
实施例17-(4)得到的2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(1.104g，1.63mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液冷却到0℃，添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(299.1mg，2.45mmol)、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸(J.Med.Chem.，43卷，1493页(2000年)记载；387.3mg，2.45mmol)、以及1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺(625.5mg，3.26mmol)。反应液在室温搅拌4小时后，用二氯甲烷稀释、有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。减压下蒸出溶剂、所得到的残留物用硅胶40g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题目的化合物与4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的混合物。这种混合物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]分离，得到标题目的化合物865.2mg(收率65％)，呈无色的无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.29(3H，s)，2.4-2.5(4H，br s)，2.6-2.7(4H，br s)，3.05(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.31(2H，s)，3.50(1H，t，J＝12Hz)，3.53(1H，t，J＝12Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.12-4.21(2H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.45-5.55(4H，m)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.93(1H，dd，J＝16，10Hz)，6.88-7.00(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝11，1Hz)，7.27-7.46(3H，m)，7.53-7.60(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.90(1H，s)，7.95(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1726，1503，1275，1257，1051，1140，973
质谱m/z(FAB)817(M++1)
比旋光度[α]D25+0.4°(c＝0.99，CHCl3).
以上得到的2-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰氧基]甲基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(280mg，0.343mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液冷却到0℃，加入氯化氢(4N乙酸乙酯溶液；95μl，0.38mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂、残渣真空干燥至干，得到标题化合物-盐酸盐298mg(定量收率)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.43(3H，dd，J＝7，1Hz)，2.87(3H，s)，2.8-3.4(8H，br)，3.04(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.48(1H，t，J＝11Hz)，3.53(2H，s)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，4.06(1H，q，J＝7Hz)，4.04-4.08(2H，m)，4.17(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.20(1H，d，J＝4Hz)，5.46(1H，d，J＝14Hz)，5.53(1H，d，J＝14Hz)，5.58(2H，s)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.79(1H，d，J＝16Hz)，7.01-7.11(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.46(1H，td，J＝8，1Hz)，7.50-7.61(3H，m)，7.63(1H，qd，J＝7，1Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.86(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.95(1H，s)，8.34(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1726，1503，1274，1257，1140，1050，973
质谱m/z(FAB)817[M+(游离碱)+1]
比旋光度[α]D25-1.9°(c＝0.97，CHCl3).
进而，以上得到的2-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰氧基]甲基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(338.5mg，0.41mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液冷却到0℃，加入氯化氢(4N乙酸乙酯溶液；207μl，0.83mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂，残渣真空干燥至干，得到标题化合物的2盐酸盐354mg(定量收率)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.76(3H，s)，2.82-2.92(2H，br)，2.99(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.06-3.16(4H，br)，3.41(2H，br d，J＝15Hz)，3.46(1H，t，J＝11Hz)，3.47(1H，t，J＝11Hz)，3.65-3.75(2H，br)，3.79(1H，q，J＝7Hz)，3.96(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.07(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，5.39(1H，d，J＝13Hz)，5.40(1H，d，J＝14Hz)，5.49(1H，d，J＝13Hz)，5.56(1H，d，J＝14Hz)，5.88(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.56(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.82(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.20(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.55(1H，td，J＝9，6Hz)，7.60(1H，d，J＝7Hz)，7.67-7.71(2H，m)，7.84-7.89(3H，m)，7.96(1H，s)，8.44(1H，s)
质谱m/z(FAB)817[M+(游离碱)+1]
比旋光度[α]D25-3.1°(c＝1.87，CHCl3)
(实施例31)
2-[[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5A-19)
实施例17-(4)得到的2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(993.3mg，1.47mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却到0℃，添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(358.7mg，2.94mmol)、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙酸(J.Med.Chem.，43卷，1493页(2000年)记载；454.8mg，2.64mmol)、以及1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺(619.0mg，3.23mmol)。反应液在室温搅拌2小时后，用二氯甲烷稀释，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。减压下蒸出溶剂、所得到的残留物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题目的化合物与4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的混合物。这种混合物进一步用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题目的化合物576.1mg(收率47％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400 MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.3-2.5(4H，br)，2.28(3H，s)，2.4-2.6(4H，br)，2.61(2H，t，J＝7Hz)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.04-4.20(2H，m)，4.98(1H，d，J＝4Hz)，5.43-5.56(4H，m)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.32-7.46(4H，m)，7.52-7.61(3H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，7.94(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1729，1615，1503，1275，1257，1140，1051，973
质谱m/z(ESI)831(M++1)
比旋光度[α]D25-1.4°(c＝0.91，CHCl3).
以上得到的2-[[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(288.9mg，0.35mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液冷却到0℃，加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液；87μl，0.35mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂、残渣真空干燥至干，得到标题化合物的1盐酸盐289.5mg(收率95％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.47(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.68(6H，br)，2.90(9H，br)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，4.03(1H，q，J＝7Hz)，4.15(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.19(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.44-5.57(4H，m)，5.84(1H，dd，J＝16，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.89-6.95(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.34(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.39-7.47(3H，m)，7.55-7.62(3H，m)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，s)，7.97(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1729，1614，1503，1273，1257，1139，1050，973
质谱m/z(ESI)831[M+(游离碱)+1]
比旋光度[α] D25-4.2°(c＝1.08，CHCl3)
进而，以上得到的2-[[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(260mg，0.31mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液冷却到0℃，加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液；156μl，0.63mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂，残渣真空干燥至干，得到标题化合物的2盐酸盐277mg(收率98％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm1.35(3H，dd，J＝7，1Hz)，2.76(4H，br)，2.98(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.38(12H，br)，3.43(1H，t，J＝11Hz)，3.47(1H，t，J＝11Hz)，3.80(1H，q，J＝7Hz)，3.95(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.08(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，5.37(1H，d，J＝15Hz)，5.40(1H，d，J＝14Hz)，5.46(1H，d，J＝14Hz)，5.55(1H，d，J＝15Hz)，5.88(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.56(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.82(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.20(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.33-7.39(1H，m)，7.50-7.59(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.67-7.71(2H，m)，7.83-7.89(3H，m)，7.96(1H，s)，8.43(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1729，1615，1503，1273，1257，1139，1050，972
质谱m/z(ESI)831[M(游离碱)++1]
比旋光度[α] D25-5.3°(c＝1.07，CHCl3)
(实施例32)
2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5A-29)
实施例17-(4)得到的2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(1.07g，1.58mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却到0℃，添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(386.1mg，3.16mmol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁酸(J.Med.Chem.，43卷，1493页(2000年)记载；529.5mg，2.84mmol)、以及1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺(666.8mg，3.48mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，用二氯甲烷稀释、有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。减压下蒸出溶剂、所得到的残留物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题目的化合物与4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的混合物。这种混合物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]分离，得到标题目的化合物901.1mg(收率67％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.85(2H，quint.，J＝7Hz)，2.27(3H，s)，2.3-2.6(8H，br)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.30-5.56(4H，m)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.34(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.37-7.46(3H，m)，7.52-7.60(3H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，7.95(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1729，1503，1357，1257，1139，1051，973
质谱m/z(ESI)845(M++1)
比旋光度[α]D25-1.8°(c＝1.06，CHCl3).
以上得到的2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(290.5mg，0.34mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液冷却到0℃，加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液；86μl，0.35mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂、残渣真空干燥至干，得到标题化合物的1盐酸盐305.1mg(定量收率)，呈淡黄无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，1.90(2H，br)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，2.6-2.8(13H，br d)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.15(1H，m)，4.18(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.44(1H，d，J＝14Hz)，5.46-5.53(2H，m)，5.55(1H，d，J＝15Hz)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.74(1H，d，J＝15Hz)，6.89-6.93(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.34(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.40-7.47(3H，m)，7.54-7.62(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7Hz)，7.89(1H，s)，7.97(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1729，1503，1274，1256，1139，1051，973
质谱m/z(ESI)845[M(游离碱)++1]
比旋光度[α]D25-4.5°(c＝0.89，CHCl3)
(实施例33)
5-氰基-2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5A-75)
(1)2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]-5-氰基苯甲酸4-甲氧基苄酯
实施例5-(2)得到的1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲腈(3.01g，18.9mmol)溶解于四氢呋喃-甲醇(3∶1)混合溶剂(200ml)中，在室温下用10分钟时间添加氢氧化钠水溶液(1.004N；17.4ml，17.4mmol)。此混合物在室温下搅拌30分钟后、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用真空泵充分干燥。所得到的固体溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，添加4-甲氧基苄基氯(2.96g，18.9mmol)。混合物在70～80℃加热1小时。混合物冷却到0℃后，加二氯甲烷(40ml)，进一步添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(5.78g，47.3mmol)和氯甲酸烯丙酯(4.56g，37.9mmol)，混合物在同温度搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释、分别用水和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后、减压下蒸出溶剂、所得到的油状残留物用硅胶100g进行柱色谱法精制、用己烷-乙酸乙酯(3∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物3.11g(收率43％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.83(3H，s)，4.67(2H，brd，J＝6Hz)，5.31(2H，s)，5.31(1H，d，J＝10Hz)，5.39(1H，dd，J＝17，1Hz)，5.66(2H，s)，5.96(1H，ddt，J＝17，10，6Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.30(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12236，1725，1296，1256
质谱m/z(FAB)381(M+).
(2)2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]-5-氰基苯甲酸
(1)得到的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]-5-氰基苯甲酸4-甲氧基苄酯(3g，7.9mmol)和茴香醚(3.5g)的混合物冷却到0℃，加入三氟乙酸(10ml)。混合物在室温下搅拌15分钟后、用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。所得到的残留物用硅胶35g进行柱色谱法精制、用二氯甲烷-乙酸乙酯(1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.95g(收率95％)，熔点81～83℃，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.70(2H，dt，J＝6，1Hz)，5.32(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.41(1H，dd，J＝17，1Hz)，5.71(2H，s)，5.97(1H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.44(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax KBr cm-12236，1754，1700，1278，1251
质谱m/z(FAB)262(M++1).
(3)2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]-5-氰基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(2)得到的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]-5-氰基苯甲酸(1.6g，6.12mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.05ml)和草酰氯(2g)。混合物在室温下搅拌1小时、然后加甲苯、减压下蒸出溶剂，得到粗制的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]-5-氰基苯甲酰氯。
用参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(2.56g，4.7mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；246.7mg，5.65mmol)、和以上得到的粗制的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]-5-氰基苯甲酰氯，以下同实施例13-(2)一样进行。所得到的粗生成物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物与原料4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈的混合物2.67g。目的化合物的比例约占8成。
NMR谱(400MHz，CDCl3，只选择目的化合物的信号)δppm1.45(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.02(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，4.10-4.19(2H，m)，4.67(2H，m)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，5.31(1H，br d，J＝10Hz)，5.29(1H，dd，J＝17，1Hz)，5.49(2H，s)，5.55(1H，d，J＝14Hz)，5.62(1H，d，J＝14Hz)，5.87(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.95(1H，ddt，J＝17，10，6Hz)，6.58(1H，d，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，6.90-6.96(3H，m)，7.32-7.60(3H，m)，7.77(1H，t，J＝9Hz)，7.87(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.90(1H，s)，7.98(1H，s)，8，18(1H，d，J＝1Hz)
质谱m/z(FAB)786(M++1).
(4)5-氰基-2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(标题目的化合物)
用(3)得到的2-[(烯丙氧羰基)氧甲基]-5-氰基苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯与4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈的混合物(583.2mg；成分比约8∶2)、二(三苯膦)二氯钯(13mg)、和氢化三丁基锡(184mg，0.63mmol)，以下同实施例11-(4)一样进行。得到的粗生成物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1～4∶0)混合溶剂洗脱，得到标题目的化合物293.6mg(收率56％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.03(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.09(1H，t，J＝7Hz)，3.55(2H，t，J＝12Hz)，4.02(1H，q，J＝7Hz)，4.14-4.21(2H，m)，4.91(2H，t，J＝7Hz)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.50(1H，d，J＝14Hz)，5.51(1H，d，J＝14Hz)，5.86(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6，90-6.97(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.37(1H，td，J＝9，6Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.86-7.88(2H，m)，7.96(1H，s)，8.18(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12232，1730，1504，1276，1142，1049
质谱m/z(FAB)702(M++1).
比旋光度[α]D25-21.9°(c＝0.98，CHCl3).
(实施例34)
碳酸2-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰氧基]乙酯(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号4A-13)
(1)碳酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯2-氯乙酯
氢化钾(30％矿物油分散体；739mg，5.53mmol)与四氢呋喃(8ml)的混合物冷却到0℃，边搅拌边添加参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(1.00g，1.84mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。混合物冷却到0℃、边搅拌边添加氯甲酸2-氯乙酯(315mg，2.21mmol)与四氢呋喃(1.5ml)的混合物。混合物在室温下搅拌18小时。冷却后，混合物分配于乙酸乙酯与水中，有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。减压下蒸出溶剂得到的油状残留物进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶剂洗脱、得到标题化合物1.06g(收率88％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.04(1H，m)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.73(2H，t，J＝6Hz)，3.88(1H，q，J＝7Hz)，4.19(1H，ddd，J＝11，4，2Hz)，4.32(1H，ddd，J＝11，4，2Hz)，4.33-4.81(2H，m)，4.98(1H，d，J＝5Hz)，5.36(1H，d，J＝15Hz)，5.40(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.72(1H，d，J＝15Hz)，6.76-6.96(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝11，2Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.44-7.50(1H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.95(1H，s)，7.97(1H，s)
质谱m/z(FAB)649(M++1).
高分辨本领质谱m/z(FAB；添加碘化钠水溶液)计算值C30H28O5N4ClF3SNa(M++Na)671.1318，实测值671.1329.
(2)2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸铯
2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸(J.Med.Chem.，43卷，1493页(2000年)记载；2.5g，16mmol)的水(30ml)溶液冷却到0℃，边搅拌边添加碳酸铯(2.6g，7.9mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。混合物减压下浓缩，得到标题化合物4.49g(收率98％)，呈淡黄色固体。
(3)碳酸2-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰氧基]乙酯(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(标题目的化合物)
(2)得到的2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸铯(939mg，6.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液冷却到0℃，边搅拌边添加(1)得到的碳酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯2-氯乙酯(700mg，1.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液、和18-冠醚-6(910mg，3.2mmol)。混合物在室温下搅拌1小时、升温到40℃搅拌3小时。按照与(1)同样的方法处理反应混合物而得到的油状残留物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿；5循环]精制，得到标题目的化合物568mg(收率68％)，呈淡黄色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)5ppm1.34(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.28(3H，s)，2.48(4H，bs)，2.61(4H，bs)，3.02(1H，m)，3.24(1H，d，J＝16Hz)，3.27(1H，d，J＝16Hz)，3.48(1H，t，J＝11Hz)，3.49(1H，t，J＝11Hz)，3.85(1H，q，J＝7Hz)，4.17(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.27-4.44(5H，m)，4.97(1H，d，J＝5Hz)，5.36(1H，d，J＝15Hz)，5.39(1H，d，J＝15Hz)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝17Hz)，6.86-7.00(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝10，2Hz)，7.39-7.48(2H，m)，7.57(1H，t，J＝7Hz)，7.95(1H，s)，7.99(1H，s)
质谱m/z(FAB)771(M++1)
高分辨本领质谱m/z(FAB)计算值C37H42O7N6F3S(M++1)771.2788，
实测值771.2751
以上得到的化合物(565mg，0.73mmol)溶解于乙酸乙酯(12ml)中、冷却到0℃、边搅拌边添加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液；183μl，0.73mmol)。减压下蒸出溶剂得到的油状残留物溶解于0℃的水(18ml)中、冷冻干燥、得到标题目的化合物的盐酸盐590mg(收率92％)，呈淡黄色固体。
NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(3H，d，J＝7Hz)，2.25-3.20(11H，m)，2.91(1H，m)，3.28-3.36(2H，m)，3.42(1H，t，J＝11Hz)，3.44(1H，t，J＝11Hz)，3.57(1H，q，J＝7Hz)，4.04(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.13(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.28(2H，t，J＝3Hz)，4.35(2H，t，J＝3Hz)，5.03(1H，d，J＝4Hz)，5.27(1H，d，J＝14Hz)，5.45(1H，d，J＝14Hz)，5.87(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.82(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.22(2H，m)，7.33(1H，ddd，J＝13，6，2Hz)，7.45-7.51(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.84-7.90(2H，m)，8.05(1H，s)，8.45(1H，s)，9.71(1H，bs)
IR谱νmax KBr cm-12230，1751，1615，1504
质谱m/z(FAB)771(M++1).
(实施例35)
磷酸[4-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-3-呋喃基]甲酯二钠(例示序号5C-18的二钠盐)
(1)[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-3-呋喃基]甲醇
3，4-呋喃二甲醇(J.Org.Chem.，65卷，6153页(2000年)记载；3.4g，26.5mmol)，按照与实施例21-(2)同样的方法，在四氢呋喃(50ml)中，与咪唑(1.80g，26.4mmol)和叔丁基氯二甲基甲硅烷(4.00g，26.5mmol)反应、处理，得到标题化合物与3，4-呋喃二甲醇和3，4-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]呋喃的混合物。此物用硅胶50g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶17～4∶16)混合溶剂洗脱，得到标题化合物3.20g(收率50％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.125(6H，s)，0.916(9H，s)，3.177(1H，t，J＝6Hz)，4.522(2H，d，J＝6Hz)，4.640(2H，s)，7.317(1H，s)，7.371(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-13449，2956，2931，2859，1471，1258，1040
质谱m/z(FAB)243(M++1).
(2)磷酸[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-3-呋喃基]甲酯二烯丙酯
(1)得到的[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-3-呋喃基]甲醇(174mg，0.72mmol)，按照与实施例1-(10)同样的方法，在二氯甲烷(3ml)中，与四唑(61mg，0.87mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(265mg，1.08mmol)和氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；135mg，1.2mmol)反应。萃取得到的油状残留物用硅胶5g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶4)混合溶剂洗脱，得到标题化合物273mg(收率93％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm0.083(6H，s)，0.908(9H，s)，4.55-4.55(4H，m)，4.627(2H，s)，5.003(2H，d，J＝8，2Hz)，5.328(2H，dd，J＝10.4，1.2Hz)，5.340(1H，dddd，J＝17，1.5，1.5，1.2Hz)，5.912(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，7.328(1H，s)，7.447(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12956，2931，1258，1010
质谱m/z(FAB)403(M++1).
(3)磷酸[4-(羟甲基)-3-呋喃基]甲酯二烯丙酯
(2)得到的磷酸[4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基]-3-呋喃基]甲酯二烯丙酯溶解于四氢呋喃(3ml)中，边在冰冷下搅拌边添加氟化四丁铵(1N四氢呋喃溶液；1.34ml，1.34mmol)与乙酸(48mg，0.80mmol)的混合物。混合物在室温下搅拌2小时后，分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，得到的残留物用硅胶5g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶2～1∶0)混合溶剂洗脱，得到标题化合物148mg(收率76％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.168(1H，t-like，J＝ca.6Hz)，4.523(4H，td，J＝7，1.2Hz)，4.580(2H，d，J＝6Hz)，5.050(2H，d，J＝9.5Hz)，5.255(2H，dd-like，J＝10，ca.1.2Hz)，5.350(2H，dt-like，J＝17，ca.1.2Hz)，5.917(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.414(1H，s)，7.483(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-13401，1602，1554，1462，1424，1267，1022
质谱m/z(FAB)289(M++1).
(4)磷酸(4-甲酰基-3-呋喃基)甲酯二烯丙酯
(3)得到的磷酸[4-(羟甲基)-3-呋喃基]甲酯二烯丙酯(113mg，0.39mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，在冰冷下添加活性二氧化锰(0.52g，6.0mmol)，混合物在室温下搅拌8小时。混合物静置过夜(14小时)后追加活性二氧化锰(40mg，0.46mmol)。混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用乙酸乙酯稀释，抽吸过滤除去固体。滤液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶3g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶2～1∶0)混合溶剂洗脱，得到标题化合物101mg(收率90％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.569(4H，dd-like，J＝7，6Hz)，5.245(2H，dd-like，J＝6，1Hz)，5.259(2H，dd-like，J＝11，1Hz)，5.369(2H，dd-like，J＝17，1Hz)，5.943(2H，d，J＝17，11，6Hz)，7.569(1H，br s)，8.046(1H，d，J＝1.6Hz)，9.971(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-11689，1544，1273，1147，1027
质谱m/z(EI)287(M++1).
(5)4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-呋喃甲酸
(4)得到的磷酸(4-甲酰基-3-呋喃基)甲酯二烯丙酯(97mg，0.34mmol)与2-甲基-2-丁烯(1.18g，19.9ml)溶解于叔丁醇(2.70ml)中，在冰冷下边搅拌边添加亚氯酸钠(122mg，1.35mmol)和磷酸二氢钠二水合物(1.034g，6.76mmol)溶解于水中制成的溶液。混合物边自然回升至室温边搅拌2小时，然后分配于乙酸乙酯和食盐水中，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂、残留物用硅胶2g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物74mg(收率72％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.572(4H，dd-like，J＝7，6Hz)，5.25(4H，d-like，J＝9Hz)，5.367(2H，dd-like，J＝17，1.4Hz)，5.940(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.533(1H，d，J＝ca.1.4Hz)，8.059(1H，d，J＝ca.1.7Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11736，1697，1549，1269，1149，1029
质谱m/z(EI)303(M++1).
(6)4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-呋喃甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(5)得到的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-呋喃甲酸(500mg，1.65mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，添加N，N-二甲基甲酰胺(0.03ml)和草酰氯(0.7g，5.5mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后，加甲苯，减压下蒸出溶剂，得到粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-呋喃甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(690.5mg，1.27mmol)、氢化钠(55％矿物油分散体；66.5mg，1.52mmol)、和以上得到的粗制的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-呋喃甲酰氯，同实施例13-(2)一样反应、处理、萃取后，得到标题化合物的粗制品，呈油状物。此物用硅胶30g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1～9∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物740.8mg(收率70％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.43(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.53(2H，t，J＝11Hz)，3.96(1H，q，J＝7Hz)，4.14-4.22(2H，m)，4.53(4H，br t，J＝7Hz)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.10-5.18(2H，m)，5.25(2H，d，J＝10Hz)，5.35(2H，dd，J＝17，1Hz)，5.40(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.47(1H，d，J＝15Hz)，5.85(1H，dd，J＝15，5Hz)，5.92(2H，ddt，J＝17，10，5Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.88-6.93(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.32-7.37(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.56-7.59(2H，m)，7.89(1H，s)，7.92(2H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1727，1615，1504，1276，1258，1143，1051，1021，973
质谱m/z(FAB)827(M++1).
(7)磷酸[4-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-3-呋喃基]甲酯二钠(标题目的化合物)
(6)得到的4-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-3-呋喃甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(740mg，0.895mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，在氮气氛围下在0℃边搅拌边添加四(三苯膦)钯(31mg，0.027mmol)和吡咯烷(1.27g，17.9mmol)。让混合物回收至室温、搅拌1小时、然后用甲苯稀释、减压下蒸出溶剂。得到的残留物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；30g)进行逆相柱色谱法精制、用水-乙腈(3∶1～7∶3)混合溶剂洗脱。收集的级分浓缩、所得到的残留物用阳离子交换树脂(Dowex 50W-X8，钠型，用1N氢氧化钠水溶液调制；5ml)处理、用水洗脱。收集的级分减压下浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物618.5mg(收率87％)，呈无定形无色固体。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.38(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.07(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.54(1H，t，J＝11Hz)，3.55(1H，t，J＝11Hz)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，4.16(2H，dd，J＝11，5Hz)，4.98(1H，ddd，J＝15，6，1Hz)，5.03(1H，ddd，J＝15，6，1Hz)，5.05(1H，d，J＝4Hz)，5.51(2H，s)，5.88(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.59(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.79(1H，d，J＝15Hz)，6.97-7.06(2H，m)，7.01(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.48-7.54(3H，m)，7.69(1H，q，J＝2Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.92(1H，s)，7.99(1H，d，J＝1Hz)，8.27(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1726，1615，1503，1143，1101，1052，975
质谱m/z(ESI)745[M(非钠部分)+1]-.
(实施例36)
2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5A-20)
实施例17得到的2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(1.11g，1.64mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却到0℃，加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(400.7mg，3.28mmol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酸(Bioorg.Med.Chem.，8卷，2693页(2000年)记载；590.4mg，2.95mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(691.8mg，3.61mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应液用二氯甲烷稀释，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤。减压下蒸出溶剂得到的残留物用硅胶25g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题目的化合物与4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的混合物(约1.4g)。此混合物中的0.95g用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]分离，得到标题目的化合物796.0mg(收率55％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.31(3H，s)，2.36(2H，t，J＝5Hz)，2.40(2H，t，J＝5Hz)，2.65-2.68(2H，m)，2.76-2.78(2H，m)，3.05(1H，tt，J＝11，5，Hz)，3.48-3.56(4H，m)，3.63(2H，t，J＝5Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.15(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.18(1H，ddd，J＝11，5，2，Hz)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.46(1H，d，J＝15Hz)，5.47(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.54(1H，d，J＝15Hz)，5.55(1H，d，J＝15Hz)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.88-6.93(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.34(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.36-7.45(3H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.57-7.60(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，7.97(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1729，1645，1503，1274，1257，1141，1051
质谱m/z(FAB)859(M++1).
以上得到的2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(288.6mg，0.34mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液冷却到0℃、加入氯化氢(4mol/l乙酸乙酯溶液；74μl，0.30mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂、残渣真空干燥至干、得到标题化合物的1盐酸盐296.6mg(99％)，呈浅黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.6-3.1(13H，br)，3.05(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，3.9-4.0(2H，br)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，4.14-4.21(2H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.41(1H，d，J＝14Hz)，5.48(1H，dd，J＝15，3Hz)，5.55(1H，d，J＝15Hz)，5.57(1H，d，J＝14Hz)，5.84(1H，dd，J＝16，4Hz)，6.57(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝15Hz)，6.88-6.94(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.34(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.39-7.46(3H，m)，7.56-7.62(3H，m)，7.86(1H，d，J＝7Hz)，7.88(1H，s)，7.99(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12230，1729，1652，1503，1419，1274，1257，1140，1051，974
质谱m/z(FAB)859[M+(游离碱)+1 ]
(实施例37)
磷酸[2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-3-噻吩基]甲酯二钠(例示序号5C-48的二钠盐)
(1)3-(乙酰氧甲基)-2-噻吩甲酸甲酯
3-(溴甲基)-2-噻吩甲酸甲酯(Tetrahedron Lett.，22卷，5097-5100页(1981年)记载；6.80g，28.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中加入乙酸钠(7.12g，86.8mmol)。混合物在室温下搅拌1昼夜后、在40℃搅拌1.5小时。添加磷酸缓冲液(pH7，100ml)，生成物用乙酸乙酯萃取、有机层用水洗涤3次。减压下蒸出溶剂，所得到的固体残留物用硅胶150g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷混合溶剂(1∶10～1∶1)洗脱，得到标题化合物4.89g(收率79％)，熔点42～43℃，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm2.13(3H，s)，3.89(3H，s)，5.49(2H，s)，7.14(1H，d，J＝5Hz)，7.48(1H，d，J＝5Hz)
IR谱νmax KBr cm-11742，1707，1439，1416，1353，1261，1249，1229
质谱m/z(EI)214(M+)
(2)3-(羟甲基)-2-噻吩甲酸甲酯
(1)得到的3-(乙酰氧甲基)-2-噻吩甲酸甲酯(4.89g，22.8mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入碳酸钾(157.7mg，1.14mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。加入磷酸缓冲液(pH7，20ml)，减压下蒸出甲醇。生成物用乙酸乙酯萃取后、减压下蒸出溶剂。所得到的油状残留物用硅胶90g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶2)混合溶剂洗脱，得到标题化合物3.94g(收率定量)，熔点35-36℃，呈针状结晶。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.78(1H，t，J＝7Hz)，3.91(3H，s)，4.84(2H，d，J＝7Hz)，7.10(1H，d，J＝5Hz)，7.47(1H，d，J＝5Hz)
IR谱νmax KBr cm-11710，1536，1438，1417，1269，1080
质谱m/z(EI)172(M+).
(3)3-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-2-噻吩甲酸4-甲氧基苄酯
(2)得到的3-(羟甲基)-2-噻吩甲酸甲酯(3.03g，17.6mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)-甲醇(5ml)混合溶剂中，加氢氧化钠(1.004N水溶液；16.1ml，16.2mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后，升温至50℃进一步搅拌1小时。减压下蒸出溶剂，得到固体残留物。此物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加4-甲氧基苄基氯(2.75g，17.6mmol)。混合物在70℃搅拌1.5小时后，冷却至0℃，加二氯甲烷(30ml)。加四唑(3.08g，44.0mmol)和二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；6.47g，26.4mmol)，混合物在同温度搅拌30分钟后，加甲醇(0.5ml)、进一步搅拌5分钟。加氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；Merck公司制；2.7g，24mmol)、搅拌30分钟后加碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤3次后，减压下蒸出溶剂，所得到的油状残留物用硅胶100g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶2～3∶2)混合溶剂洗脱，得到标题化合物2.8g(收率36％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.81(3H，s)，4.55(4H，t，J＝7Hz)，5.23-5.28(2H，m)，5.25(2H，s)，5.33-5.40(2H，m)，5.47(2H，d，J＝8Hz)，5.92(2H，ddt，J＝17，11，6Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.27(1H，d，J＝5Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.48(1H，d，J＝5Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11705，1613，1516，1424，1267，1250，1035，989
质谱m/z(FAB)439(M++1).
(4)3-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-2-噻吩甲酸
(3)得到的3-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-2-噻吩甲酸4-甲氧基苄酯(2.79g，6.36mmol)与茴香醚(4g)的混合物冷却到0℃，加三氟乙酸(10ml)。混合物回升至室温、静置20分钟后、加甲苯、减压下蒸出溶剂。油状残留物用硅胶25g进行硅胶柱色谱法精制、用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.57g(收率78％)，呈油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.59(4H，m)，5.26(2H，br d，J＝10Hz)，5.37(2H，br d，J＝17Hz)，5.53(2H，d，J＝8Hz)，5.94(2H，ddt，J＝17，10，6Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.54(1H，d，J＝5Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11679，1543，1432，1273，1033，989
质谱m/z(FAB)319(M++1).
(5)3-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-2-噻吩甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
(4)得到的3-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-2-噻吩甲酸(533mg，1.68mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.02ml)和草酰氯(0.7g)。混合物在室温下搅拌30分钟后、加甲苯、减压下蒸出溶剂，得到粗制的3-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-2-噻吩甲酰氯。
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(699.1mg，1.29mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)冷却到0℃、加氢化钠(55％矿物油分散体；67.5mg，1.55mmol)、在室温下搅拌3小时。添加以上得到的粗制的3-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-2-噻吩甲酰氯的1，2-二甲氧基乙烷溶液(2ml)，混合物在室温下搅拌20分钟后冷却到0℃、加磷酸缓冲液(pH7)使反应停止、用乙酸乙酯萃取生成物。所得到的粗生成物用硅胶40g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶2～5∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物520.6mg(收率48％)，呈浅黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.45(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.12(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，3，55(1H，t，J＝11Hz)，3.92(1H，q，J＝7Hz)，4.19-4.28(2H，m)，4.55-4.59(4H，m)，5.02(1H，d，J＝4Hz)，5.25(2H，dd，J＝10，1Hz)，5.34-5.48(6H，m)，5.87(1H，dd，J＝16，4Hz)，5.94(2H，ddt，J＝17，11，5Hz)，6.59(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝15Hz)，6.88-6.93(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.33(1H，d，J＝15Hz)，7.33-7.35(1H，m)，7.39-7.46(2H，m)，7.55(1H，d，J＝5Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.86(1H，s)，7.91(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1711，1616，1504，1420，1276，1259，1140，1035，991
质谱m/z(FAB)843(M++1).
(6)磷酸[2-[[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]羰基]-3-噻吩基]甲酯二钠(标题目的化合物)
(5)得到的3-[[二(烯丙氧基)磷酰基]氧甲基]-2-噻吩甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(500mg，0.593mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却到0℃、在氮气氛围下加四(三苯膦)钯(20.6mg，1.78×10-2mmol)和吡咯烷(0.84g，11.9mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟后加甲苯、减压下蒸出溶剂。所得到的油状残留物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；35g)进行逆相柱色谱法精制、用水-乙腈(3∶1～7∶3)混合溶剂洗脱。收集的级分浓缩、所得到的残留物用阳离子交换树脂(Dowex 50W-X8，钠型，用1N氢氧化钠水溶液调制；8ml)处理、用水溶出。收集的级分减压下浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物335.6mg(收率70％)，呈无定形无色固体。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.41(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.13(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.52(1H，t，J＝12Hz)，3.57(1H，t，J＝12Hz)，3.99(1H，q，J＝7Hz)，4.17-4.23(2H，m)，5.05(1H，d，J＝4Hz)，5.22(1H，dd，J＝16，5Hz)，5.27(1H，dd，J＝16，6Hz)，5.52(1H，d，J＝16Hz)，5.56(1H，d，J＝16Hz)，5.88(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.60(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.80(1H，d，J＝16Hz)，6.96-7.06(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.50-7.56(3H，m)，7.59(1H，d，J＝5Hz)，7.62(1H，d，J＝5Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，8.26(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1708，1615，1503，1419，1276，1256，1141，1101，1071，1053，975
质谱m/z(FAB)807(M++1).
(实施例38)
5-氰基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5A-105)
实施例33得到的5-氰基-2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(1.38g，1.97mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液冷却到0℃，添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(481.3mg，3.94mmol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酸(Bioorg.Med.Chem.，8卷，2693页(2000年)记载；708.0mg，3.54mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(830.8mg，4.33mmol)。反应液在同温度搅拌2小时后，用二氯甲烷稀释，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤。减压下蒸出溶剂，得到的残留物用硅胶30g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-甲醇(4∶1)混合溶剂洗脱，得到标题目的化合物与4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的混合物(成分比6∶1，1.33g)。此混合物之一部用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]分离，得到标题目的化合物763.0mg(收率44％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.45(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.30(3H，s)，2.37(2H，t，J＝5Hz)，2.30(2H，t，J＝5Hz)，2.67-2.71(2H，m)，2.77-2.80(2H，m)，3.02(1H，tt，J＝12，5Hz)，3.50(2H，t，J＝5Hz)，3.54(1H，t，J＝12Hz)，3.55(1H，t，J＝12Hz)，3.63(2H，t，J＝5Hz)，4.02(1H，q，J＝7Hz)，4.14-4.19(2H，m)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，5.46(1H，dd，J＝15，2Hz)，5.51(1H，d，J＝15Hz)，5.53(1H，d，J＝15Hz)，5.60(1H，d，J＝15Hz)，5.87(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.90-6.96(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.32-7.37(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.82-7.88(2H，m)，7.89(1H，s)，7.95(1H，s)，8.18(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax KBr cm-12232，1736，1644，1616，1503，1418，1258，1143
质谱m/z(FAB)884(M++1).
以上得到的5-氰基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酰基]氧甲基]苯甲酸(1 R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(264.3mg，0.30mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液冷却到0℃，加氯化氢(4mol/l乙酸乙酯溶液；68.8μl，0.27mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂至干后溶解于水(5ml)中、冷冻干燥，得到标题目的化合物的1盐酸盐238.3mg(收率87％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CD3OD)δppm1.42(3H，dd，J＝7，1Hz)，2.79(4H，s)，2.82(3H，s)，3.01(1H，tt，J＝11，4Hz)，3.08-3.12(2H，br)，3.16-3.20(2H，br)，3.47(1H，t，J＝11Hz)，3.53(1H，t，J＝11Hz)，3.76-3.86(4H，br)，3.95(1H，q，J＝7Hz)，4.02(1H，ddd，J＝11，4，2Hz)，4.16(1H，ddd，J＝11，4，2Hz)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.47(1H，d，J＝16Hz)，5.58(2H，s)，5.59(2H，d，J＝16Hz)，5.88(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.57(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.08(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.02-7.12(2H，m)，7.49-7.54(2H，m)，7.58(1H，td，J＝9，6Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，7.97-7.99(1H，m)，7.98(1H，s)，8.19(1H，d，J＝1Hz)，8.44(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12232，1734，1653，1503，1419，1275，1256，1144，1051
质谱m/z(FAB)884[M+(游离碱)+1]
(实施例39)
2-羟基乙酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号4A-1)
(1)2-羟基乙酸4-甲氧基苄酯
乙醇酸(15.21g，0.2mmol)溶解于水(20ml)中，加碳酸氢钠(16.8g，0.2mmol)，静置过夜。溶剂减压蒸出后，残留物充分干燥，得到粗制的乙醇酸钠盐(19.62g)。其中13.5g(0.138mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，加4-甲氧基苄基氯(21.6g，0.138mmol)，混合物在100℃搅拌1小时。混合物冷却到室温后、加水、生成物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤、然后减压下蒸出溶剂、得到油状残留物。此物用硅胶200g进行硅胶柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷混合溶剂(2∶3)洗脱，得到标题化合物16.17g(收率60％)，呈无色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.82(3H，s)，4.17(2H，d，J＝5Hz)，5.17(2H，s)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝9Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11738，1613，1516，1253，1175，1085，1035
质谱m/z(EI)196(M+).
(2)2-(烯丙氧羰氧基)乙酸4-甲氧基苄酯
(1)得到的2-羟基乙酸4-甲氧基苄酯(1.46g，7.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却到0℃，添加4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1.00g，8.2mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.99g，8.2mmol)。混合物回升至室温后搅拌1小时，用水使反应停止。生成物用二氯甲烷萃取后、减压下蒸出溶剂、得到油状残留物。此物用硅胶40g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶5)混合溶剂洗脱，得到标题化合物1.80g(收率86％)，呈浅褐色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm3.81(3H，s)，4.65(2H，s)，4.67(2H，dd，J＝5，1Hz)，5.15(2H，s)，5.28(1H，dt，J＝11，1Hz)，5.38(1H，dd，J＝18，1Hz)，5.93(1H，ddt，J＝18，11，5Hz)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11752，1614，1516，1299，1282，1255，1175
质谱m/z(EI)280(M+).
(3)2-(烯丙氧羰氧基)乙酸
(2)得到的2-(烯丙氧羰氧基)乙酸4-甲氧基苄酯(1.77g，6.3mmol)与茴香醚(2.0g，18.5mmol)的混合物冷却到0℃、加三氟乙酸(9ml)。混合物在室温下静置20分钟后加甲苯(8ml)、减压下蒸出溶剂、除去挥发成分。加饱和碳酸氢钠水溶液、水层用己烷洗涤2次、然后加2N盐酸水溶液、用乙酸乙酯反萃取。减压下浓缩溶剂、得到粗制的标题化合物1.00g(定量收率)，呈浅褐色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.69(2H，d，J＝6Hz)，4.71(2H，s)，5.30(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.40(1H，dd，J＝10，1Hz)，5.95(1H，ddt，J＝17，11，6Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-11758，1740，1296，1278，1253，
质谱m/z(FAB)161(M++1).
(4)2-(烯丙氧羰氧基)乙酰氯
(3)得到的2-(烯丙氧羰氧基)乙酸(3.03g，18.9mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却至0℃，加草酰氯(2.64g，20.8mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(30μl)，回升至室温。混合物搅拌30分钟后，减压下蒸出溶剂得到的残留物用减压下简易蒸馏法精制，得到标题化合物3.04g(收率90％)，呈无色油状物。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm4.70(2H，d，J＝6Hz)，4.93(2H，s)，5.32(1H，d，J＝11Hz)，5.40(1H，d，J＝17Hz)，5.94(1H，ddt，J＝17，11，6Hz)
(5)2-(烯丙氧羰氧基)乙酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯
参考例1所述的4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(542.6mg，1.00mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液中加氢化钠(55％矿物油分散体；104.7mg，2.40mmol)，用市售超声波洗涤机对混合物照射30分钟超声波。混合物从超声波洗涤机中取出、冷却到0℃、添加(4)得到的2-(烯丙氧羰氧基)乙酰氯(392.9mg，2.20mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟后用水使反应停止、生成物用乙酸乙酯萃取。减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶30g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1)混合溶剂洗脱，得到标题化合物109.6mg(收率16％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.37(3H，dd，J＝7，2Hz)，3.00(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.83(1H，q，J＝7Hz)，4.11-4.21(2H，m)，4.66(2H，d，J＝2Hz)，4.69(2H，d，J＝6Hz)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.30(1H，d，J＝11Hz)，5.32-5.41(3H，m)，5.85(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.94(1H，ddt，J＝17，11，6Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.86-6.94(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝16，10Hz)，7.34(1H，d，J＝10Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.40(1H，d，J＝10Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.93(1H，s)，8.04(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1754，1504，1419，1277，1188，1141，972
质谱m/z(FAB)685(M++1).
(6)2-羟基乙酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(标题目的化合物)
(5)得到的2-(烯丙氧羰氧基)乙酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(250.7mg，0.37mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加二(三苯膦)二氯钯(12.9mg，0.018mmol)和氢化三丁基锡(106.5mg，0.366mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应液用硅胶30g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(3∶1)混合溶剂洗脱，得到标题目的化合物230.7mg(定量收率)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.36(2H，dd，J＝7，2Hz)，2.53(1H，t，J＝5Hz)，3.03(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.51(2H，t，J＝11Hz)，3.90(1H，q，J＝7Hz)，4.13-4.22(3H，m)，4.27(1H，dd，J＝17，5Hz)，5.00(1H，d，J＝4Hz)5.35(1H，d，J＝15Hz)，5.42(1H，dd，J＝15，2Hz)，5.85(1H，dd，J＝15，4 Hz)，6.59(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.87-6.93(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.31-7.37(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.92(2H，s)
IR谱νmax KBr cm-13433，2231，1757，1615，1503，1419，1276，1141，1100，1051，973
质谱m/z(FAB)601(M++1).
(实施例40)
琥珀酸2-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-2-氧代乙酯钠(例示序号4A-2的钠盐)
(1)琥珀酸2-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-2-氧代乙酯烯丙酯(例示序号4A-2的二钠盐)
实施例39得到的2-羟基乙酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(327.0mg，0.54mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却到0℃，加三乙胺(66.1mg，0.65mmol)和实施例14-(1)得到的4-氯-4-氧代丁酸烯丙酯(115.4mg，0.65mmol)，在同温度搅拌2小时。用二氯甲烷稀释、先用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。减压下蒸出溶剂得到的油状残留物用硅胶20g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(1∶1)混合溶剂洗脱，得到标题目的化合物311.8mg(收率77％)，呈浅褐色油状物质。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.69-2.72(2H，m)，2.76-2.79(2H，m)，3.01(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.81(1H，q，J＝7Hz)，4.13-4.20(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6Hz)，4.62(1H，d，J＝15Hz)，4.68(1H，d，J＝15Hz)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.24(1H，d，J＝11Hz)，5.32(1H，d，J＝17Hz)，5.33(1H，d，J＝15Hz)，5.38(1H，dd，J＝15，2Hz)，5.85(1H，dd，J＝16，5Hz)，5.91(1H，ddt，J＝17，11，6Hz)，6.58(1H，dd，J＝16，11Hz)，6.74(1H，d，J＝15Hz)，6.85-6.95(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝15，11Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.34(1H，d，J＝10Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.94(1H，s)，8.03(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1741，1615，1504，1419，1276，1145
质谱m/z(FAB)741(M++1).
(2)琥珀酸2-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-2-氧代乙酯钠(标题目的化合物)
用(1)得到的琥珀酸2-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-2-氧代乙酯烯丙酯(297.8mg，0.402mmol)、二(三苯膦)二氯钯(14.1mg，0.02mmol)、和氢化三丁基锡(117.0mg，0.40mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法反应、处理，得到标题目的化合物的粗制品。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(NacalaiTesque公司制；20g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到标题目的化合物100.0mg(收率34％)，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，D2O)δppm1.35(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.51(2H，t，J＝7Hz)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，3.02(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.57(1H，t，J＝11Hz)，3.58(1H，t，J＝11Hz)，3.78(1H，d，J＝7Hz)，4.15(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.19(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.77-4.78(2H，m)，5.11(1H，d，J＝5Hz)，5.40(1H，d，J＝15Hz)，5.51(1H，d，J＝15Hz)，5.89(1H，dd，J＝15，5Hz)，6.63(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.83(1H，d，J＝16Hz)，7.03-7.12(2H，m)，7.11(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.51-7.61(3H，m)，7.81(1H，t，J＝8Hz)，8.04(1H，s)，8.40(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1747，1614，1598，1503，1419，1385，1143
质谱m/z(FAB)723(M++1).
(实施例41)
磷酸氢2-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-2-氧代乙酯钠(例示序号4A-2的钠盐)
(1)磷酸2-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-2-氧代乙酯二烯丙酯
实施例39得到的2-羟基乙酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(343.2mg，0.571mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却到0℃，加入四唑(80.1mg，1.15mmol)、二(烯丙氧基)(二异丙胺基)膦(Tetrahedron Lett.，30卷，4219页(1989年)记载；182.1mg，0.742mmol)，混合物在同温度搅拌20分钟后，加入甲醇(0.1ml)。混合物进一步搅拌5分钟后，在0℃添加氢过氧化叔丁基(80％过氧化二叔丁基溶液；0.27g，2.4mmol)，混合物在室温下搅拌15分钟。加饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液、混合物搅拌10分钟后、生成物用乙酸乙酯萃取。减压下蒸出溶剂后得到的油状残留物用硅胶20g进行硅胶柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷混合溶剂(4∶1)洗脱，得到标题化合物365.4mg(收率84％)，呈浅褐色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.99(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.51(1H，t，J＝11Hz)，3.83(1H，q，J＝7Hz)，4.11-4.20(2H，m)，4.56-4.71(6H，m)，4.99(1H，d，J＝4Hz)，5.25-5.40(6H，m)，5.84(1H，dd，J＝15，4Hz)，5.96(2H，ddt，J＝17，11，6Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.86-6.93(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.33(1H，d，J＝10Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.91(1H，s)，8.01(1H，s)
IR谱νmax CHCl3 cm-12233，1772，1616，1504，1277，1259，1140，1041，991
质谱m/z(FAB)761(M++1).
(2)磷酸氢2-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-2-氧代乙酯钠(标题目的化合物)
用(1)得到的磷酸2-[(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙氧基]-2-氧代乙酯二烯丙酯(319.0mg，0.42mmol)、二(三苯膦)二氯钯(14.7mg，0.021mmol)、和氢化三丁基锡(292.9mg，1.01mmol)，按照与实施例1-(13)同样的方法反应、处理，得到标题目的化合物的粗制品，呈油状物。此物用Cosmosil 75 C18-PREP(Nacalai Tesque公司制；25g)进行逆相柱色谱法精制、用水-甲醇(4∶6～3∶7)混合溶剂洗脱。所得到的级分浓缩、冷冻干燥、得到标题目的化合物151.9mg(收率52％)，呈无色固体。
NMR谱(400MHz，D2O)δppm1.21(3H，d，J＝7Hz)，2.91(1H，tt，J＝12，5Hz)3.50(1H，t，J＝12Hz)，3.53(1H，t，J＝12Hz)，3.64(1H，q，J＝7Hz)，4.04-4.10(2H，m)，4.33(1H，dd，J＝17，6Hz)，4.42(1H，dd，J＝17，6Hz)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，5.21(1H，d，J＝15Hz)，5.39(1H，d，J＝15Hz)，5.73(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.51(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.86-6.98(3H，m)，7.37-7.41(3H，m)，7.59(1H，t，J＝8Hz)，7.88(1H，s)，8.27(1H，s)
IR谱νmax KBr cm-12231，1755，1615，1503，1418，1385，1277，1140，1050，988，976
质谱m/z(FAB)703(M++1).
(实施例42)
5-氰基-2-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(例示序号5A-94)
实施例33得到的5-氰基-2-(羟甲基)苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(666.1mg，0.95mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却到0℃，加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(231.9mg，1.90mmol)、(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸(J.Med.Chem.，43卷，1493页(2000年)记载；270.3mg，1.71mmol)、和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(546.2mg，2.85mmol)。反应液在室温下搅拌2小时后，用二氯甲烷稀释、有机层用水、然后用饱和食盐水洗涤。减压下蒸出溶剂、所得到的残留物用循环制备式HPLC[LC-908；日本分析工业公司制；GPC柱JAIGEL-1H(20mm内径×600mm)与JAIGEL-2H(20mm内径×600mm)串联使用；溶剂氯仿]分离，得到标题目的化合物306.7mg(收率38％)，呈无色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(3H，dd，J＝7，2Hz)，2.40-2.73(11H，br)，3.02(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.37(2H，s)，3.50(1H，t，J＝11Hz)，3.55(1H，t，J＝11Hz)，4.02(1H，q，J＝7Hz)，4.13-4.20(2H，m)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，5.49(2H，s)，5.54(1H，d，J＝15Hz)，5.60(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.90-6.94(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.33(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.36-7.41(2H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.71(1H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.89(1H，s)，7.95(1H，s)，8.19(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax KBr cm-12232，1733，1614，1504，1418，1276，1182，1167，1142
质谱m/z(FAB)842(M++1).
以上得到的5-氰基-2-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氧甲基]苯甲酸(1R，2R)-2-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫]-1-(2，4-二氟苯基)-1-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙酯(260.8mg，0.31mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液冷却到0℃，加氯化氢(4N乙酸乙酯溶液；73.6μl，0.29mmol)，混合物在0℃搅拌5分钟。减压下蒸出溶剂，得到标题化合物的1盐酸盐277.2mg(定量收率)，呈浅黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.46(1H，dd，J＝7，1Hz)，2.75(3H，s)，3.0-3.1(9H，br)，3.46(2H，s)，3.55(2H，t，J＝12Hz)，4.01(1H，q，J＝7Hz)，4.13-4.20(2H，m)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，5.47(1H，d，J＝15Hz)，5.51(1H，d，J＝15Hz)，5.53(1H，d，J＝15Hz)，5.64(1H，d，J＝15Hz)，5.86(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.58(1H，dd，J＝15，10Hz)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，6.90-6.97(3H，m)，7.33(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.33-7.37(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝9，2Hz)，7.97(1H，s)，8.24(1H，d，J＝1Hz)
IR谱νmax KBr cm-12232，1733，1614，1504，1418，1275，1257，1183，1143
质谱m/z(FAB)842[M(游离碱)++1].
(参考例1)
4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈
(1)4-氰基-2-氟苄基膦酸二乙酯
4-(溴甲基)-3-氟苄腈(1.5g，7.0mmol)[参照J.Med.Chem.，40卷，2064页(1997年)]与亚磷酸三乙酯(1.4g，8.4mmol)的混合物在150℃加热2小时。混合物减压下浓缩，进而边用真空泵抽吸边在100℃加热1小时来除去挥发性成分，得到标题化合物1.97g(定量收率)，呈油状物(在冷冻库中凝固)。所得到的油状物不进一步精制就用于下一个步骤。
NMR谱(270MHz，CDCl3)δppm1.27(6H，t，J＝7.1Hz)，3.24(2H，d，J＝22.3Hz)，4.00-4.05(4H，m)，7.37(1H，d，J＝9.2Hz)，7.43(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，td，J＝9.2，2.6Hz)
IR谱νmax CHCl3 cm-12237，1262，1054，1029
质谱m/z(EI)271(M+)，139，109(100％)，93.
(2)3-氟-4-[(1E，3E)-5-氧代-1，3-戊二烯基]苄腈
(1)得到的4-氰基-2-氟苄基膦酸二乙酯(209mg，0.77mmol)的干燥四氢呋喃(4ml)溶液冷却到-78℃，边搅拌边滴加丁基锂(己烷溶液，1.53N，0.5ml，0.77mmol)。溶液在-78℃进一步搅拌30分钟之后滴加市售的甲醛单二甲基缩醛(100mg，0.77mmol)的干燥四氢呋喃(2ml)溶液。混合物在-78℃进一步搅拌2小时后，把干冰-丙酮浴换成水浴，混合物进一步搅拌15分钟。加0.1N盐酸(3.9ml，0.39mmol)，混合物在冰浴中搅拌30分钟、在室温下搅拌1小时。在冰浴中加饱和碳酸氢钠水溶液、混合物分配于水和乙酸乙酯中。有机层依次用水、食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥。减压下脱除溶剂，结晶性残留物用乙酸乙酯-己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物127mg(收率82％)，呈淡黄色结晶。熔点174-177℃。
NMR谱(270MHz，CDCl3)δppm6.36(1H，dd，J＝15，8Hz)，7.14(1H，d-like，J＝3Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，ddd，J＝15，8，3Hz)，7.40(1H，dd，J＝10，1Hz)，7.47(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，9.68(1H，d，J＝8Hz)
IR谱νmax KBr cm-12230，1681，1672，1621，1421，1159，1124
质谱m/z(EI)201(M+)，172(100％)，158，145
元素分析C12H8FNO
计算值C71.64；H4.01；N6.96
实测值C71.84；H4.27；N6.83.
(3)4-[(1E，3E)-4-[反式-5-[[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]硫]-1，3-二噁烷-2-基]-1，3-丁二烯基]-3-氟苄腈(标题目的化合物)
(2)得到的3-氟-4-[(1E，3E)-5-氧代-1，3-戊二烯基]苄腈(4.63g，23.0mmol)、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟基乙基]硫]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(特开平8-333350记载；8.73g，24.3mmol)、对甲苯磺酸·1水合物(5.07g，26.7mmol)、与干燥四氢呋喃(200ml)的混合物在室温下静置30分钟。混合物用旋转蒸发器浓缩、用真空泵在室温下抽吸干燥。得到的残渣中加入干燥四氢呋喃(150ml)使之溶解、与上述同样进行浓缩、干燥。同样的操作再重复2次之后，向残渣中加入干燥四氢呋喃(150ml)使之溶解、边搅拌边倾入饱和碳酸氢钠水溶液。生成物用乙酸乙酯萃取、有机层用食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂、得到的油状残渣用硅胶500g进行柱色谱法精制、用乙酸乙酯-己烷(2∶1)混合溶剂洗脱，得标题目的化合物9.35g(收率74％)，呈淡黄色无定形固体。
NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝7Hz)，3.33(1H，q，J＝7Hz)，3.40(1H，tt，J＝11，5Hz)，3.62(1H，t，J＝11Hz)，3.64(1H，t，J＝11Hz)，4.30(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.43(1H，ddd，J＝11，5，2Hz)，4.83(1H，d，J＝14Hz)，5.01(1H，s)，5.03(1H，d，J＝14Hz)，5.07(1H，d，J＝4Hz)，5.90(1H，dd，J＝15，4Hz)，6.62(1H，dd，J＝15，11Hz)，6.7-6.8(2H，m)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，dd，J＝16，11Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.34(1H，d，J＝9Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.79(2H，s)
IR谱νmax(KBr)cm-12232，1616，1499，1418，1140
质谱m/z(FAB)543(M++1)
比旋光度[α]D25-76.6°(c＝1.00，CHCl3)
(试验例1)活性化合物的生成确认试验
首先，称取待测化合物约1mg置于试管中，加入约100μl蒸馏水，用目视法确认待测化合物溶解10mg/ml以上。
将待测化合物溶解于人肝微粒体(GENTEST Corporation制；0.5mg蛋白质/ml)中使初始浓度为1μM，混合物在37℃培养。每隔一定时间从混合物中取少量样品，用HPLC法定量相对于待测化合物的初始量而言的待测化合物残存率以及活性物质即以下所示化合物A的生成率。
图1中显示了实施例5的化合物(例示序号5-16的二钠盐)的培养结果。
如同从图1清楚地看到的，已经观察到作为本发明化合物的实施例5化合物(例示序号5-16的二钠盐)培养开始后就迅速消失、30分钟后就完全转化成化合物A。因此，本发明化合物显示出水溶性，而且能在生物体内水解并转化成显示出抗真菌活性的化合物的情况是显而易见的。
(试验例2)化合物A的抗真菌活性测定试验
待测化合物的抗真菌活性是用按照以下方法测定的最小发育抑制浓度(MIC)评价的。
关于念珠菌属(Candida)的测定方法MIC是用微量液体稀释法测定的。待测化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中。化合物的2倍系列稀释用DMSO进行，最终稀释用以0.165M3-吗啉代丙磺酸(MOPS)缓冲到pH7.0的RPMI1640培养基进行。DMSO的最终浓度不超过1％。接种真菌悬浮于生理食盐水中、用以0.165M3-吗啉代丙磺酸(MOPS)缓冲到pH7.0的RPMI1640培养基调制、最终达到5.0×102～2.5×103细胞/ml。微滴板的各孔中混合菌液100μl与稀释化合物溶液100μl，在35℃培养24～72小时。当在不含化合物的对照孔中观察到明显增殖时，测定化合物的MIC。MIC是与对照组相比能产生至少80％增殖抑制的最小化合物浓度。
关于新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的测定方法MIC是用微量液体稀释法测定的。待测化合物溶解于DMSO中。各化合物的2倍系列稀释用DMSO进行，最终稀释用以0.165M MOPS缓冲到pH7.0的酵母氮碱培养基进行。DMSO的最终浓度不超1％。接种真菌悬浮于生理食盐水中、用以0.165M MOPS缓冲到pH7.0的酵母氮碱培养基调制、最终达到5.0×103～2.5×104细胞/ml。微滴板的各孔中混合菌液100μl和稀释化合物溶液100μl、在35℃培养48～72小时。当观察到不含化合物的对照孔中有明显增殖时，测定化合物的MIC。MIC是与对照组相比能产生至少50％的增殖抑制的最小化合物浓度。在增殖抑制的测定中，利用了波长485nm的吸光度。
关于曲霉属的测定方法MIC是用微量液体稀释法测定的。待测化合物溶解于DMSO。各化合物的2倍系列稀释用DMSO进行、最终稀释用以0.165M MOPS缓冲到pH7.0的RPMI1640培养基进行。DMSO的最终浓度不超过1％。接种真菌悬浮于生理食盐水中、用以0.165M MOPS缓冲到pH7.0的RPMI 1640培养基调制、最终达到约1.0×104细胞/ml。微滴板的各孔中混合菌液100μl和稀释化合物溶液100μl、在30℃培养24～72小时。当观察到不含化合物的对照孔中明显增殖时，测定化合物的MIC。MIC是与对照组相比能产生至少80％的增殖抑制的最小化合物浓度。
化合物的MIC值越小，抗真菌活性越强。
关于化合物A的抗真菌活性的测定结果列于表α中。表α抗真菌活性
待测化合物MIC值(μg/ml)
C.a.(1)a) C.a.(2)b) C.a.(3)c) C.n.d) A.f.e)
化合物A 0.25 ＜＝0.0080.063＜＝0.008 0.031
a)C.a.(1)＝白色念珠菌 ATCC 64550.
b)C.a.(2)＝白色念珠菌 TIMM 3164.
c)C.a.(3)＝白色念珠菌 TIMM 3165.
d)C.n.＝新型隐球菌 TIMM 0362.
e)A.f.＝烟曲霉 SANK 10569.
化合物A显示出优异的离体抗真菌活性。
(制剂例1)注射剂
实施例1的化合物500mg溶解于注射用蒸馏水25ml中，通过灭菌用过滤器后冷冻干燥，制成注射用冷冻干燥制剂。
产业上利用的可能性
本发明涉及的有通式(I)的水溶性三唑抗真菌剂是水溶性高、在生物体内能迅速地使酯部分断裂而显示出抗真菌活性、而且是安全的、因而可用来作为医药(尤其抗真菌剂)特别是作为注射剂。
权利要求
1.通式(I)所示三唑化合物或其药理学上可接受的盐
式中，X表示通式(II)所示基团
式中Ar表示也可以有从卤素原子和C1-C6卤化烷基组成的一组中选择的相同或不同的1～3个取代基的C6-C10芳基，R1表示有机残基，其条件是式X-OH所示化合物具有抗真菌活性，
L表示通式-La-Lb-所示基团
式中La表示单键、氧原子、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C6-C10芳基、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的杂环基、或也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C3-C7环烷基，
Lb表示也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C1-C5亚烷基，
R表示氢原子，也可以有从取代基群β中选择的相同或不同的1～3个取代基的C1-C6链烷酰基，式-C(O)-NR2R3所示基团、式中R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基、或者R2和R3表示连同它们所连结的氮原子一起形成一个4员～7员含氮杂环的基团，或者-P(＝O)(OH)2基团；
取代基群α
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羧基、-O-P(＝O)(OH)2基团、和有1个-O-P(＝O)(OH)2基团取代的C1-C6烷基；
取代基群β
羟基，式-Q-NR2′R3′所示基团、式中Q表示单键或羰基、R2′和R3′各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基、或者R2′和R3′表示连同它们所连结的氮原子一起形成一个4员～7员含氮杂环且该含氮杂环也可以有相同或不同的1～2个C1-C6烷基取代基，羧基，-O-P(＝O)(OH)2基团，和-SO3H基团。
2.权利要求1的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，La是也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C6-C10芳基、也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的杂环基、或也可以有从取代基群α中选择的相同或不同的1～3个取代基的C3-C7环烷基。
3.权利要求2的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，与X-O-C(＝O)-基结合的-La-基中的碳原子和与-Lb-O-R基结合的-La-基中的碳原子是互相邻接的。
4.权利要求1～3中任何一项的三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Lb是亚甲基或有从取代基群α中选择的相同或不同的1～2个取代基取代的亚甲基。
5.从权利要求1～4中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，L是-(邻亚苯基)-CH2-基、或有从取代基群α中选择的1个取代基取代的-(邻亚苯基)-CH2-基。
6.权利要求5的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，L是有从取代基群α中选择的1个取代基取代的-(邻亚苯基)-CH2-基。
7.从权利要求1～6中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R是氢原子。
8.从权利要求1～6中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R是也可以有从取代基群β中选择的相同或不同的1～3个取代基的C1-C6链烷酰基。
9.从权利要求1～6中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R是-P(＝O)(OH)2基。
10.从权利要求1～9中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，α是由甲基、甲氧基、卤素原子、氰基和-CH2-O-P(＝O)(OH)2基组成的取代基群α1。
11.从权利要求1～10中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是由氨基、C1-C6烷基氨基、和二(C1-C6)烷基氨基组成的取代基群β1。
12.权利要求11的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是二(C1-C6)烷基氨基。
13.权利要求12的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是N，N-二甲基氨基。
14.从权利要求1～10中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是羧基。
15.从权利要求1～10中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是也可以有相同或不同的1～2个C1-C6烷基的4员～7员含氮杂环基。
16.权利要求15的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是被相同或不同的1～2个C1-C6烷基取代的4员～7员含氮杂环基。
17.权利要求16的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是4-甲基-1-哌嗪基。
18.从权利要求1～10中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是式-C(O)-W所示基团，式中W表示也可以有相同或不同的1～2个C1-C6烷基的4员～7员含氮杂环基。
19.权利要求18的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是式-C(O)-W1所示基团，式中W1表示被相同或不同的1～2个C1-C6烷基取代的4员～7员含氮杂环基。
20.权利要求19的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，β是(4-甲基-1-哌嗪基)羰基。
21.从权利要求1～20中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是通式(III)所示基团
式中，Ar1表示也可以有从卤素原子和三氟甲基组成的一组中选择的相同或不同的1～3个取代基的苯基，
Ar2表示也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的苯基、也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的单环式杂芳基、也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的萘基、也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的稠合双环式杂芳基，
E表示亚甲基、或式-S(O)n1-所示基团，式中n1表示0～2的整数，
A1表示C4-C7环烷基或杂环基，
R4和R5独立地表示氢原子或C1-C6烷基，
G表示式(Ga)所示基团
-(CO)p-(R6C＝CR7)q-(C≡C)r-(R8C＝CR9)s-(Ga)
式中，R6、R7、R8、和R9独立地表示氢原子、或也可以有相同或不同的1～5个卤素原子的C1-C6烷基，
p表示0～1的整数，
q表示0～3的整数，
r和s独立地表示0～2的整数，
或者式(Gb)所示基团
-Φ-CO-NRψ-T-(Gb)
式中，φ表示也可以有从氟原子和氯原子组成的取代基群中选择的相同或不同的1～2个取代基的亚苯基、或者也可以有从氟原子和氯原子组成的取代基群中选择的相同或不同的1～2个取代基的亚萘基，
Rψ表示氢原子或C1-C6烷基，
T表示单键、或者直链或支化的C1-C8亚烷基。
取代基群γ
卤素原子，羟基，巯基，硝基，氨基，氰基，羧基，也可以有从取代基群ζ中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷基，也可以有从取代基群ζ中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷氧基，也可以有从取代基群ζ中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6链烷酰基，也可以有从取代基群ζ中选择的相同或不同的1～5个取代基的C2-C6链烷酰氧基，C2-C7烷氧羰基，C2-C5链烷酰氨基，式-C(O)-NR2aR3a所示基团、式中R2a和R3a各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基、或者R2a和R3a连同它们所结合的氮原子一起形成一个4员～7员的含氮杂环的基团，式-S(O)μ1-Rξ1所示基团、式中μ1表示0～2的整数、Rξ1表示也可以有从取代基群η中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷基，式-S(O)μ2-O-Rξ2所示基团、式中μ2表示0～2的整数、Rξ2表示也可以有从取代基群η中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷基，式-O-S(O)μ3-Rξ3所示基团、式中μ3表示0～2的整数、Rξ3表示也可以有从取代基群η中选择的相同或不同的1～5个取代基的C1-C6烷基，也可以有从取代基群δ中选择的相同或不同的1～2个取代基的咪唑基，也可以有从取代基群δ中选择的相同或不同的1～2个取代基的吡唑基，也可以有从取代基群δ中选择的相同或不同的1～2个取代基的三唑基，也可以有从取代基群δ中选择的相同或不同的1～2个取代基的四唑基，C2-C6链烯基、C2-C6链炔基，C3-C6环烷基，和有C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
取代基群δ
C1-C4烷基，被相同或不同的1～5个卤素原子取代的C1-C4烷基，以及卤素原子；
取代基群ζ
卤素原子，羟基，氰基，和C1-C6烷氧基；
取代基群η
卤素原子，和羟基。
22.权利要求21的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Ar2是也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的苯基、或也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的单环式杂芳基，
E是式-S(O)n1-所示基团，式中n1表示0～2的整数，
R4是C1-C4烷基，
R5是氢原子或C1-C4烷基，
G是式(Ga′)所示基团
-(CO)p′-(R6′C＝CR7′)q′-(C≡C)r′-(R8′C＝CR9′)s′-(Ga′)式中，R6′、R7′、R8′、和R9′独立地表示氢原子、或也可以有相同或不同的1～5个卤素原子的C1-C6烷基
p′表示0～1的整数，
q′、r′和s′独立地表示0～2的整数。
23.权利要求22的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(IV)所示基团
24.权利要求21的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
E是亚甲基，
A1是从
组成的一组中选择的基团，
G是式(Ga″)所示基团
-(HC＝CH)q″-(C≡C)r″-(HC＝CH)s″- (Ga″)
式中，q″表示0～3的整数，r″和s″独立地表示0～2的整数，但q″、r″和s″之和是3或以下。
25.权利要求24的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(V)所示基团
26.权利要求21的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
Ar2是也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的萘基、或者也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的稠合双环式杂芳基，
E是式-S(O)n1-所示基团，式中n1表示0～2的整数，
R4是C1-C6烷基，
R5是氢原子，
G是式(Ga′)所示基团
-(CO)p′-(R6′C＝CR7′)q′-(C≡C)r′-(R8′C＝CR9′)s′- (Ga′)
式中，R6′、R7′、R8′、和R9′独立地表示氢原子、或者也可以有相同或不同的1～5个卤素原子的C1-C6烷基，
p′表示0～1的整数，
q′、r′和s′独立地表示0～2的整数。
27.权利要求21的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，
Ar2是也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的苯基、或者也可以有从取代基群γ中选择的相同或不同的1～5个取代基的萘基，
E是亚甲基、或者硫原子，
R5是氢原子，
G是式(Gb)所示基团，
-Φ-CO-NRψ-T-(Gb)
式中，φ表示也可以有从氟原子和氯原子组成的取代基群中选择的相同或不同的1～2个取代基的亚苯基、或者也可以有从氟原子和氯原子组成的取代基群中选择的相同或不同的1～2个取代基的亚萘基，
Rψ表示氢原子或C1-C6烷基，
T表示单键或者直链或支化的C1-C8亚烷基。
28.从权利要求1～20中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(VI)所示基团
29.从权利要求1～20中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(VII)所示基团
30.从权利要求1～20中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(VIII)所示基团
31.从权利要求1～20中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(IX)所示基团
32.从权利要求1～20中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(X)所示基团
33.从权利要求1～20中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(XI)所示基团
34.从权利要求1～20中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(XII)所示基团
35.从权利要求1～20中选择的任何一项的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐，其中，X是式(XIII)所示基团
全文摘要
通式(I)的一种三唑化合物或其药理学上可接受的盐式中，X代表一种能使式X－OH所示化合物具有抗真菌活性的基团，L代表一种－(有邻位取代C6－C10芳基)－CH2－基团等，和R代表一种－P(＝O)(OH)2基团等。
文档编号C07D405/14GK1503795SQ0280847
公开日2004年6月9日 申请日期2002年2月20日 优先权日2001年2月22日
发明者森诚, 神子岛佳子, 内田琢也, 鸿巢俊之, 柴山贵洋, 之, 也, 佳子, 诚 森, 洋 申请人:三共株式会社