专利名称：一种大规模提取麻黄生物碱的新方法
技术领域：
本发明涉及一种大规模提取麻黄生物碱包括麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱等的生产方法。
背景技术：
麻黄作为传统中药材，至今已有四千多年的应用历史。药用种类主要是草麻黄，木贼麻黄和中麻黄。主要有发汗、平喘、利水、除风作用。可治风寒感冒、发热恶寒、无汗、百日咳、支气管炎、支气管哮喘等疾病。其主要有效成分为(-)麻黄碱和(+)伪麻黄碱两种含氮甲基类生物碱，其结构与肾上腺素结构类似。由于含PPA的药物被国内外暂停使用后，麻黄碱作为PPA的最佳替代品，仅国内市场需求量就净增200余吨，同时国际市场年需求量也发展到1600吨。目前实验室和医院常规提取麻黄碱多采用酸水煮提法，但提取时间长，提取率低，而在目前企业采用的麻黄碱生产工艺中，多是用热水进行多次热压逆流浸煮，能耗较大，且时间较长。。
目前企业采用的麻黄碱生产工艺用甲苯或二甲苯进行溶剂萃取，毒性较高且溶剂损失偏大。由于采用多次精制、脱色、结晶，才可得到纯品，使得生产周期长，工艺复杂，环境污染严重且能耗较大。
另外，CN1201029A公开了一种利用大孔树脂制备麻黄精粉及副产品鞣质的生产新工艺。该方法是在现有麻黄粉提取工艺基础上，加设一道浸提液过大孔树脂床的工序，使得副产品鞣质被吸附得到富集，而其它物质，包括麻黄碱，均透过树脂，未被吸附。由于该工艺只将麻黄粉中的鞣质分离出来，对其它杂质并未有明显的分离作用。因此，麻黄碱的含量仅从≤4％提高到6～10％，有效成分含量仍然很低，属于麻黄粗粉。可见，这类方法也存在着一定缺陷。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺点，通过利用大孔树脂吸附游离态麻黄碱的性质，提供从麻黄碱提取液中快速、高效地提取麻黄碱的生成新工艺，即提供一种可以部分取代现有生产工艺和CN1201029A工艺的简便易行、高效、快速、成本低并减少环境污染的新方法。
本发明的目的可通过如下措施来实现一种大规模提取麻黄生物碱包括麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱等的生产方法，其特征在于按以下步骤进行1.用频率为20KHz，功率为50W~10000W的超声对麻黄草粉末在选自水、盐酸溶液，氢氧化钠溶液中进行超声提取。
在上述提取方法中，所用麻黄草为细碎形式，粒径小于等于5毫米。
在上述提取方法中，所用超声时间为0.5～120分钟。
在上述提取方法中，所述溶剂与麻黄草的量按重量比计为1∶3～30在上述提取方法中，所用盐酸溶液浓度为0.0001～1N，氢氧化钠浓度为0.0001～1N。
2.将浸出液过滤后，用氢氧化钠溶液调pH为8~14，过滤后，取滤液经弱酸性阳离子交换树脂柱或大孔树脂柱，流速为0.5毫升/分钟～100毫升/分钟。
3.交换、吸附完毕，用盐酸或盐酸与有机溶剂的混合液洗脱，洗脱液经常规减压浓缩后，得盐酸麻黄碱结晶，洗脱后的树脂用有机溶剂冲洗至无色，并用蒸馏水冲洗1～20个床体积后复用。
在上述洗脱过程中，所用盐酸浓度为0.001～1N.
在上述洗脱过程中，所用有机溶剂包括乙醇，甲醇，丙酮等。盐酸与有机溶剂的比例为1∶0.1～10。
下面对本发明加以详尽说明1.超声技术在中草药成分提取中的应用是利用超声波的空化作用，可加速有效成分进入溶剂，增加有效成分的提取率。另外，超声波的次级效应，如机械振动，乳化，扩散，击碎，化学效应也能加速欲提取成分的扩散释放，充分与溶剂混合，促进提取的进行。微波则是利用在微波场中，吸收微波能力的差异使得中药中的某些区域或某些组分被选择性的加热，从而使有效成分从中药中分离，进入到介电常数较小、微波吸收能力相对差的溶剂中。超声技术和微波技术在中药成分提取中已有较多应用]。与常规技术相比，这两种提取技术都具有操作工艺简单，提取时间短，溶剂耗量少，有效成分提取率高的特点。
2.麻黄碱能与盐酸结合成盐酸麻黄碱，在水中解离成阳离子状态，该状态下的麻黄碱是很难被以吸附为主要作用力的大孔树脂所截留。另一方面，大孔树脂对游离态麻黄碱的吸附效果很好，同时麻黄碱也较易被洗脱。
CN1201029A采用盐酸调pH5-8使麻黄碱形成盐酸盐，不被大孔树脂吸附，因此透过树脂，此流出液经浓缩干燥后得麻黄精粉纯度为6～10％。而提取液中的鞣质则被大孔树脂吸附，之后用乙醇洗脱得副产品鞣质。
而本发明是将麻黄草提取液中的麻黄碱用NaOH调pH8-14控制在游离态。只有此状态下的麻黄碱才能被弱酸性阳离子交换树脂和大孔树脂较好的吸附。之后，采用盐酸洗脱，使游离态麻黄碱变成盐酸麻黄碱，不被弱酸性阳离子交换树脂和大孔树脂吸附，从而从树脂上解吸。
在本发明中，麻黄草提取液上柱前，游离态麻黄碱含量约为5％，上柱后用盐酸洗脱，洗脱液减压干燥，得到纯度为80％~97％的盐酸麻黄碱结晶。麻黄碱的盐酸化和洗脱一步完成，简单快速高效。
3.在CN1201029A中，大孔树脂吸附了鞣质，使其它杂质和盐酸麻黄碱一起透过树脂，由于未除去杂质，因此所得麻黄精粉中的麻黄碱含量较低，含量为6～10％，提高了1～2倍。
而在本发明中，盐酸只将麻黄碱从树脂上洗出，大部分脂溶性物质及其它杂质留在树脂上，因此盐酸麻黄碱纯度较高，达到90％以上，与处理前相比提高了15～19倍。
4.在CN1201029A中，并未提到麻黄碱的回收率是多少，而在本发明中采用的洗脱条件，回收率可达97％5.本发明工艺简单，效率高，耗时短，成本低且环境污染小。
下面再以实施例作进一步详述。
具体实施例方式
实施例一将25克麻黄草粉碎后，加入100毫升水，用频率为20KHz，功率为50W的超声提取30分钟，过滤除去药渣；用0.5N NaOH调节浸出液pH为9，将滤液通过南开大学化工厂生产的D151弱酸性阳离子交换树脂。交换完毕后，用0.01N盐酸进行洗脱，将洗脱液减压浓缩得盐酸麻黄碱晶体；树脂柱则用10％乙醇冲洗后可反复使用，乙醇可减压回收。采用该工艺使上样前麻黄碱的含量4.9％提高到90％以上，纯度提高了18.5倍，回收率为96％。
实施例二将25克麻黄草粉碎后，加入100毫升0.001N盐酸溶液，用频率为20KHz，功率为50W的超声提取30分钟，过滤除去药渣；用0.5N NaOH调节浸出液pH为14，将滤液通过Rohm&Haas公司的Amberlite XAD-7大孔树脂柱。吸附完毕后，用0.01N盐酸与乙醇2∶1的混合溶液进行洗脱。将洗脱液减压浓缩得盐酸麻黄碱晶体；树脂柱则用10％乙醇冲洗后可反复使用，乙醇可减压回收。采用该工艺使上样前麻黄碱的含量5.5％提高到85％以上，纯度提高了14.8倍，回收率为97％。
实施例三将25克麻黄草粉碎后，加入100毫升0.005N氢氧化钠溶液，用频率为20KHz，功率为50W的超声提取30分钟，过滤除去药渣；用0.5N NaOH调节浸出液pH为10，将滤液通过Rohm&Haas公司的Amberlite XAD-7大孔树脂柱。交换完毕后，用0.002N盐酸与丙酮3∶1的混合液进行洗脱，将洗脱液减压浓缩得盐酸麻黄碱晶体；树脂柱则用10％乙醇冲洗后可反复使用，乙醇可减压回收。采用该工艺使上样前麻黄碱的含量4.1％提高到78％以上，纯度提高了18.9倍，回收率为95％。
实施例四将25克麻黄草粉碎后，加入100毫升0.005N氢氧化钠溶液，用功率为1200W的微波声提取30分钟，过滤除去药渣；用0.5N NaOH调节浸出液pH为10，将滤液通过Rohm&Haas公司的Amberlite XAD-7大孔树脂柱。交换完毕后，用0.002N盐酸与丙酮3∶1的混合液进行洗脱，将洗脱液减压浓缩得盐酸麻黄碱晶体；树脂柱则用10％乙醇冲洗后可反复使用，乙醇可减压回收。采用该工艺使上样前麻黄碱的含量4.1％提高到78％以上，纯度提高了18.9倍，回收率为95％。
权利要求
1.一种大规模提取麻黄生物碱的生产方法，该方法包括以下步骤将新鲜或干燥的麻黄草用机械方法粉碎及溶剂浸泡，施加外场等使麻黄生物碱最大限度地从麻黄草中释放出来，经过酸碱度的调整进行，利用利用萃取、膜分离、固体介质吸附进行生物碱的分离，再利用沉淀结晶使麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱得到纯化。
2.按照权利要求1的方法，其中所说的机械方法粉碎及溶剂浸泡过程包括用手动或自动的刀锯切割或用固体颗粒研磨使麻黄草得到粉碎，加入水、酸、碱、盐、醇、烷、苯中的一种或它们两种以上的混合物对粉碎后的麻黄草进行浸泡。
3.按照权利要求1的方法，其中所说的外场包括单独的微波场、超声波场、电磁场，或者他们两个以上的同时使用。
4.按照权利要求1的方法，其中所说的酸碱度的调整包括用各种酸或碱及带有酸碱性的缓冲溶液将麻黄草提取物的pH调整为1-4或者8-14。
5.按照权利要求1的方法，其中所说的萃取包括将麻黄草提取物的pH调整到8-14的范围后用与水不相溶的有机溶剂如甲苯衍生物进行接触，使麻黄生物碱进入到有机溶剂中。
6.按照权利要求1的方法，其中所说的膜分离采用切割分子量大于1000的纳滤或超滤膜，将麻黄草提取物以在压力下流动的方式经过膜的一侧，麻黄生物碱透过膜孔进入到膜的另一侧，实现麻黄生物碱与麻黄草中的蛋白质、多糖等大分子物质的分离。
7.按照权利要求1的方法，其中所说的固体介质包括硅胶、氧化铝、硅藻土等无机颗粒、苯乙烯-二乙烯苯为骨架的小孔、中孔和大孔树脂或颗粒及衍生物、含糖聚合物如葡聚糖、葡甘聚糖、琼脂糖、壳聚糖微球或颗粒及衍生物。
8.按照权利要求1的方法，其中所说的沉淀结晶包括利用麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄在酸性溶液和有机溶剂中溶解度的不同进行沉淀结晶。
全文摘要
本发明公开了一种大规模提取麻黄生物碱包括麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱等的生产方法。该方法包括将新鲜或干燥的麻黄草用机械方法粉碎，用溶剂浸泡，施加外场包括微波场、超声波场、电磁场等使麻黄生物碱最大限度地从麻黄草中释放出来，经过酸碱度的调整进行，利用萃取、膜分离、固体介质吸附进行生物碱的分离，再利用沉淀结晶使麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱得到纯化。经过本发明方法生产的麻黄生物碱纯度大于 95％，回收率大于45％。
文档编号C07G5/00GK1600777SQ0313467
公开日2005年3月30日 申请日期2003年9月25日 优先权日2003年9月25日
发明者查丽杭, 苏志国, 廖小雪 申请人:中国科学院过程工程研究所