N－吡嗪基－苯磺酰胺及其在治疗趋化因子介导疾病中的用途的制作方法

专利名称：N－吡嗪基－苯磺酰胺及其在治疗趋化因子介导疾病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及磺酰胺化合物、制备方法以及用于制备的中间体、包含它们的药物组合物及其在治疗中的用途。
磺酰胺化合物在本技术领域中已知的，例如参见GB2295616、美国专利2002143024，WO01/44239，EP 749964以及Esche，J；Wojahn，H.Arch.Pharm.(1966)，299(2)，147-153。
在各类疾病和病症，包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理如类风湿性关节炎以及动脉粥样硬化症的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括3组，各自显示出特性结构基序，Cys-X-Cys(C-X-C)、Cys-Cys(C-C)以及Cys-X3-Cys(C-X3-C)家族。C-X-C和C-C家族序列类似，根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸来区分这两个家族。C-X3-C家族与其它两个家族的不同之处在于在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入有3个氨基酸。
C-X-C趋化因子包括嗜中性白细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性白细胞)的有效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化调节、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)、胸腺以及活化调节的趋化因子(TARC、CCL17)以及来源于巨噬细胞的趋化因子(MDC、CCL22)。
C-X3-C趋化因子(也为fractalkine)为中枢神经系统(CNS)中小胶质细胞以及单核细胞、T细胞、NK细胞以及肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中这些受体为CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族)以及对C-X3-C家族的CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。
本发明因此提供了式(I)的化合物以及其可药用盐、溶剂合物或N-氧化物 其中R1、R2和R3独立地为氢、卤素、氰基、CF3、OCF3、OC1-6烷基或C1-6烷基；R4为卤素、CO2R12，C1-6烷氧基，其中烷基可形成3-6员饱和的环或可被1-3个氟原子或氰基取代；C3-6链烯氧基或C3-6炔氧基，其中任何一种任选被羟基或NR14R15取代；OC1-6烷基-X-C1-6烷基，其中烷基可形成3-6员饱和的环；OC1-6烷基R11或OC2-6烷基-X-R11，其中烷基可形成3-6员饱和的环并任选被1-3个选自羟基、卤素、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13或COR13的基团取代；OC1-6烷基R16；R5和R6独立地为氢、氰基、卤素、CO2R12、CONR14R15；C1-6烷基，其任选被羟基、NR14R15、或1-3个氟取代；C1-6烷基R11或XCH(R11)C1-6烷基或XCH(R16)C1-6烷基，其中烷基可任选被1-3个选自羟基和NR14R15的基团取代；NR14R15；N(R11)R11；X-(CH2)qNR14R15；(CH2)nNR14R15；NHC(O)C1-6烷基，任选被一个或多个羟基取代，C3-6炔基或C3-6链烯基，任选为支链且任选被1-3个选自羟基、氰基、卤素以及＝O的基团取代；R11；X-R11；X-R12；X-C1-6烷基R16；X-R16；X-(CH2)nCO2R12；X-(CH2)nCONR14R15；X-(CH2)nR11；X-(CH2)nCN；X-(CH2)qOR12；(CH2)nOR12；(CH2)n-X-R11；X-(CH2)qNHC(O)NHR12；X-(CH2)qNHC(O)R12；X-(CH2)qNHS(O)2R12；X-(CH2)qNHS(O)2R11；X-C3-6链烯基；X-C3-6炔基；n为1、2、3、4或5；q为2、3、4、5或6；X为NR13、O、S、S(O)、S(O)2；R11为芳基或包含1-4个选自氮、氧或硫杂原子的5-7员杂芳环，各自可任选被1-3个选自卤素、C(O)NR14R15、C(O)OR12、羟基、＝O、＝S、CN、NO2、COR13、NR14R15、X(CH2)qNR14R15、(CH2)nNR14R15、(CH2)nOH、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、C1-6烷基-X-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代，其中烷基可形成3-6员环或任选被1-3个选自羟基、卤素、NR14R15、SR13、S(O)R13、S(O)2R13的基团取代；R12和R13独立地为氢或C1-6烷基，其中烷基可被1-3个氟原子取代或可形成饱和的3-6员环；R14和R15独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)qOH，或R14和R15与其相连的氮原子一起形成包含1-3个选自氮、氧和硫杂原子的4-8员饱和的环，并任选被C1-6烷基、C1-6烷基-OH，或羟基取代；并且R16为包含1-3个选自氮、氧或硫杂原子的4-8员饱和的环并任选被1-3个选自羟基、氰基、卤素以及＝O的基团取代，条件是·当R4为卤素或C1-4烷氧基且R5为氢、卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、三氟甲基或乙炔基时且当R1、R2或R3之一为C1-6烷基或C1-6烷氧基并且处于磺酰胺基团的间位时，则与磺酰胺基和C1-6烷基或C1-6烷氧基二者都相邻的基团不为氢，·当R4为卤素或C1-4烷氧基且R5为氢、卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、三氟甲基或乙炔基时且当R1、R2或R3之一为C1-6烷基或C1-6烷氧基且处于磺酰胺基的邻位时，则处于C1-6烷基或C1-6烷氧基邻位且同时处于磺酰胺基间位的基团不为氢，·当R1、R2、R3中之二为氢且另一个为与磺酰胺对位的甲基且R4为甲氧基时，则R5不为氢或溴，以及·当R5为甲基且R6为甲氧基且R1、R2或R3之一为溴或碘并另2个都为氢时，则溴或碘不位于磺酰胺基的邻位。
术语芳基包括苯基和萘基。术语烷基，无论是单用或作为其它基团的部分，包括直链和支链烷基。包含1～4杂原子的5～7员杂芳环的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。包含1～3个杂原子的饱和的4～8员环的实例包括吗啉、哌啶和氮杂环丁烷。在环上任何合适的位置可存在取代基，包括在氮原子上的合适的取代基。
某些式(I)化合物能存在立体异构体的形式。应该理解本发明包括所有的式(I)化合物的几何以及光学异构体以及其混合物包括消旋体。互变体以及其混合物还构成了本发明的另一方面。
R1、R2和R3的优选的卤素为氯、溴和氟。优选地R1、R2和R3之一为氢且另一个氯、溴或甲基。更优选地R1和R2在苯环的2-和3-位为氯且R3为氢(即2，3-二氯苯基)，R1和R3在苯环的2-和4-位为氯且R2为氢(即2，4-二氯苯基)或R1在2-位为氯且R2在苯环的3-位为甲基且R3为氢(即2-氯-3-甲基苯基)。最优选的地R1和R2在苯环的2-和3-位为氯且R3为氢(即2，3-二氯苯基)。
另一方面本发明提供如上所定义的式(I)化合物，但不附带条件，其中R1和R2在苯环的2-和3-位为氯且R3为氢(即2，3-二氯苯基)，R1和R3在苯环的2-和4-位为氯且R2为氢(即2，4-二氯苯基)或R1在2-位为氯且R2在苯环的3-位为甲基且R3为氢(即2-氯-3-甲基苯基)。
对于基团R4，C3-6链烯氧基的实例包括OCH2CH＝CH2，C3-6炔氧基的实例包括OCH2CCH，OC1-6烷基-O-C1-6烷基的实例包括OCH2CH2OMe，OC1-6烷基R11的实例包括OCH2R11以及OC1-6烷基R16的实例包括OCH2吡咯烷。
R4的优选基团包括C1-6烷氧基例如甲氧基、2-呋喃基甲氧基、溴、氯、2-甲氧基乙氧基、(5-甲基-3-异噁唑基)甲氧基、2-、3-或4-吡啶基甲氧基、3-哒嗪基甲氧基、甲氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、(2-甲基-4-噁唑基)甲氧基和4-甲氧基苯基甲氧基。更优选地R4为甲氧基。
对R5和R6，NR14R15的实例包括吗啉、吡咯烷、NMe2、NHCH2CH2OMe、NHMe以及下述基团 和 R1在2-位为氯且R2在苯环的3-位为甲基且R3为氢(即2-氯-3-甲基苯基)。X-(CH2)qNR14R15的实例包括SCH2CH2NH2和SCH2CH2NMe2，(CH2)nNR14R15的实例包括CH2吗啉，X-R12的实例包括SMe、OMe、OEt、OH、SO2Me，X-C1-6烷基R16的实例包括OCH2吡咯烷，X-(CH2)nCO2R12的实例包括SCH2CO2H、SCH2CO2Me、SCH2CH2CO2Me，X-(CH2)nCONR14R15的实例包括SCH2CONH2、SCH2CONHMe、OCH2CONEt2，X-(CH2)nR11的实例包括下述基团 X-(CH2)nCN的实例，包括SCH2CN，X-(CH2)qOR12的实例包括OCH2CH2OMe，(CH2)nOR12的实例包括CH2OH、CH2OMe、X-(CH2)qNHC(O)NHR12的实例包括SCH2CH2NHC(O)NHEt，以及X-(CH2)qNHC(O)R12的实例包括NHCH2CH2NHC(O)Me。任选被一或多个羟基取代的NHC(O)C1-6烷基的实例包括NHCOCH2OH。
R5的优选基团包括氢、卤素例如溴和氯、苯基、C1-6烷基例如甲基、CH2OH、氰基以及2-氨基乙硫醇(thanethiol)。更优选地R5为氢、甲基、CH2OH或卤素如溴或氯。
R6的优选基团包括氢、C1-6烷基、CH2OH以及卤素，更优选地为氢、甲基、CH2OH或氯。
在另一方面，本发明提供了式(IA)的化合物 其中R1、R2和R3独立地为氢、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-6链烯基或C1-6烷基；R4为卤素、C1-6烷氧基或OR9；R5和R6独立地为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氰基、R9、OR9、NR9R10、SR9、S(CH2)nCO2H、S(CH2)nCO2R12、S(CH2)nCONR12R13、S(CH2)nR11或包含1～3个选自氮、氧和硫杂原子的5～7员杂芳香或饱和的环；n为1、2或3；R9和R10独立地为氢、任选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或NHCOC1-6烷基，或R9和R10为任选取代的芳基、C1-6烷基-芳基或C1-6烷基-R11或R9和R10与其相连的氮原子一起形成包含1～3个选自氮、氧和硫杂原子的4～8员饱和的环，并任选被C1-6烷基或C1-6烷基-OH取代；以及R11为包含1～3个选自氮、氧和硫杂原子的5～7员杂芳环并任选被C1-6烷基取代；以及R12和R13独立地为氢或C1-6烷基。
对于化合物(IA)，R1、R2和R3独立地为氢、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-6链烯基或C1-6烷基，优选卤素为氯。优选地，R1、R2和R3之一为甲基、乙烯基、氰基、氯、氟、碘或两者为氯或三者都为氟。更优选的化合物为其中R1-R3与其连接的苯基一起形成3-氯-2-甲基苯基或2，3-二氯苯基。
对于化合物(IA)，R4的优选基团包括卤素例如溴和氯，C1-6烷氧基例如甲氧基和乙氧基，C1-6烷基或OR9，其中R9为CH2R11其中R11为包含1或2个杂原子的5-或6-员杂芳环。
更优选地，R4为甲氧基、卤素、例如氯，或OR9，其中R9为CH2R11其中R11为呋喃基、5-甲基-3-异噁唑基、任选被甲基取代的吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基。
对于化合物(IA)，优选地R5为氢、甲基、溴、氯、甲氧基、吗啉基、吡咯啉基、二甲基氨基、羟基、2-甲氧基乙氧基、吡嗪基、嘧啶基、O-Ph-CO2H、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、NHCH2CH2NHCOMe、氰基、4-羟基甲基-1-哌啶基、SMe、NHMe或2，4-二氟苯基。
对于化合物(IA)，优选地R6为氢或氯。
优选的式(I)/(IA)化合物包括这里列举的这些化合物的游离碱形式和可药用盐形式。
根据本发明，也提供了一种制备式(I)化合物的方法，包括将式(II)的化合物或其保护的衍生物 其中R4、R5和R6如式(I)中定义，与式(III)的化合物或其保护的衍生物进行反应 其中R1、R2和R3如式(I)中定义且LG为离去基团，
并任选地之后·去除任何保护基；·形成可药用盐。
优选的离去基LG包括卤素例如氯。优选地化合物(II)和(III)之间的反应按照下述方式进行将式(II)化合物用碱例如氢化钠或叔丁醇钾在适当的溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中进行处理。
其中R4为C1-6烷氧基，其中烷基可形成3-6员饱和的环或可被1-3个氟原子或氰基取代；C3-6链烯氧基或C3-6炔氧基，其中各基团任选被羟基或NR14R15取代；OC1-6烷基-X-C1-6烷基，其中烷基可形成3-6员饱和的环；OC1-6烷基R11，或OC2-6烷基-X-R11，其中烷基可形成3-6员饱和的环且任选被1-3个选自羟基、卤素、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13的基团取代；或OC1-6烷基R16；式(II)化合物可通过下述方法进行制备将式化合物(IV)，其中LG为离去基(例如氯或溴) 用式(V)的化合物R4-H(V)在适当的溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，用适当的碱例如氢化钠或叔丁醇钾，在适当的温度例如25℃～60℃进行处理。
其中R4为C1-6烷氧基，其中烷基可形成3-6员饱和的环或可被1-3个氟原子或氰基取代；C3-6链烯氧基或C3-6炔氧基，其中各基团任选被羟基或NR14R15取代；OC1-6烷基-X-C1-6烷基，其中烷基可形成3-6员饱和的环；OC1-6烷基R11，或OC2-6烷基-X-R11，其中烷基可形成3-6员饱和的环且任选被1-3个选自羟基、卤素、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13的基团取代；或OC1-6烷基R16；式(I)化合物可通过下述方法进行制备将式(VI)化合物，其中LG为离去基(例如氯或溴) 用式(V)的化合物在适当的溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，用适当的碱例如氢化钠或叔丁醇钾，在适当的温度例如25℃～60℃进行处理。
结构(VIII)化合物可按下述方法进行制备取式(VII)的化合物其中LG为离去基(例如氯或溴)并保护磺酰胺成例如三甲基甲硅基乙氧基甲基醚(SEM)或甲氧基甲基醚(MOM)，利用标准的文献方法(例如SEM-氯或MOM-氯)，在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中，用适当的碱(例如三乙胺)，在适当的温度(例如0-20℃)，得到式(VIII)化合物
然后将式(VIII)化合物在适当的溶剂(例如四氢呋喃或乙腈)中，用或不同适当的碱(例如氢化钠、碳酸铯或三乙胺)，在25-85℃的合适温度范围用式(IX)化合物进行处理R5-H(IX)其中R5-H为如上述定义的一级或二级胺、硫醇或醇(即其中R5为包含X部分的基团，其中X为NR13、O或S)，得到式(X)化合物 然后将保护基(P)用标准的方法去除得到式(I)化合物。
结构(II)或(I)化合物，其中R5为权利要求中定义的任选取代的芳基或杂芳环，可按照下述方法进行制备选取式(XI)或(VII)的化合物，其中LG为适当的离去基例如溴、氯或碘，并将其与芳基或杂芳基硼酸例如苯基硼酸、钯催化剂例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物、合适的碱例如氟化铯、乙酸钠或碳酸铯以及适当的溶剂例如甲醇或乙醇，并在40-80℃加热。
其中R5或R6为CO2R13的式(II)和(I)化合物的制备可通过将式(II)或(I)的化合物，其中R5或R6为溴或碘，在适当的溶剂例如R13OH或包含R13OH的二噁烷，适当的三级胺例如三乙胺，适当的钯催化剂例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物中，在一氧化碳气氛下，通常在2-10巴，理想地4-6巴，并在70-120℃的温度下反应。
其中R5或R6为CONR14R15的式(II)和(I)化合物的制备可将其中R5或R6为溴或碘的式(II)或(I)的化合物，在适当的溶剂例如包含NHR14R15的二噁烷，适当的三级胺例如三乙胺，适当的钯催化剂例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物中，在一氧化碳气氛下，通常在2-10巴，理想地4-6巴，并在70-120℃的温度下反应。
其中R5或R6为CH2OH的式(I)化合物的制备可将其中R5或R6为CO2R13的式(I)化合物，通过利用适当的还原剂例如三乙基硼氢化锂，在适当的溶剂例如四氢呋喃中，在0-10℃温度下还原得到。
其中R5或R6为CHO的式(I)化合物的制备可通过将其中R5或R6为CH2OH的式(I)化合物通过利用合适的氧化剂例如二氧化锰或氯铬酸吡啶鎓(PCC)，在适当的溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中，在0-50℃温度氧化得到。
其中R5或R6为CH(OH)R11或CH(OH)(C1-5)烷基的式(I)化合物的制备可通过将其中R5或R6为CHO的式(I)化合物与式(XII)的化合物，其中M为金属例如锰或锂，在适当的溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在0-10℃反应得到。
C1-5烷基M或R11M(XII) 式(XV)化合物的制备可通过将式(XIII)的化合物，其中R4优选为氯、溴或烷氧基且LG为适当的离去基例如氯或溴，与式(XIV)的化合物，利用适当的碱例如碳酸钾或碳酸铯，在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在40-90℃反应而实现。
中间体式(II)和(III)化合物可利用标准化合物进行制备或为市售的。
本领域普通的技术人员将意识到在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团例如羟基或氨基需要用保护基进行保护。因此，式(I)化合物的制备在适当的阶段可能包括一或多个保护基的去除。官能基团的保护和脱保护在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)以及‘Protective Groups in Organic Synthesis’，2nd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中进行了全面的描述。
上述式(I)化合物可转化成其可药用盐或溶剂合物，优选地碱加成盐例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青霉素G(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、丁三醇胺或普鲁卡因，或酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
据信某些式(II)和(III)化合物是新的，构成了本发明的另一方面。
上述式(I)化合物可转化成其可药用盐或溶剂合物，优选地碱加成盐例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青霉素G、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、丁三醇胺或普鲁卡因，或酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(尤其CCR4)活性的调节剂，并可用于治疗(治疗性或预防性)人或非人类动物中的病症/疾病，这些病症/疾病由趋化因子过量或非调节性产生加重或引起。这些病症/疾病的实例包括(1)(呼吸道)阻塞性气道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘，例如支气管、过敏性、内源性、外源性以及粉尘哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘以及气道高反应性)；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎以及慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎以及药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎以及假膜性鼻炎以及淋巴结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)以及血管运动性鼻炎；结节病、农夫肺以及相关疾病、纤维化肺以及特发性间质性肺炎；(2)(骨和关节)痛风、类风湿[性]关节炎、血清阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎以及莱特(氏)病)、贝切特(氏)病、Sjogren综合征以及全身性硬化症；(3)(皮肤)瘙痒、硬皮病、otitus、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎以及其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病、血管炎、红斑、皮肤性嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、斑秃以及春季结膜炎、狼疮；(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、炎性肠病例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、回肠炎以及肠炎、在远离消化道起作用的食物相关的变态反应，例如、偏头痛、鼻炎以及湿疹；(5)(中枢以及外周神经系统)神经变性疾病以及痴呆病症，例如阿耳茨海默(氏)病、肌萎缩性侧索硬化以及其它运动神经疾病、Creutzfeldt-Jacob病以及其它蛋白感染素病、HIV脑病(AIDS痴呆综合征)、亨延顿(氏)舞蹈病、额颞痴呆、卢伊体痴呆以及血管性痴呆；多神经病，例如吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病、多病灶运动神经病、神经丛病；CNS脱髓鞘，例如多发性硬化症、急性播散性/出血性脑脊髓炎，以及亚急性硬化性全脑炎；神经肌肉疾病，例如重症肌无力以及兰伯特-伊顿综合征；脊髓疾病，例如热带痉挛性下肢轻瘫以及僵体综合征类肿瘤性综合征，例如小脑退化以及脑脊髓炎；CNS外伤；偏头痛；中风以及矫正性疾病例如脑膜炎。
(6)(其它组织以及全身性疾病)肝炎、血管炎、脊椎关节病、阴道炎、肾小球肾炎、肌炎、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、全身性红斑狼疮(erythematosus)、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风以及特发性血小板减少性紫癫；术后粘连以及脓毒症。
(7)(同种异体以及异种移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；(8)癌症、癌&肿瘤转移，包括膀胱、乳房、结肠、肾脏、肝脏、肺、卵巢、胰腺、胃、子宫颈部、甲状腺以及皮肤的癌症、癌&肿瘤转移，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性黑素瘤、前列腺癌以及鳞片状肉瘤。淋巴系统的造血肿瘤，包括急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性成淋巴细胞白血病。骨髓系统造血肿瘤，包括急性以及慢性骨髓性白血病以及前髓细胞性白血病。间充质细胞肿瘤，包括纤维肉瘤以及横纹肌肉瘤以及其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、成神经细胞瘤以及神经胶质瘤；(9)源自免疫系统一般性不均衡并导致增加的特应性炎性反应的所有疾病；(10)囊肿性纤维化，心脏、脑、四肢以及其它器官再灌注损伤；(11)烧伤创面&慢性皮肤溃疡；(12)生殖疾病(例如排卵、月经以及着床失调、早产、子宫内膜异位)；(13)血栓。
(14)感染性疾病例如HIV感染以及其它病毒感染、细菌感染。
因此，本发明提供了如前述定义的用于治疗的式(I)的化合物，或其其可药用盐或溶剂合物。
优选地将本发明化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CC趋化因子受体亚家族，并更优选靶趋化因子受体为CCR4受体的疾病。
特别适于用本发明化合物治疗的疾病为哮喘、鼻炎以及炎性皮肤疾病，其中TARC、MDC或CCR4浓度上升的疾病。优选地本发明化合物用来治疗哮喘和鼻炎，尤其是哮喘。
另一方面，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗人类疾病或病症的药物中的用途，其中对趋化因子受体活性特别是CCR4活性的调节是有益的。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″，除非另有与此相反的说明。术语″治疗的″以及″治疗地″也应该做相应的解释。
本发明进一步提供了治疗趋化因子调节疾病的方法，其中趋化因子结合趋化因子(尤其CCR4)受体，所述方法包括向病人施用治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本发明也提供了一种治疗患有或处于呼吸疾病的病人中的呼吸疾病，例如哮喘和鼻炎特别是哮喘的方法，所述方法包括对病人施用治疗有效量的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
对于上述治疗用途，所施用的剂量当然地将随应用的化合物、给药方式、期望的治疗以及显示的疾病而变化。
式(I)化合物和其可药用盐以及溶剂合物可以其自身使用但通常以药物组合物的形式进行施用，其中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与可药用佐剂、稀释剂或载体结合。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，还更优选地0.10～70％w，并甚至更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明也提供了一种药物组合物，包括如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明进一步提供了一种制备本发明药物组合物的方法，包括将如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物与可药用佐剂、稀释剂或载体混合。
本发明的药物组合物可以溶液、悬浮液、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式进行局部给药(如对肺和/或气道或对皮肤)；或进行全身给药，例如，以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒进行口服给药，或以溶液或悬浮液的形式进行肠胃外给药，或皮下给药或以栓剂的形式直肠给药或经皮给药。优选地本发明化合物经口给药。
另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途，该药物与用于治疗哮喘和鼻炎(如吸入和口服的类固醇、吸入的β2-受体激动药和口服的白细胞三烯受体拮抗物)的药物相结合。
下述实施例将对本发明进行进一步的说明。
实施例12，3-二氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-苯磺酰胺 在氮气下室温下，将氢化钠(0.1g，60％)加入到3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺(0.07g)的1，2-二甲氧基乙烷(3mL)溶液中。在50℃反应1小时后，加入2，3-二氯苯磺酰氯(0.15g)。搅拌30分钟后，加入5％柠檬酸水溶液，并将产物用乙酸乙酯萃取(×3)。将合并的萃取液用饱和的盐水洗涤、干燥(MgSO4)，并将溶剂蒸发。进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.08g)。
m/e 346/8/350(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.27(1H，s)，8.06(1H，d)，7.93(1H，d)，7.60-7.55(1H，br s)，7.58(1H，t)，3.87(3H，s)，2.28(3H，s)。
实施例2N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3，4-三氟苯磺酰胺
利用6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.16g)和2，3，4-三氟苯磺酰氯(0.25g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.08g。
m/e 352/4(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.93-7.80(1H，m)，7.89(1H，s)，7.60-7.50(1H，m)，3.91(3H，s)。
实施例33-氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-甲基苯磺酰胺 通过实施例1的方法，利用6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.16g)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.23g)进行制备(在室温进行反应)。产量0.15g。
m/e 346/8/50(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.05(1H，d)，7.85(1H，s)，7.75(1H，d)，7.47(1H，t)，3.92(3H，s)，2.66(3H，s)。
实施例42，3-二氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺a)3-溴-6-氯-2-吡嗪胺
将N-溴代琥珀酰胺(6.9g)用0.5小时分批加入到搅拌加热回流的6-氯-2-吡嗪胺(5.0g)的氯仿(200mL)溶液中。加入完成后，将反应混合物冷却，用水洗涤并蒸发，得到3∶1的5-溴-6-氯-2-吡嗪胺以及小标题化合物的混合物，经硅胶层析分离，用二氯甲烷洗脱，产量2.0g。直接应用。
b)6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺和3-溴-6-甲氧基-2-吡嗪胺 将3-溴-6-氯-2-吡嗪胺(1.0g)、甲醇钠(3mL，25％的甲醇溶液)和甲醇(10mL)加热回流3小时。蒸发溶剂并将残留物溶解在乙酸乙酯和盐水中。分离有机层、干燥(MgSO4)，并将溶剂蒸发，得到小标题化合物的混合物(比例10∶1)。进行硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，产量0.5g。直接使用。
c)2，3-二氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.24g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.32g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.24g。
m/e 366/8/370/2(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.14(1H，d)，7.96(1H，d)，7.89(1H，s)，7.62(1H，t)，3.91(3H，s)。
实施例52，3-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
利用5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.15g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.05g。
m/e 366/8/370/2(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.15(1H，d)，7.93(1H，d)，7.79(1H，s)，7.58(1H，t)，3.93(3H，s)。
实施例6N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，5-二氯苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.2g)和2，5-二氯苯磺酰氯(0.24g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.14g。
m/e 410/2/4/6(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.04(1H，d)，7.86(1H，s)，7.73(1H，dd)，7.66(1H，dd)，3.91(3H，s)。
实施例7N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3，5-二氯苯磺酰胺
利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.2g)和3，5-二氯苯磺酰氯(0.24g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.012g。
m/e 410/2/4/6(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.96-7.91(4H，m)，3.93(3H，s)。
实施例8N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.2g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.045g。
m/e 410/2/4/6(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.06(1H，dd)，7.93(1H，dd)，7.82(1H，s)，7.57(1H，t)，3.92(3H，s)。
实施例9N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，4-二氯苯磺酰胺
利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.2g)和2，4-二氯苯磺酰氯(0.24g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.059g。
m/e 410/2/4/6(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.07(1H，d)，7.85(2H，d)，7.64(1H，dd)，3.92(3H，s)。
实施例10N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3，4-二氯苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.15g)和3，4-二氯苯磺酰氯(0.15g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.09g。
m/e 410/2/4/6(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.14(1H，s)，8.00-7.85(3H，m)，3.94(3H，s)。
实施例11N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-4-氯苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和4-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.13g。
m/e 376/8/380(M-1+，1 00％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.3(1H，br s)，7.97(2H，d)，7.91(1H，s)，7.66(2H，d)，3.93(3H，s)。
实施例12N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3-氯苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和3-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.14g。
m/e 376/8/380(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.00-7.90(3H，m)，7.75(1H，d)，7.64(1H，t)，3.94(3H，s)。
实施例13N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-氟苯磺酰胺 利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺和2-氟苯磺酰氯，通过实施例1的方法进行制备。
m/e 298(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.05(1H，br s)，7.85-7.95(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.35-7.45(1H，m)，3.90(3H，s)，2.30(3H，s)。
MP 150-152℃
实施例14N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺和苯磺酰氯，通过实施例1的方法进行制备。
MP 138-139℃实施例15N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-碘苯磺酰胺 利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺以及2-碘苯磺酰氯，通过实施例1的方法进行制备。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.75(1H，br s)，8.05-8.15(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.30(1H，dt)，3.90(3H，s)，2.30(3H，s)。
MP 140-141℃实施例16N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-3-氟苯磺酰胺
利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺和3-氟苯磺酰氯，通过实施例1的方法进行制备。
MP 95-97℃实施例172-[[(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)氨基]磺酰基]苄腈 利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺和2-氰基苯磺酰氯，通过实施例1的方法进行制备。
m/e 305(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.15(1H，dd)，8.05(1H，dd)，7.85(1H，dt)，7.80(1H，dt)，7.60(1H，s)，3.85(3H，s)，2.30(3H，s)。
实施例18N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺和苯磺酰氯，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。
m/e 344(M+1+，100％)
实施例19N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)2-碘苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺和2-碘苯磺酰氯，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。
m/e 470(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.30(1H，br s)，8.0-8.1(2H，m)，7.80(1H，s)，7.60(1H，dt)，7.30(1H，dt)，3.95(3H，s)。
实施例202，3-二氯-N-[3-(2-呋喃基甲氧基)-5-甲基-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)N-(3-溴-5-甲基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺 利用3-溴-5-甲基-2-吡嗪胺(0.84g)和2，3-二氯苯磺酰氯(1.1g)，通过实施例1的方法进行制备。产量0.92g。
b)2，3-二氯-N-[3-(2-呋喃基甲氧基)-5-甲基-2-吡嗪基]苯磺酰胺
将氢化钠(0.04g，60％油分散体)加入到呋喃甲醇(0.034g)的1，2-二甲氧基乙烷(1mL)溶液中。5分钟后，加入N-(3-溴-5-甲基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例20部分a)(0.1g)，并将混合物在40℃加热。16小时后，加入5％柠檬酸水溶液(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。进行硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.02g)。
m/e 412(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.33(1H，br s)，8.01(1H，d)，7.90(1H，d)，7.70(1H，s)，7.62(1H，br s)，7.54(1H，t)，6.61-6.58(1H，m)，6.50-6.45(1H，m)，5.33(2H，s)，2.32(3H，s)MP 127-129℃实施例212，3-二氯-N-[5-甲基-3-(5-甲基-3-异噁唑基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用(5-甲基-3-异噁唑基)甲醇(0.05g)和N-(3-溴-5-甲基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(0.1g)，通过实施例20的方法进行制备。产量0.05g。
m/e 429(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.39(1H，br s)，8.03(1H，d)，7.91(1H，d)，7.64(1H，br s)，7.47(1H，t)，6.33(1H，s)，5.37(2H，s)，2.41(3H，s)，2.29(3H，s)MP 155-156℃实施例222，3-二氯-N-[5-甲基-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用吡啶-2-甲醇(0.05g)和N-(3-溴-5-甲基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(0.1g)，通过实施例20的方法进行制备。产量0.07g。
m/e 425(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.57-8.54(1H，m)，8.05(1H，d)，7.89(1H，d)，7.83(1H，dt)，7.65-7.50(2H，m)，7.56(1H，t)，7.35-7.30(1H，m)，5.44(2H，s)，2.26(3H，s)实施例232，3-二氯-N-[5-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用6-甲基吡啶-2-甲醇(0.05g)和N-(3-溴-5-甲基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(0.1g)，通过实施例20的方法进行制备。产量0.023g。
m/e 439(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.05(1H，dd)，7.89(1H，dd)，7.70(1H，t)，7.59(1H，br s)，7.54(1H，t)，7.34(1H，d)，7.19(1H，d)，5.39(2H，s)，2.47(3H，s)，2.26(3H，s)MP 164-165℃实施例242，3-二氯-N-[5-甲基-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用吡啶-3-甲醇(0.05g)和N-(3-溴-5-甲基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(0.1g)，通过实施例20的方法进行制备。产量0.023g。
m/e 425(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.74(1H，d)，8.55(1H，dd)，8.03(1H，dd)，7.95-7.85(2H，m)，7.59(1H，br s)，7.54(1H，t)，7.42(1H，dd)，5.41(2H，s)，2.29(3H，s)MP 160-161℃实施例252，3-二氯-N-[5-甲基-3-(4-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用吡啶-4-甲醇(0.05g)和N-(3-溴-5-甲基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(0.1g)，通过实施例20的方法进行制备。产量0.009g。
m/e 425(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.57(2H，d)，8.05(1H，dd)，7.89(1H，dd)，7.60(1H，s)，7.55(1H，t)，7.50(2H，d)，5.43(2H，s)，2.26(3H，s)MP 183-184℃实施例262，3-二氯-N-[5-甲基-3-(3-甲基-2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用3-甲基吡啶-2-甲醇(0.05g)和N-(3-溴-5-甲基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(0.1g)，通过实施例20的方法进行制备。产量0.021g。
m/e 439(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.36(1H，d)，8.05(1H，dd)，7.83(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.60(1H，br s)，7.49(1H，t)，7.31(1H，dd)，5.40(2H，s)，2.33(3H，s)，2.29(3H，s)MP 137-138℃
实施例272，3-二氯-N-[5-甲基-3-(3-哒嗪基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用哒嗪-3-甲醇(0.1g)和N-(3-溴-5-甲基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(0.15g)，通过实施例20的方法进行制备。产量0.038g。
m/e 424(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.47(1H，br s)，9.21(1H，dd)，8.05(1H，dd)，8.00-7.95(1H，m)，7.88(1H，d)，7.80-7.75(1H，m)，7.62(1H，br s)，7.54(1H，t)，5.65(2H，s)，2.27(3H，s)MP 119-124℃实施例282，3-二氯-N-[3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺 将2，3-二氯吡嗪(2.6g)、2，3-二氯苯磺酰胺(4.0g)和碳酸钾(10.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中加热至75℃。16小时后，加入5％柠檬酸水溶液(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到标题化合物(1.5g)。
b)2，3-二氯-N-[3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将氢化钠(0.05g，60％油分散体)加入到吡啶-2-甲醇(0.088g)的1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)溶液中。5分钟后，加入2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(0.1g)，并将混合物在70℃加热。4小时后，加入5％柠檬酸水溶液(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.06g)。
m/e 411(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.57(1H，d)，8.13(1H，d)，7.93(1H，d)，7.90-7.75(2H，m)，7.75-7.65(1H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.40-7.30(1H，m)，5.49(2H，s)MP 167-168℃实施例292，3-二氯-N-[3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用吡啶-3-甲醇(0.09g)和2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(0.1g)，通过实施例28的方法进行制备。产量0.042g。
m/e 409(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.70(1H，s)，8.65(1H，d)，8.28(1H，dd)，7.79(1H，d)，7.70-7.67(2H，m)，7.61(1H，d)，7.40-7.35(2H，m)，5.45(2H，s)MP 138-139℃实施例302，3-二氯-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例28部分a)(0.2g)在10％甲醇钠的甲醇(10mL)溶液中在85℃加热。4小时后，加入5％柠檬酸水溶液(50mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.12g)。
m/e 334(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.54(1H，br s)，8.10(1H，d)，7.94(1H，d)，7.85-7.75(1H，m)，7.70-7.55(1H，m)，7.59(1H，t)，3.90(3H，s)MP 183-184℃
实施例31N-[5-溴-3-(2-吡嗪基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-(3，5-二溴-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用3，5-二溴-2-吡嗪胺(2.9g)和2，3-二氯苯磺酰氯(2.8g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量4.4g。
b)N-[5-溴-3-(2-吡嗪基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 将氢化钠(0.05g，60％油分散体)加入到吡嗪-2-甲醇(0.04g)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液中。5分钟后，加入2，3-二氯-N-(3，5-二溴-2-吡嗪基)苯磺酰胺(0.12g)。0.5小时后，加入5％柠檬酸水溶液(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将合并的萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.06g)。
m/e 489(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ9.00(1H，s)，8.66(2H，s)，8.08(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.91(1H，s)，7.56(1H，t)，5.53(2H，s)MP 207-209℃实施例32
N-[5-溴-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 利用5-羟基甲基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.1g)和2，3-二氯-N-(3，5-二溴-2-吡嗪基)苯磺酰胺(0.16g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.035g。
m/e 521(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.04(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.90-7.87(2H，m)，7.60-7.50(2H，m)，6.42(1H，d)，5.10(2H，s)，3.41(3H，s)MP 169-170℃实施例33N-[5-溴-3-(3-哒嗪基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 利用哒嗪-3-甲醇(0.07g)和2，3-二氯-N-(3，5-二溴-2-吡嗪基)苯磺酰胺(0.15g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.06g。
m/e 489(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ9.23(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.99(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.91(1H，s)，7.80(1H，dd)，7.56(1H，t)，5.67(2H，s)MP 115-120℃实施例34N-[5-溴-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 利用吡啶-3-甲醇(0.44g)和2，3-二氯-N-(3，5-二溴-2-吡嗪基)苯磺酰胺(1.0g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.6g。
m/e 491(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.78(1H，d)，8.58(1H，dd)，8.06(1H，d)，7.99(1H，dt)，7.91(1H，d)，7.88(1H，s)，7.55(1H，t)，7.55-7.50(1H，m)，5.44(2H，s)MP 204-206℃实施例35N-[5-溴-3-(5-嘧啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺
利用嘧啶-5-甲醇(0.035g)和2，3-二氯-N-(3，5-二溴-2-吡嗪基)苯磺酰胺(0.16g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.028g。
m/e 490(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ9.21(1H，s)，9.02(2H，s)，8.07(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.91(1H，s)，7.56(1H，t)，5.45(2H，s)MP 208-209℃实施例36N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基1-2，3-二氯苯磺酰胺 利用吡啶-3-甲醇(0.13g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.3g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.19g。
m/e 447(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.78(1H，s)，8.59(1H，dd)，8.06(1H，dd)，7.96(1H，dt)，7.91(1H，dd)，7.83(1H，s)，7.55(1H，t)，7.47(1H，dd)，5.44(2H，s)MP 200-204℃
实施例37N-[5-氯-3-(5-嘧啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 利用嘧啶-5-甲醇(0.035g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.07g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.015g。
m/e 448(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ9.21(1H，s)，9.02(2H，s)，8.08(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.86(1H，s)，7.56(1H，t)，5.46(2H，s)MP 205-206℃实施例382-氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和2-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.11g。
m/e 332(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.15(1H，d)，7.86(1H，s)，7.70-7.50(3H，m)，3.91(3H，s)MP 172-173℃实施例393-氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和3-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.14g。
m/e 332(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.05(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.90(1H，s)，7.76(1H，dd)，7.65(1H，t)3.92(3H，s)MP 126-127℃实施例404-氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和4-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.13g。
m/e 332(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.99(2H，dt)，7.89(1H，s)，7.70(2H，dt)，3.92(3H，s)MP 174-175℃实施例41N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，4-二氯苯磺酰胺 利用6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.05g)和2，4-二氯苯磺酰氯(0.1g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.07g。
m/e 368(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.13(1H，d)，7.86(1H，s)，7.85(1H，d)，7.70(1H，dd)，3.91(3H，s)MP 189-190℃实施例42N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3，4-二氯苯磺酰胺 利用6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.05g)和3，4-二氯苯磺酰氯(0.09g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.08g。
m/e 368(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.21(1H，s)，7.93-7.90(3H，m)，3.92(3H，s)MP 176-177℃实施例433-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-甲基苯磺酰胺 利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺(0.1g)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.19g)，通过实施例1的方法进行制备。产量0.08g。
m/e 328(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.09(1H，br s)，7.95(1H，d)，7.72(1H，d)，7.54(1H，br s)，7.41(1H，t)，3.88(3H，s)，2.64(3H，s)，2.27(3H，s)MP 133-135℃实施例442-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺(0.1g)和2-氯苯磺酰氯(0.15g)，通过实施例1的方法进行制备。产量0.06g。
m/e 314(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.07(1H，br s)，8.06(1H，d)，7.69-7.46(4H，m)，3.90(3H，s)，2.24(3H，s)实施例453-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺(0.1g)和3-氯苯磺酰氯(0.18g)，通过实施例1的方法进行制备。产量0.042g。
m/e 314(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.89(1H，br s)，7.97(1H，d)，7.92(1H，d)，7.73(1H，d)，7.65-7.58(2H，m)，3.90(3H，s)，2.29(3H，s)MP 123-125℃实施例464-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺(0.1g)和4-氯苯磺酰氯(0.18g)，通过实施例1的方法进行制备。产量0.06g。
m/e 314(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.83(1H，br s)，7.96(2H，d)，7.65(2H，d)，7.60(1H，s)，3.88(3H，s)，2.28(3H，s)MP 155-156℃实施例472，4-二氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺(0.1g)和2，4-二氯苯磺酰氯(0.21g)，通过实施例1的方法进行制备。产量0.041g。
m/e 348(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.05(1H，d)，7.83(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.54(1H，brs)，3.87(3H，s)，2.27(3H，s)MP 135-136℃实施例483，4-二氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
利用3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪胺(0.1g)和3，4-二氯苯磺酰氯(0.21g)，通过实施例1的方法进行制备。产量0.046g。
m/e 348(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.97(1H，s)，8.14(1H，d)，7.91(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.63(1H，s)，3.89(3H，s)，2.27(3H，s)MP 148-149℃实施例49N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-三氟甲氧基苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和2-三氟甲氧基苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.097gm/e 428(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.03(1H，dd)，7.87(1H，s)，7.82-7.74(1H，m)，7.60-7.52(2H，m)，3.92(3H，s)MP 156-157℃实施例50
3-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-甲基苯磺酰胺 利用5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.15g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.085g。
m/e 346(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d)，7.69(1H，br s)，7.64(1H，s)，7.61(2H，d)，7.30(1H，t)，4.04(3H，s)，2.73(3H，s)MP 150-152℃实施例512-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和2-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.082g。
m/e 332(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d)，7.82(1H，s)，7.64-7.62(1H，m)，7.61(1H，s)，7.50-7.42(2H，m)，4.04(3H，s)MP 190-192℃
实施例523-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和3-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.095g。
m/e 332(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，8.03(1H，d)，7.76(1H，s)，7.68-7.53(2H，m)，7.46(1H，t)，4.02(3H，s)MP 129-130℃实施例534-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和4-氯苯磺酰氯(0.13g)通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.05g。
m/e 332(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.07(2H，d)，7.75(1H，s)，7.56(1H，s)，7.49(2H，d)，4.02(3H，s)MP 179-180℃实施例54N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，4-二氯苯磺酰胺 利用5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和2，4-二氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.045g。
m/e 368(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.27(1H，d)，7.78(1H，s)，7.63(1H，s)，7.48(1H，s)，7.43(1H，d)，4.05(3H，s)MP 170-171℃实施例552，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺 将N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例8)(0.40g)、二异丙基乙基胺(0.26g)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基甲硅烷(0.25g)的混合物在二氯甲烷(50mL)中室温搅拌。2小时后，将溶液用水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.40g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.96(1H，dd)，7.68(1H，dd)，7.29(1H，t)，5.24(2H，s)，3.92(3H，s)，3.77-3.73(2H，m)，0.86-0.82(2H，m)，0.00(9H，s)b)2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(0.30g)和吗啉(0.45g)在乙腈(10mL)中50℃加热。16小时后，蒸发溶液。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到连接SEM基团的标题化合物，为白色固体。将固体溶解在三氟乙酸(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)中。2小时后，蒸发溶液。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.06g)。
m/e 417(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d)，7.65(1H，d)，7.41(1H，s)，7.34(1H，t)，7.16(1H，s)，3.89(3H，s)，3.80-3.75(4H，m)，3.40-3.35(4H，m)MP 167-168℃实施例562，3-二氯-N-[3，5-二甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺
将N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(0.30g)与甲醇钠的甲醇溶液(10mL，0.5摩尔溶液)室温搅拌。16小时后，蒸发溶液至干并加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10mL)。2小时后，将混合物蒸发至干，加入二氯甲烷并过滤除去无机盐。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.1g)。
m/e 364(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.21(1H，d)，7.67(1H，d)，7.50(1H，s)，7.37(1H，t)，7.26(1H，s)，3.98(3H，s)，3.87(3H，s)MP 138-139℃实施例572，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(1-吡咯啉基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用吡咯烷(0.4g)和N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(0.3g)，通过实施例55的方法进行制备。产量0.045g。
m/e 403(M+1+，100％)
1H NMR(CDCl3)δ8.08(1H，d)，7.64(1H，d)，7.30(1H，t)，7.21(1H，s)，6.99(1H，s)，3.81(3H，s)，3.40-3.35(4H，m)，2.00-1.95(4H，m)MP 179-180℃实施例583-氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-甲基苯磺酰胺 利用5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.14g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.13g。
m/e 381(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d)，7.65(1H，br s)，7.62(1H，d)，7.35(1H，t)，4.04(3H，s)，2.73(3H，s)MP 177-178℃实施例592，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.15g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.12g。
m/e 402(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.31(1H，d)，7.81(1H，br s)，7.72(1H，d)，7.45(1H，t)，4.05(3H，s)MP 172-173℃实施例602-氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)以及2-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.096g。
m/e 367(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d)，7.79(1H，br s)，7.58-7.45(3H，m)，4.04(3H，s)MP 217-218℃实施例613-氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和3-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.047g。
m/e 367(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，8.07(1H，d)，7.61(1H，d)，7.59(1H，br s)，7.50(1H，t)，4.02(3H，s)MP 171-172℃实施例624-氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和4-氯苯磺酰氯(0.13g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.09g。
m/e 367(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.11(2H，d)，7.57(1H，br s)，7.50(2H，d)，4.02(3H，s)MP 186-187℃实施例632，4-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和2，4-二氯苯磺酰氯(0.15g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.076g。
m/e 402(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.30(1H，d)，7.76(1H，br s)，7.50(1H，s)，7.48(1H，d)，4.05(3H，s)MP 171-172℃实施例643，4-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.1g)和3，4-二氯苯磺酰氯(0.15g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.11g。
m/e 402(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.30(1H，s)，8.01(1H，d)，7.63(1H，d)，7.58(1H，br s)，4.03(3H，s)MP 189-191℃实施例652，3-二氯-N-(3-甲氧基-5，6-二甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
利用3-甲氧基-5，6-二甲基-2-吡嗪胺(0.07g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.12g)，通过实施例1的方法进行制备。产量0.04g。
m/e 360(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d)，7.67(1H，s)，7.65(1H，d)，7.39(1H，t)，3.95(3H，s)，2.28(3H，s)，2.14(3H，s)MP 165-166℃实施例662，3-二氯-N-(6-氯-3，5-二甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺 向搅拌的2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺(0.68g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入三乙基胺(0.491mL)，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.328g)，并将得到的混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倾入到水(50mL)中，并萃取到乙酸乙酯(3×20mL)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的小标题化合物(0.74g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，dd)，7.70(1H，dd)，7.34(1H，t)，5.22(2H，s)，3.96(3H，s)，3.73(2H，dd)，0.91-0.79(2H，m)，-0.03(9H，s)b)2，3-二氯-N-(6-氯-3，5-二甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(0.10g)溶解在甲醇(1.0mL)中，并加入甲醇钠的甲醇溶液(0.1mL，25％的甲醇溶液)。将反应室温搅拌30分钟并浓缩。将残留物溶解在三氟乙酸(2.0mL)中，并室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.028g)。
m/e 397(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，d)，7.69(1H，d)，7.41(1H，t)，7.41(1H，br s)，4.02(3H，s)，3.91(3H，s)MP 163-165℃实施例672，3-二氯-N-[6-氯-3-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例66部分a)(0.10g)溶解在THF(1.0mL)中，并加入吗啉(0.05g)的THF(0.1mL)溶液。将反应室温搅拌30分钟并浓缩。将残留物溶解在三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)中，并室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.042g)。
m/e 452(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.28(1H，dd)，7.69(1H，dd)，7.49(1H，br s)，7.43(1H，t)，3.96(3H，s)，3.79(4H，dd)，3.28(4H，dd)MP 150-151℃实施例682，3-二氯-N-[6-氯-5-(2-羟基乙基氨基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用2-氨基乙醇(0.05g)和2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(0.1g)，通过实施例67的方法进行制备。产量0.015g。
m/e 426(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.31(1H，s)，7.91(2H，dd)，7.52(1H，t)，6.89(1H，brs)，4.71(1H，t)，3.63(3H，s)，3.53(2H，dd)，3.40(2H，dd)实施例692，3-二氯-N-[6-氯-5-二甲基氨基-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用二甲胺(5mL，2M的四氢呋喃溶液)和2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(0.1g)，通过实施例67的方法进行制备。产量0.015g。
m/e 410(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.99-7.93(2H，m)，7.56(1H，t)，3.74(3H，s)，2.99(6H，s)MP 145-146℃实施例702，3-二氯-N-[6-氯-3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 室温下，将氢化钠(0.019g，60％油分散体)加入到2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(0.25g)的2-甲氧基乙醇(3.0mL)溶液中。16小时后，蒸发溶剂并加入三氟乙酸(2.0mL)。1小时后，将反应混合物浓缩并进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.08g)。
m/e 442(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.24(1H，dd)，7.70(1H，dd)，7.41(1H，t)，4.50-4.40(2H，m)，3.96(3H，s)，3.80-3.70(2H，m)，3.42(3H，s)MP 193-194℃
实施例712，3-二氯-N-[6-氯-5-羟基-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺 室温下，将氢氧化四丁铵(0.28g，40％水溶液)加入到2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(0.25g)的1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)溶液中。16小时后，将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机溶液用柠檬酸水溶液(10mL)和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到包含SEM基团的标题化合物，为白色固体(0.08g)。将固体溶解在三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)中，并室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.027g)。
m/e 384(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ12.56(1H，s)，10.87(1H，s)，7.96(2H，t)，7.56(1H，t)，3.74(3H，s)实施例722，3-二氯-N-[6-甲氧基-5-([2，2’]联吡嗪基)]苯磺酰胺
将N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55部分a)(0.70g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.1g)和2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(0.50g)在甲苯(20mL)中的混合物在氮气下在100℃加热。16小时后，进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到用SEM基团保护的标题化合物，为白色固体。将固体溶解在三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)中，并室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，加入甲苯并蒸发。从乙腈中结晶标题化合物得到白色固体(0.38g)。
m/e 410(M-1+，100％)1H NMR(D6 DMSO)δ9.35(1H，s)，8.69(1H，d)，8.67(1H，d)，8.40(1H，br s)，8.14(1H，d)，7.96(1H，d)，7.61(1H，t)，4.07(3H，s)MP 199-200℃实施例734-[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪氧基]苯甲酸 将4-羟基苯甲酸叔丁酯(0.13g)、N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55部分a)(0.35g)以及碳酸铯(0.42g)在乙腈(10mL)中在50℃加热。12小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到油状的带有SEM基团以及叔丁基保护的标题化合物。将油状物溶解在三氟乙酸(2.0mL)中，并室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，加入甲苯并蒸发，得到为白色固体的标题化合物(0.19g)。
m/e 468(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.28(1H，d)，8.11(2H，d)，7.80(1H，br s)，7.71(1H，d)，7.45(2H，m)，7.12(2H，d)，3.89(3H，s)
MP 186-187℃实施例742，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用3，5-二氯-2-吡嗪胺(2.0g)和2，3-二氯苯磺酰氯(2.94g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量3.0g。
m/e 372(M-1+，100％)1H NMR(D6 DMSO)δ8.29(1H，s)，8.06(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.57(1H，t)MP 181-182℃实施例752，3-二氯-N-{6-氯-3-甲氧基-5-([2-甲氧基乙基)氨基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺 利用2-甲氧基乙基胺(3mL)和2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(0.24g)，通过实施例67的方法进行制备。产量0.08g。
m/e 439(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.33(1H，s)，7.92(2H，dd)，7.52(1H，t)，7.00(1H，s)，3.64(3H，s)，3.47(4H，s)，3.24(2H，dd)MP 177-178℃实施例76N-{2-[3-氯-5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪基氨基]乙基}乙酰胺 将2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例66部分a)(0.26g)溶解在乙腈(1.0mL)中，并加入N-乙酰基乙二胺(0.055mL)和三乙基胺(0.19mL)。48小时后，将反应混合物浓缩并进行硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，得到带SEM基团保护的标题化合物，为油状物(0.13g)。将油状物溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，并加入三氟化硼乙醚合物(0.14ml)。2小时后，加入乙酸乙酯(20mL)，并将混合物用5％柠檬酸水溶液(5mL)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，得到为固体的标题化合物(0.031g)。
m/e 470(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.32(1H，s)，7.93-7.88(2H，m)，7.52(1H，t)，7.10(1H，s)，3.65(3H，s)，3.40-3.10(4H，m)，1.75(3H，s)MP 150-152℃实施例772，3-二氯-N-[5-(4-羟基甲基-1-哌啶基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用4-(羟基甲基)哌啶(0.4g)和N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(0.3g)，通过实施例55的方法进行制备。产量0.012g。
m/e 447(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ.8.14(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.33(1H，t)，7.20(1H，s)，4.20-4.10(2H，m)，3.86(3H，s)，3.60-3.50(2H，m)，2.90-2.70(2H，m)，1.90-1.70(3H，m)，1.40-1.20(3H，m)实施例782，3-二氯-N-[5-氰基-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将N-[5-溴-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例34)(0.15g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.04g)和氰化锌(0.03g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液在70℃加热。5小时后，将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用5％柠檬酸水溶液(5mL)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用包含1％乙酸的乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.058g)。
m/e 436(M+1+，100％)1H NMR(D6 DMSO)δ.8.70-7.65(2H，m)，8.29(1H，dd)，7.99(1H，s)，7.78(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.46(1H，t)，7.40-7.35(1H，m)，5.45(2H，s)MP 222-224℃实施例792，3-二氯-N-(6-氯-3-甲氧基-5-甲基氨基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 将3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例66部分a)(0.25g)溶解在甲醇(1.0mL)中，并加入甲胺(2.0mL，40％水溶液)。16小时后，将溶液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，并加入三氟化硼乙醚合物(0.25mL)。1小时后，加入乙酸乙酯(20mL)，并将溶液用5％柠檬酸水溶液(5mL)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.05g)。
m/e 395(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.27(1H，s)，7.95-7.87(2H，m)，7.51(1H，dd)，7.10-7.00(1H，m)，3.64(3H，s)，2.84(3H，s)MP 185-186℃实施例802，3-二氯-N-(3-甲氧基-5-甲硫基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
将N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(0.30g)和甲硫醇钠(0.05g)在乙腈(10mL)中室温搅拌。2小时后，蒸发溶液，进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到带有SEM基团的标题化合物。将化合物溶解在三氟乙酸(5mL)中。2小时后，加入甲苯(20mL)并蒸发溶液。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.16g)。
m/e 380(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ.8.25(1H，d)，7.70(1H，s)，7.68(1H，d)，7.52(1H，s)，7.39(1H，t)，4.03(3H，s)，2.48(3H，s)MP 141-142℃实施例812，3-二氯-N-[5-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)5-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-吡嗪胺 将5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.3g)、氟化铯(0.8g)、2，4-二氟苯硼酸(0.4g)以及[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(0.04g)在甲醇(20mL)中在70℃加热。6小时后，蒸发溶剂并将残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到小标题化合物(0.2g)。
b)2，3-二氯-N-[5-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用5-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.2g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.2g)，通过实施例1的方法进行制备。产量0.06g。
m/e 444(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.15(1H，d)，8.05-7.95(2H，m)，7.93(1H，d)，7.60(1H，t)，7.45-7.35(1H，m)，7.30-7.20(1H，m)，4.03(3H，s)MP 169-170℃实施例82[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪硫基]乙酸甲酯 将N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(0.40g)、巯基乙酸甲酯(0.1g)和碳酸铯(0.6g)在乙腈(10mL)中室温搅拌。16小时后，将溶液用二氯甲烷稀释，过滤并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到带有SEM基团的标题化合物。将化合物溶解在三氟乙酸(5mL)中。2小时后，加入甲苯(20mL)并蒸发溶液。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.15g)。
m/e 438(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ.8.26(1H，dd)，7.73(1H，s)，7.68(1H，dd)，7.59(1H，s)，7.41(1H，t)，3.99(3H，s)，3.80(2H，s)，3.71(3H，s)MP 152-153℃实施例83[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪硫基]乙酸 将[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪硫基]乙酸甲酯(实施例82)(0.1g)和氢氧化锂(0.04g)的甲醇(5mL)和水(1mL)溶液室温搅拌。2小时后，将混合物蒸发并加入饱和的柠檬酸水溶液(5mL)。收集白色固体，用水洗涤并干燥。产量0.07g。
m/e 424(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.27(1H，dd)，7.90(1H，br s)，7.70(1H，dd)，7.61(1H，s)，7.40(1H，t)，3.98(3H，s)，3.80(2H，s)MP 138-140℃实施例842，3-二氯-N-[5-(2-氯苄基硫基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用2-氯苄基硫醇(0.15g)和N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(0.4g)，通过实施例82的方法进行制备。产量0.18g。
m/e 492(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.26(1H，dd)，7.73(1H，s)，7.69(1H，dd)，7.53(1H，s)，7.40-7.30(3H，m)，7.20-7.10(2H，m)，4.39(2H，s)，4.02(3H，s)MP 119-120℃实施例852，3-二氯-N-[6-氯-5-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例66部分a)(0.20g)、氮杂环丁-3-醇盐酸盐(0.082g)和三乙基胺(0.25mL)在乙腈(3mL)和水(0.5mL)中室温搅拌。2小时后，将混合物蒸发并用乙醚研磨。将醚溶液蒸发并将残留物溶解在1M的氟化四丁铵的THF(6mL)溶液中。16小时后，将反应混合物浓缩并进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.024g)。
m/e 442(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.58(1H，s)，7.92(2H，d)，7.54(1H，t)，5.66(1H，s)，4.49(1H，s)，4.36(2H，t)，3.88(2H，m)，3.67(3H，s)MP 93-95℃实施例862，3-二氯-N-[5-甲基-3-(1-氧基-3-吡嗪基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-[5-甲基-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例24)(0.2g)和3-氯过苯甲酸(0.35g)在二氯甲烷(4mL)中室温搅拌。0.5小时后，进行硅胶层析，用包含1％乙酸的5％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.16g)。
m/e 441(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.56(1H，br s)，8.60(1H，br s)，8.18(1H，dt)，8.06(1H，dd)，7.90(1H，dd)，7.61(1H，br s)，7.56(1H，t)，7.50-7.40(2H，m)，5.36(2H，s)，2.28(3H，s)MP 223-228℃实施例872，3-二氯-N-[5-氯-3-(4-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用吡啶-4-甲醇(0.4g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.4g)，通过实施例31b的方法进行制备。产量0.47g。
m/e 445(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.63(2H，d)，8.08(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.83(1H，s)，7.60(2H，d)，7.55(1H，t)，5.47(2H，s)MP 226-229℃分解实施例882，3-二氯-N-[5-氯-3-(1-氧基-4-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用2，3-二氯-N-[5-氯-3-(4-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例87)(0.1g)，通过实施例86的方法进行制备。产量0.4g。
m/e 462(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.27(2H，dt)，8.07(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.85(1H，s)，7.60(2H，d)，7.57(1H，t)，5.38(2H，s)MP 208-211℃分解实施例892，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]
利用吡啶-2-甲醇(0.2g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.2g)，通过实施例31b的方法进行制备。产量0.1g。
m/e 445(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.58(1H，dt)，8.08(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.80-7.90(2H，m)，7.64(1H，d)，7.56(1H，t)，7.18-7.20(1H，m)，5.47(2H，s)MP 147-148℃实施例902，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-甲硫基乙氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用2-甲硫基乙醇(0.05g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.1g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.06g。
m/e 427(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.50-12.00(1H，br s)，8.09(1H，d)，7.95(1H，d)，7.81(1H，s)，7.60(1H，t)，4.47(2H，t)，2.86(2H，t)，2.14(3H，s)MP 140-141℃实施例91N-(3-丁氧基-5-氯-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺
利用1-丁醇(0.05g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.1g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.037g。
m/e 410(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.08(1H，d)，7.96(1H，d)，7.79(1H，s)，7.57(1H，t)，4.29(2H，t)，1.60-1.75(2H，m)，1.40-1.50(2H，m)，0.95(3H，t)MP 133-134℃实施例922，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用(2-甲基-3-吡啶基)甲醇(0.15g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.15g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.06gm/e 458(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.45(1H，dd)，8.05(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.88(1H，dd)，7.80(1H，s)，7.53(1H，t)，7.32(1H，dd)，5.40(2H，s)，2.56(3H，s)MP 214-216℃分解实施例932，3-二氯-N-[5-氯-3-(6-甲基-2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用(6-甲基-2-吡啶基)甲醇(0.15g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.15g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.06g。
m/e 461(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.08(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.84(1H，s)，7.75(1H，t)，7.55(1H，t)，7.42(1H，d)，7.24(1H，d)，5.42(2H，s)，2.52(3H，s)MP 158-159℃实施例942，3-二氯-N-[5-氯-3-(1-氧基-2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用2，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例89)(0.2g)，通过实施例86的方法进行制备。产量0.1g。
m/e 462(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.35-8.40(1H，m)，8.09(1H，dd)，7.80-7.90(2H，m)，7.88(1H，s)，7.58(1H，t)，7.40-7.50(2H，m)，5.51(2H，s)MP 222-224℃分解实施例95
3-氯-N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基苯磺酰胺a)5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪胺 将3，5-二氯-2-吡嗪胺(1.0g)加入到搅拌的吡啶-3-甲醇(1.3g)和氢化钠(0.70g，60％油分散体)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)的悬浮液中。0.5小时后，加入5％柠檬酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.2g)。直接使用。
b)3-氯-N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基苯磺酰胺 利用5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪胺(实施例95a)(0.1g)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.09g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.012g。
m/e 425(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.78(1H，d)，8.58(1H，dd)，7.96(2H，dt)，7.83(1H，s)，7.72(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.40(1H，t)，5.44(2H，s)，2.63(3H，s)MP 192-193℃实施例963-氯-N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2-氟苯磺酰胺
利用5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪胺(实施例95a)(0.1g)和3-氯-2-氟苯磺酰氯(0.1g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.034g。
m/e 429(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.78(1H，d)，8.60(1H，dd)，7.99(1H，dt)，7.80-7.90(3H，m)，7.48(1H，dd)，7.40(1H，t)，5.43(2H，s)MP 177-178℃实施例972，3-二氯-N-[5-氯-3-(4-甲氧基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用4-甲氧基苄基醇(0.3g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.5g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.4g。
m/e 475(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.05(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.81(1H，s)，7.58(1H，t)，7.42(2H，d)，6.94(2H，d)，5.32(2H，s)，3.77(3H，s)MP 163-164℃实施例98
N-[5-溴-6-氯-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 利用3-溴-5-氯-2-吡嗪胺(实施例4a)(1.2g)和2，3-二氯苯磺酰氯(1.4g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量1.5g。
m/e 418(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.07(1H，dd)，7.90-7.80(2H，m)，7.53(1H，t)MP 123-124℃实施例992，3-二氯-N-[6-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用吡啶-3-甲醇(0.22g)和N-(3-溴-6-氯-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例98)(0.2g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.04g。
m/e 445(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.77(1H，br s)，8.59(1H，dd)，8.12(1H，dd)，8.00(1H，dt)，7.92(1H，dd)，7.84(1H，s)，7.58(1H，t)，7.55-7.50(1H，m)，5.44(2H，s)MP 203-204℃实施例1002，3-二氯-N-[6-氯-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用吡啶-2-甲醇(0.22g)和N-(3-溴-6-氯-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例98)(0.2g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.13g。
m/e 445(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.56(1H，dd)，8.15(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.90-7.80(2H，m)，7.65-7.60(1H，m)，7.58(1H，s)，7.40-7.35(1H，m)，5.48(2H，s)MP 201-203℃实施例101N-[5-(2-氨基乙硫基)-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-N-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基]苯磺酰胺 利用2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例36)(0.5g)，通过实施例66a的方法进行制备。产量0.68g。直接使用。
b)N-[5-(2-氨基乙硫基)-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺
将2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-N-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基]苯磺酰胺(实施例101a)(0.68g)、碳酸铯(1.9g)和2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.2g)在乙腈(5mL)中的混合物室温搅拌5小时。加入乙酸乙酯并将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物溶解在三氟乙酸中。1小时后，加入甲苯并将混合物蒸发至干。加入HCl(1M的二噁烷溶液)并过滤收集固体(0.2g)。
m/e 484(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.65(1H，s)，8.52(1H，d)，8.20-7.60(2H，br s)，7.96(1H，dd)，7.82(1H，d)，7.62(1H，d)，7.42-7.38(1H，m)，7.35(1H，t)，7.30(1H，s)，5.24(2H，s)，3.05-3.00(2H，m)，2.85-2.80(2H，m)实施例1022，3-二氯-N-[5-氯-3-(6-甲氧基-3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用(6-甲氧基-3-吡啶基)甲醇(0.3g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.3g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.15g。
m/e 474(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.32(1H，d)，8.04(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.85-7.80(2H，m)，7.86(1H，d)，7.55(1H，t)，6.86(1H，dd)，5.33(2H，s)，3.87(3H，s)实施例103N-[3-(3-溴苯基甲氧基)-5-氯-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 利用3-溴苄基醇(1.3g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(1.1g)，通过实施例31b的方法进行制备。产量1.1g。
m/e 522(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.07(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.85(1H，s)，7.78(1H，s)，7.60-7.50(3H，m)，7.37(1H，t)，5.40(2H，s)实施例1043-[6-氯-3-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-2-吡嗪氧基甲基]苯甲酸甲酯 在一氧化碳气氛下(6巴)，将N-[3-(3-溴苯基甲氧基)-5-氯-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例103)(1.0g)和双(三苯基膦)钯二氯化物(0.4g)在甲醇(15mL)和三乙基胺(7mL)中于100℃加热。20小时后，将混合物过滤并蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液用盐水、柠檬酸水溶液洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.65g)。
m/e 503(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.11(1H，s)，8.05(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.84(1H，s)，7.80(1H，d)，7.60-7.50(2H，m)，5.46(2H，s)，3.88(3H，s)MP 175-176℃实施例1053-[6-氯-3-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-2-吡嗪氧基甲基]苯甲酸 将3-[6-氯-3-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-2-吡嗪氧基甲基]苯甲酸甲酯(实施例104)(0.3g)和氢氧化锂水合物(0.2g)在水(5mL)和甲醇(5mL)中的混合物室温搅拌。3小时后，加入盐酸(2M)以酸化混合物，过滤收集固体产物并干燥(0.25g)。
m/e 489(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ13.10-13.00(1H，br s)，12.00-11.80(1H，br s)，8.10(1H，s)，8.05(1H，dd)，7.85-7.95(2H，m)，7.82(1H，s)，7.76(1H，d)，7.54(2H，t)，5.46(2H，s)MP 218-224℃分解实施例1062，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-{5-氯-3-[3-(四氢-2-吡喃氧基甲基)苯基甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺 利用[3-(四氢-2-吡喃氧基甲基)苯基]甲醇(1.99g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(1.0g)，通过实施例31的方法进行制备。产量1.0g。直接使用。
b)2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-{5-氯-3-[3-(四氢-2-吡喃氧基甲基)苯基甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺(实施例106a)(1.0g)在乙酸(40mL)、水(10mL)和四氢呋喃(20mL)中在45℃加热16小时，并蒸发溶液至干。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.6g)。
m/e 475(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.05(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.82(1H，s)，7.55(1H，t)，7.43(1H，s)，7.40-7.25(3H，m)，5.39(2H，s)，4.52(2H，s)MP 162-163℃
实施例1072，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-甲基氨基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-甲酰基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例106)(0.6g)和二氧化锰(1.0g)的四氢呋喃(5mL)混合物室温搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷稀释并滤过硅藻土。蒸发溶液至干，并将产物从乙醚(0.4g)中结晶。直接使用。
b)2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-甲基氨基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-甲酰基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例107a)(0.1g)、甲胺(2mL，2M的四氢呋喃溶液)和乙酸(0.2mL)在甲醇(2mL)中的混合物室温搅拌。2小时后，加入氰基硼氢化钠(0.03g)。0.5小时后，加入水(2mL)，并将混合物蒸发至干。进行硅胶层析，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.035g)。
m/e 487(M+1+，100％)
1H NMR(D6-DMSO)δ8.90-8.60(2H，br s)，8.02(1H，d)，7.90-7.80(1H，m)，7.80-7.60(1H，m)，7.59(1H，d)，7.55-7.40(4H，m)，5.40(2H，s)，4.08(2H，s)，2.59(3H，s)MP 167-168℃实施例1082，3-二氯-N-[5-氯-3-{3-([2-羟基乙基氨基]甲基)苯基甲氧基}-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-甲酰基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例107a)(0.1g)和2-氨基乙醇(0.05g)，通过实施例107b的方法进行制备。产量0.035g。
m/e 517(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ9.00-8.80(2H，br s)，7.93(1H，d)，7.80-7.20(7H，m)，5.28(2H，s)，5.21(1H，t)，4.20(2H，s)，3.80-3.60(2H，m)，3.05-2.95(2H，m)MP 196-198℃实施例1092，3-二氯-N-[5-氯-3-(4-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用[4-(四氢-2-吡喃氧基甲基)苯基]甲醇(2.0g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(1.0g)，通过实施例106a和106b的方法进行制备。产量0.7g。
m/e 474(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.05(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.83(1H，s)，7.55(1H，t)，7.46(2H，d)，7.33(2H，d)，5.38(2H，s)，4.51(2H，s)MP 177-178℃实施例1102，3-二氯-N-[5-氯-3-{4-([2-羟基乙基氨基]甲基)苯基甲氧基}-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-[5-氯-3-(4-甲酰基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用2，3-二氯-N-[5-氯-3-(4-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例109)(0.65g)，通过实施例107a的方法进行制备。产量0.64g。直接使用。
b)2，3-二氯-N-(5-氯-3-{4-[(2-羟基乙基氨基)甲基]苯基甲氧基}-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用2，3-二氯-N-[5-氯-4-(3-甲酰基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例110a)(0.1g)和2-氨基乙醇(0.05g)，通过实施例107b的方法进行制备。产量0.028g。
m/e 517(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.75(2H，br s)，7.93(1H，dd)，7.61(1H，dd)，7.54(4H，s)，7.35(1H，t)，7.26(1H，s)，5.26(2H，s)，5.18(1H，t)，4.18(2H，s)，3.70-3.60(2H，m)，3.00-2.95(2H，m)MP 202-205℃实施例1112，3-二氯-N-[3-(4-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-{3-[4-(四氢-2-吡喃氧基甲基)苯基甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例28a)(0.1g)、[4-(四氢-2-吡喃氧基甲基)苯基]甲醇(0.27g)和叔丁醇钾(2mL，1M的四氢呋喃溶液)在N-甲基吡咯烷酮(1mL)中在50℃搅拌。2小时后，加入柠檬酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用水和盐水洗涤，并蒸发至干。直接使用。
b)2，3-二氯-N-[3-(4-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-{3-[4-(四氢-2-吡喃氧基甲基)苯基甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺(实施例111a)在乙酸(10mL)、水(2.5mL)和四氢呋喃(5mL)中在45℃加热16小时，并蒸发溶液至干。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.022g)。
m/e 440(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.08(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.90-7.70(1H，br s)，7.70-7.60(1H，br s)，7.55(1H，t)，7.42(2H，d)，7.31(2H，d)，5.39(2H，s)，5.20-5.05(1H，br s)，4.49(2H，s)MP 160-161℃实施例1122，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.15g)、(2-羟基甲基苯基)甲醇(0.27g)和叔丁醇钾(3mL，1M的四氢呋喃溶液)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中室温搅拌。1小时后，加入柠檬酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用水和盐水洗涤并蒸发至干。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.027g)。
m/e 474(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.06(1H，dd)，7.90(1H，dd)，7.81(1H，s)，7.60-7.40(3H，m)，7.37(1H，t)，7.29(1H，t)，5.45(2H，s)，4.64(2H，s)MP 145-146℃实施例1135-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯 在一氧化碳气氛下(6巴)，将N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例8)(6.5g)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.7g)在甲醇(30mL)和三乙基胺(10mL)中100℃加热。5小时后，将混合物过滤并蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液用盐水、柠檬酸水溶液洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(4.8g)。
m/e 392(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.13(2H，dd)，7.95(1H，dd)，7.60(1H，t)，3.95(3H，s)，3.82(3H，s)MP 120-121℃实施例1142，3-二氯-N-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺
将溴化甲基镁(3mL，3M乙醚溶液)用3分钟加入到在冰/水浴冷却的搅拌的5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例113)(0.3g)的四氢呋喃(10mL)溶液中。5分钟后，加入柠檬酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液蒸发至干。进行硅胶层析，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.15g)。
m/e 392(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.40-11.30(1H，br s)，8.07(1H，dd)，7.93(1H，d)，7.90-7.80(1H，br s)，7.59(1H，t)，5.10-5.05(1H，br s)，3.88(3H，s)，1.39(6H，s)MP 192-193℃实施例115N-[5-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺 利用2，3-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例5)(7.0g)，通过实施例66a的方法进行制备。产量9.8g。直接使用。
b)N-[5-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺室温下，将2，3-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例115a)(0.25g)加入到乙醇胺(0.05mL)和氢化钠(0.035g，60％油分散体)在1，2-二甲氧基乙烷(15mL)的混合物中。2小时后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至干。进行硅胶层析，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到包含SEM([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)保护基的标题化合物，为油状物(0.14g)。加入三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)。室温0.5小时后，加入甲苯并将溶液蒸发至干。加入HCl(4M的二噁烷溶液)并将混合物蒸发至干。将产物从乙醚中结晶(0.075g)。
m/e 393(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.90(1H，br s)，8.07(2H，br s)，7.99-7.92(2H，m)，7.56(1H，t)，7.49(1H，s)，4.45(2H，t)，3.84(3H，s)，3.25-3.20(2H，m)MP 200-205℃实施例116N-{5-[(2-氨基乙基)硫基]-6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺 利用2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例66a)(0.27g)，通过实施例101b的方法进行制备。产量0.055g。
m/e 443(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.09(1H，d)，7.90(1H，d)，7.58(1H，t)，3.95(3H，s)，3.33(2H，t)，3.14(2H，t)。
MP 185-190℃实施例1173-[(5-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-6-甲氧基-2-吡嗪基)硫基]丙酸甲酯 利用2，3-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例115a)(0.25g)和3-巯基丙酸甲酯(0.06mL)，通过实施例101b的方法进行制备。产量0.1g。
m/e 452(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.35(1H，br s)，8.03(1H，d)，7.93(1H，d)，7.66(1H，s)，7.57(1H，t)，3.90(3H，s)，3.58(3H，s)，3.29(2H，t)，2.72(2H，t)。
MP 146-148℃实施例1182，3-二氯-N-[5-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺a)6-甲基-2-吡嗪胺 在氮气氛下，将二甲基锌(100mL，2M甲苯溶液)用0.5小时滴加到搅拌的6-氯-2-吡嗪胺(12.9g)和[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)氯化物(5.4g)的二噁烷(200mL)溶液中。将反应混合物加热回流18小时，然后冷却至室温，并小心地用异丙醇(30mL)和甲醇(50mL)终止。真空去除溶剂后，将残留物在二氯甲烷和氯化铵水溶液之间分配。将有机相滤过硅藻土。干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到为橙色固体的粗产物。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/甲醇混合物洗脱，得到标题化合物(5.1g)。直接使用。
b)3，5-二溴-6-甲基-2-吡嗪胺 将溴(1.85g)的氯仿(5mL)溶液滴加到搅拌的2-氨基-6-甲基吡嗪(实施例118a)(0.6g)的氯仿(50mL)溶液中。将反应混合物室温搅拌0.5小时，然后用水洗涤两次、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到为橙色固体的粗产物。进行硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.95g)。直接使用。
c)5-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪胺 将3，5-二溴-6-甲基-2-吡嗪胺(实施例118b)(0.9g)的溶液加入到钠(0.39g)的甲醇(30mL)溶液中，加热回流18小时。真空除去溶剂，将残留物在水和二氯甲烷之间分配，并将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到为浅黄色固体的标题化合物(0.58g)。
m/e 218/220(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ4.70(2H，br s)，3.97(3H，s)，2.40(3H，s)d)2，3-二氯-N-[5-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 将氢化钠(0.5g，60％油分散体)加入到5-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪胺(实施例118c)(0.55g)的N-甲基吡咯烷酮(25mL)溶液中。将得到的黑色溶液室温搅拌0.5小时，然后滴加2，3-二氯苯磺酰氯(0.67g)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)容液。将反应混合物室温搅拌3小时，然后用氯化铵水溶液终止并在乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分配(×5)。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到粗产物。进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸(200∶1)洗脱，得到为浅黄色固体的标题化合物(0.38g)。
m/e 424/426/428(M-1-，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d)，7.69(2H，d)，7.41(1H，t)，4.01(3H，s)，2.27(3H，s)MP 146-148℃实施例1195-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯 利用2，3-二氯-N-[5-溴-3-甲氧基-6-甲基吡嗪基)苯磺酰胺(实施例118)(0.35g)，通过实施例113的方法进行制备。产量0.27g。
m/e 404/406(M-1-，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.32(1H，br s)，8.10(1H，br s)，7.70(1H，d)，7.42(1H，t)，4.06(3H，s)，3.90(3H，s)，2.50(3H，br s)。
MP 149-150℃实施例1202，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
在氮气气氛下，向搅拌的5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例119)(0.19g)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入三乙基硼氢化锂(1.7mL，1M四氢呋喃溶液)。将反应混合物室温搅拌1小时，然后用氯化铵水溶液终止，并萃取到二氯甲烷中。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到无色油状的粗产物。进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸(150∶50∶1)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.38g)。
m/e 378(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.31(1H，br d)，7.77(1H，br s)，7.68(1H，d)，7.41(1H，t)，4.55(2H，d)，4.03(3H，s)，3.12(1H，br s)，2.13(3H，br s)。
MP 175-177℃实施例1212，3-二氯-N-[5，6-二氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)5，6-二氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪胺 向搅拌的氢化钠(1.20g，60％油分散体)在干燥的二甲氧基甲烷(40mL)的悬浮液中，加入吡啶-3-甲醇(2.18g)的1，2-二甲氧基甲烷(10mL)溶液。将得到的悬浮液室温搅拌0.5小时，然后加入3，5，6-三氯-2-氨基吡嗪(1.2g)，并将混合物在70℃搅拌4小时。将反应混合物冷却，并小心地加入到水(100mL)中，并用2M盐酸中和。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱为白色固体的小标题化合物(0.29g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.73(1H，s)，8.63(1H，d)，7.8(1H，d)，7.35(1H，dd)，5.42(2H，s)，4.92(2H，br s)。
b)2，3-二氯-N-[5，6-二氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用5，6-二氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪胺(实施例121a)(0.27g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.27g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.17g。
m/e 479(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.8(1H，s)，8.63(1H，d)，8.11(1H，d)，8.06(1H，d)，7.58-7.52(2H，m)，5.41(2H，s)。
实施例1223-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-氟苯磺酰胺 利用5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.16g)和3-氯-2-氟苯磺酰氯(0.27g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.22g。
m/e 354，352(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.94-7.86(2H，m)，7.82(1H，s)，7.43(1H，dt)，3.92(3H，s)。
MP 156-157℃实施例1233-氯-2-氟-N-[3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪胺
利用3-氯-2-氨基吡嗪(0.5g)、吡啶-3-甲醇(0.42g)和氢化钠(0.31g，60％油分散体)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液，按照实施例121a的方法进行制备，得到为固体的小标题化合物(0.62g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.73(1H，d)，8.60(1H，d)，7.78(1H，d)，7.60(1H，d)，7.42(1H，d)，7.32(1H，dd)，5.43(2H，s)，4.77(2H，br)。
MP 120-122℃b)3-氯-2-氟-N-[3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 向搅拌的3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪胺(实施例122a)(0.404g)的二氯甲烷(5mL)和吡啶(1mL)溶液中加入异丁基氯甲酸酯(0.3mL)，并将得到的溶液搅拌20小时。将反应混合物倾入到水(20mL)中，并萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状物(0.51g)，不经进一步的纯化直接使用。将部分残留物(0.15g)溶解在1，2-二甲氧基甲烷(2mL)中，并加入氢化钠(0.030g，60％油分散体)。将得到的悬浮液搅拌15分钟，然后加入3-氯-2-氟苯磺酰氯(0.137g)的二甲氧基甲烷(1mL)溶液。将得到的溶液室温搅拌6小时。将反应混合物倾入到水(20mL)中，并萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状物，将其溶解在甲醇(5mL)中，并加入水(2mL)和氢氧化钠(0.04g)。将混合物在60℃加热1小时，冷却并倾入到水(20mL)中，萃取到乙酸乙酯(2×20ml)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状物，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物然后用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.067g)。
m/e 395，397(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.69(1H，s)，8.62(1H，d)，8.06(1H，t)，7.78(1H，d)，7.68(1H，d)，7.69-7.60(2H，m)，7.34(1H，dd)，7.26(1H，dd)，5.43(2H，s)。
实施例1243-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸甲酯 向搅拌的2，3-二氯苯磺酰氯(0.246g)和3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(0.153g)的1，2-二甲氧基甲烷(3mL)溶液中，用1小时滴加氢化钠(0.1g，60％油分散体)。将混合物室温搅拌20小时，倾入到水(20mL)中，并萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状物，经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.085g)。
m/e 362/364(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ10.97(1H，s)，8.32(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.25(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.42(1H，t)，4.08(3H，s)。
MP 177-178℃实施例125N-(5-溴-6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺a)3-甲氧基-5-溴-6-氯-2-吡嗪胺 将搅拌的2-氨基-6-氯吡嗪(2.0g)和N-溴琥珀酰亚胺(13.71g)的氯仿(100mL)溶液加热回流20小时。将反应混合物冷却并浓缩到硅胶(20g)上，并将残留物负载到硅胶柱(5cm×2cm)上，并将柱用二氯甲烷洗脱。浓缩得到3，5-二溴-6-氯-2-氨基吡嗪，将其溶解在甲醇(200mL)中，并加入甲醇钠(32g，25％甲醇溶液)。将反应在70℃加热1.5小时，冷却并浓缩至约50mL体积。将反应混合物倾入到水(200mL)中，收集得到为灰白色的小标题加合物(2.0g)。
m/e 235，237(M+1+，100％)b)N-(5-溴-6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺
利用3-甲氧基-5-溴-6-氯-2-吡嗪胺(实施例125a)(0.5g)和2，3-二氯苯磺酰氯(2.21g)，按照实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量3.2g。
m/e 445，447(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.32(1H，dd)，7.79(1H，br)，7.72(1H，dd)，7.45(1H，t)，4.05(3H，s)。
MP 177-178℃实施例1263-氯-5-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯 利用N-(5-溴-6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例125)(1.0g)，通过实施例113的方法进行制备。产量0.92g。
m/e 426，428(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.36(1H，dd)，8.05(1H，br)，7.73(1H，dd)，7.47(1H，t)，4.09(3H，s)，3.92(3H，s)。
MP 200-201℃实施例1272，3-二氯-N-[6-氯-5-(羟基甲基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]苯磺酰胺 利用3-氯-5-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例126)(0.105g)，按照实施例120的方法进行制备。产量0.072g。
m/e 397，399(M-1+，100％)
1H NMR(CDCl3)δ8.34(1H，dd)，7.84(1H，br)，7.74(1H，dd)，7.45(1H，t)，4.63(2H，d)，4.07(3H，s)，2.83(1H，t)。
MP 145-147℃实施例1282，3-二氯-N-{3-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺 利用2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例28a)(0.338g)和(6-甲氧基-3-吡啶基)甲醇(0.21g)，通过实施例28b的方法进行制备。产量0.23g。
m/e 439，440(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.28-8.26(2H，m)，7.70-7.65(3H，m)，7.60(1H，br)，7.39(1H，t)，6.80(2H，d)，5.36(2H，s)，3.97(3H，s)。
MP 187-188℃实施例1292，3-二氯-N-[6-氯-3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 向搅拌的2，3-二氯-N-[6-氯-5-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例127)(0.1g)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入二氧化锰(0.131g)，并将得到的悬浮液搅拌20小时、过滤并浓缩。将残留物溶解在甲醇(3mL)和乙酸(0.1mL)中。向该溶液中加入乙胺盐酸盐(0.081g)和氰基硼氢化钠(0.051g)。将得到的混合物搅拌20小时，浓缩至硅胶(1g)上，并用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.029g)。
m/e 412，414(M-1+，100％)
1H NMR(CDCl3)δ.8.35(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.45(1H，t)，4.45(2H，s)，4.05(3H，s)，3.43(3H，s)。
MP 193-196℃实施例1302-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3-氟苯磺酰胺a)N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3-氟苯磺酰胺 利用5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.798g)和3-氟苯磺酰氯(1.17g)，通过实施例1中描述的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.64g。
m/e 316(M-1+，100％)b)2-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3-氟苯磺酰胺 在-78℃，将N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3-氟苯磺酰胺(实施例130a)(0.159g)的干燥四氢呋喃(3mL)溶液加入到搅拌的二异丙基氨基锂(从二异丙基胺(0.151g)和正丁基锂(2.5M的己烷溶液)制备)的四氢呋喃(7.0mL)溶液中。将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟，然后加入六氯乙烷(0.472g)的四氢呋喃(2mL)溶液，并将混合物在室温保持5小时。加入1N盐酸(10mL)终止反应，并萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状物，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.086g)。
m/e 350，352(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.16(1H，dd)，7.81(1H，br)，7.62(1H，s)，7.48-7.37(2H，m)，4.06(3H，s)MP 159-159.5℃
实施例1312-氯-3-氟-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺a)3-氟-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用3-氯-2-吡嗪胺(1.29g)、3-氟苯磺酰氯(2.13g)，通过实施例1中描述的方法进行制备(在室温进行反应)。将粗制的加合物与甲醇钠(10mL，25％甲醇溶液)的甲醇(20mL)溶液反应，得到为固体的小标题化合物(2.36g)。
m/e 284(M+1+，100％)MP 142-143℃b)2-氯-3-氟-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 按照实施例130的方法进行制备，利用3-氟-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例131a)(0.283g)、二异丙基氨基锂(从二异丙基胺(0.30g)和正丁基锂(0.96mL，2.5M己烷溶液)制备得到)和六氯乙烷(0.994g)的无水四氢呋喃(20mL)溶液反应，从叔丁基甲基醚中重结晶后得到白色固体的标题化合物(0.092g)。
m/e 318，320(M-1+，100％)1H NMR(CD3OD)δ8.11-8.08(2H，m)，7.57(1H，d)，7.57-7.50(3H，m)，4.0(3H，s)。
MP 144-145℃实施例1322-氯-3-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
a)3-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用3-氯-2-氨基吡嗪(0.83g)、3-甲氧基苯磺酰氯(1.44g)，通过实施例1中描述的方法进行制备(在室温进行反应)。将粗加合物与甲醇钠(10mL，25％甲醇溶液)的甲醇(20mL)溶液反应得到为固体的小标题化合物(1.41g)。
m/e 296(M+1+，100％)MP 133-134℃b)2-氯-3-甲氧基-N-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯磺酰胺 按照实施例130的方法进行制备，将3-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例132a)(0.295g)、二异丙基氨基锂(从二异丙基胺(0.30g)和正丁基锂(0.96mL，2.5M己烷溶液)制备得到)和六氯乙烷(0.994g)的无水四氢呋喃(20mL)溶液反应，从叔丁基甲基醚中重结晶后，得到为白色固体的标题化合物(0.152g)。
m/e 328，329(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ7.97(1H，d)，7.92(1H，br)，7.65(1H，d)，7.60(1H，d)，7.41(1H，t)，7.15(1H，t)，3.99(3H，s)，3.91(3H，s)。
MP 151-152℃实施例133N-[5-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基甲氧基]-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺
将氢化钠(0.026g，60％油分散体)加入到2，3-二氯-N-(3，5-二溴-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例31a)(0.1g)和2-羟基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.088g)的1，2-二甲氧基乙烷(2mL)混合物中。0.5小时后，将反应混合物在2N盐酸和乙酸乙酯之间分配。将有机溶液干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到油状的带有BOC基(叔丁氧基羰基)保护的标题化合物(0.11g)。将该产物溶解在二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2mL)中。2小时后，加入甲苯并将溶液蒸发至干。从乙醚中结晶，得到为白色固体的产物(0.083g)。
m/e 482(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.99(1H，br)，8.65(1H，br s)，8.13(1H，d)，7.95(1H，d)，7.84(1H，s)，7.59(1H，t)，4.57(1H，dd)，4.39(1H，t)，4.0(1H，br s)，3.3(2H，d)，2.20-2.05(1H，m)，2.05-1.90(2H，m)，1.85-1.75(1H，m)。
MP 199-200℃实施例1345-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯 利用N-[5-溴-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例34)(0.2g)和双(三苯基膦)钯(11)二氯化物(0.1g)，按照实施例113的方法进行制备。产量0.14g。
m/e 469(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.83(1H，s)，8.61(1H，d)，8.15-8.05(3H，m)，7.90(1H，d)，7.60-7.50(2H，m)，5.48(2H，s)，3.82(3H，s)。
MP 209-210℃实施例1355-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-6-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪羧酰胺 将5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例134)(0.05g)在7M氨水的甲醇溶液中60℃加热4天。蒸发溶液至干，并将产物从乙酸甲酯中结晶。产量0.027g。
m/e 453(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.72(1H，s)，8.52(1H，d)，7.99(1H，d)，7.90(1H，d)，7.83(1H，s)，7.66(1H，d)，7.56(1H，s)，7.45-7.35(2H，m)，5.49(2H，s)。
MP 174-178℃实施例1362，3-二氯-N-[5-(4-吡啶基)-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)[5-溴-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基][(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基甲酸2-甲基丙酯
将氢化钠(0.045g，60％油分散体)加入到N-[5-溴-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例34)(0.5g)的1，2-二甲氧基乙烷(3mL)溶液中。加入异丁基氯甲酸酯(0.15mL)。2小时后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发至干，得到产物(0.65g)。直接使用。
b)2，3-二氯-N-[5-(4-吡啶基)-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将[5-溴-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基][(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基甲酸2-甲基丙酯(实施例136a)(0.11g)、4-三丁基甲锡烷基吡啶(0.067g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05g)的甲苯(3mL)溶液在95℃加热16小时。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/乙醇混合物洗脱，得到用2-甲基丙基羰基保护的标题化合物(0.09g)。将化合物在甲醇(2mL)和1M氢氧化钠(0.36mL)中在60℃加热1小时。蒸发溶液。反相高压液相色谱纯化。产量0.015g。
m/e 488(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ9.05(1H，s)，8.85(2H，d)，8.78(1H，d)，8.62(1H，s)，8.44-8.39(3H，m)，8.17(1H，dd)，7.96(1H，dd)，7.87-7.80(1H，m)，7.64-7.57(1H，m)，5.74(2H，s)
MP 210℃(分解)实施例1372，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将氢化铝锂(0.85mL，1M四氢呋喃溶液)滴加到冷却至-65℃的5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例134)(0.2g)的四氢呋喃(10mL)中。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。加入乙酸水溶液。并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/甲醇混合物洗脱，得到标题化合物(0.08g)。
m/e 441(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.73(1H，s)，8.55(1H，d)，8.06(1H，dd)，7.95-7.85(2H，m)，7.65(1H，s)，7.56(1H，t)，7.64-7.57(1H，m)，5.41(2H，s)，5.36(1H，t)，4.41(2H，d)实施例1382，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例113)(0.84g)，按照实施例120的方法进行制备。产量0.5g。
m/e 364(M+1+，100％)
1H NMR(D6-DMSO)δ8.21(1H，dd)，7.79(1H，dd)，7.59(1H，s)，7.51(1H，t)，4.50(2H，s)，4.01(3H，s)。
MP 160-161℃。
实施例139N-(5-烯丙氧基-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺 按照实施例115中同样的步骤，利用N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-({2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)苯磺酰胺(实施例115a)(0.25g)、烯丙醇(0.06g)和氢化钠(0.035g，60％油分散体)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液室温搅拌5天。进行硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到带有SEM的标题化合物。产量0.18g。将该化合物溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)中。2小时后，加入甲苯并将混合物蒸发至干。进行硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到标题化合物。从乙醚/异己烷混合物结晶。产量0.026g。
m/e 390(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.81(1H，s)，8.0-7.9(2H，m)，7.53(1H，t)，7.49(1H，s)，6.07-7.02(1H，m)，5.38(1H，dd)，5.26(1H，dd)，4.80(2H，d)，3.82(3H，s)MP 120-121℃实施例1402，3-二氯-N-{3-甲氧基-5-[(吡嗪氧基)甲基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺
将氢化钠(0.022g，60％油分散体)加入到2，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例138)(0.05g)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中。0.5小时后，加入氯吡嗪(0.013mL)。并将混合物在60℃加热3小时。加入乙酸水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥(Na2SO4)并蒸发。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.012g)。
m/e 442(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.36(1H，s)，8.23(2H，d)，8.06(1H，d)，7.87(1H，d)，7.68(1H，s)，7.54(1H，t)，5.26(2H，s)，3.86(3H，s)。
MP 155℃(分解)。
实施例1412，3-二氯-N-[5-(3-羟基-1-丙炔基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺 将N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.52g)、炔丙醇(0.223mL)、碘化亚铜(I)(0.05g)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.1g)的三乙基胺(3mL)的混合物在氮气下室温搅拌16小时。蒸发溶剂。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到包含SEM([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)保护基的标题化合物(0.38g)。将0.074g该化合物溶解在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。1小时后蒸发溶剂。进行硅胶层析，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.043g)。
m/e 386(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.07(1H，d)，7.93(1H，d)，7.72(1H，s)，7.58(1H，t)，4.29(2H，s)，3.90(3H，s)。
实施例142N-{3-[(5-溴-3-吡啶基)甲氧基]-5-氯-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺 利用(5-溴-3-吡啶基)甲醇(0.2g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.25g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.17g。
m/e 523(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.77(1H，d)，8.71(1H，d)，8.28(1H，s)，8.07(1H，dd)，7.92(1H，d)，7.85(1H，s)，7.55(1H，t)，5.43(2H，s)。
MP 199-201℃.
实施例1432，3-二氯-N-[5-氯-3-{[6-(羟基甲基)-2-吡啶基]甲氧基}-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用2，6-双(羟基甲基)吡啶(0.11g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.11g)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液，通过实施例31的方法进行制备。产量0.043g。
m/e 475(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.97(1H，d)，7.83(1H，t)，7.68(1H，d)，7.43-7.35(4H，m)，5.44(1H，s)，5.32(2H，s)，4.58(2H，s)。
MP 220℃实施例1442，3-二氯-N-{5-氯-3-[(2-甲基-4-噁唑基)甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺 利用(2-甲基-4-噁唑基)甲醇(0.08g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.26g)，通过实施例31b的方法进行制备。产量0.083g。
m/e 449(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.09(1H，s)，8.03(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.85(1H，s)，7.55(1H，t)，5.23(2H，s)，2.45(3H，s)MP 172-173℃.
实施例1452，3-二氯-N-{3-[(2-甲基-4-噁唑基)甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺
利用(2-甲基-4-噁唑基)甲醇(0.3g)和2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(0.89g)，通过实施例28的方法进行制备。产量0.035g。
m/e 412(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.06(2H，dd)，7.92(1H，dd)，7.85(1H，br s)，7.70(1H，br s)，7.56(1H，t)，5.23(2H，s)，2.41(3H，s)。
MP 207-209℃.
实施例146-165利用下述步骤进行制备向N-(3，5-二溴-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例31)(0.003g)和一级醇(0.026mL，0.5M的N-甲基吡咯烷酮溶液)的N-甲基吡咯烷酮(0.1mL)溶液中，加入叔丁醇钾(0.050mL，1M的四氢呋喃溶液)。将溶液放置24小时。将反应混合物用乙酸(0.010mL)和水(0.10mL)稀释，并蒸发溶剂。将残留物再溶于二甲亚砜(0.5mL)中，经质量跟踪的高压液相色谱纯化。蒸发溶剂得到固体。
实施例146N-[5-溴-3-(苯基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 489(M+1+，100％)
实施例147N-[5-溴-3-(2-环丙基乙氧基)吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 467(M+1+，100％)实施例148N-[5-溴-3-(3-噻吩基甲氧基)吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 495(M+1+，100％)实施例149N-{5-溴-3-[(2-甲基-3-呋喃基)甲氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺
m/e 493(M+1+，100％)实施例150N-{5-溴-3-[(3-呋喃基)甲氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 479(M+1+，100％)实施例151N-{5-溴-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 507(M+1+，100％)实施例152N-{5-溴-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺
m/e 507(M+1+，100％)实施例153N-{5-溴-3-[3-(2-吡啶基)丙氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 518(M+1+，100％)实施例154N-[5-溴-3-(戊氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 469(M+1+，100％)
实施例155N-[5-溴-3-(丙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 441(M+1+，100％)实施例156N-[5-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 457(M+1+，100％)实施例157N-[5-溴-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺
m/e 471(M+1+，100％)实施例158N-[5-溴-3-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 445(M+1+，100％)实施例159N-{5-溴-3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 493(M+1+，100％)
实施例160N-{5-溴-3-[3-(3-吡啶基)丙氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 516(M-1+，100％)实施例161N-[5-溴-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 456(M+1+，100％)实施例162N-{5-溴-3-[3-(4-羟基苯基)丙氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺
m/e 533(M+1+，100％)实施例163N-[5-溴-3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 517(M-1+，100％)实施例164N-[5-溴-3-(环丙基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 m/e 453(M+1+，100％)实施例165N-[5-溴-3-(3-苯氧基丙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺
m/e 531(M-1+，100％)实施例1662，3-二氯-N-(5-乙氧基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.3g)和乙醇钠(5mL，0.5M乙醇溶液)，按照实施例56的方法进行制备。产量0.1g。
m/e 378(M+1，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.22(1H，d)，7.65(1H，d)，7.49(1H，s)，7.34(1H，t)，7.30(1H，s)，4.24(2H，q)，3.95(3H，s)，1.36(3H，t)MP 96-97℃实施例1672，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-([1，2，4]-1-三唑基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.25g)和[1，2，4]三唑(0.1g)，按照实施例101b的方法进行制备(反应在50℃加热)。将包含SEM(2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基甲基)基团的中间体产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱。如实施例101b进行脱保护得到标题化合物。产量0.035g。
m/e 401(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.92(1H.s)，8.34(1H，d)，8.24(1H，s)，8.08(1H，s)，8.01(1H，br s)，7.72(1H，d)，7.43(1H，t)，4.14(3H，t)MP 248-249℃实施例1682-[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪硫基]-N-甲基乙酰胺 利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.4g)和2-巯基-N-甲基乙酰胺(0.1g)，按照实施例101b的方法进行制备。将包含SEM(2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基甲基)基团的中间体产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱。如实施例101b进行脱保护得到标题化合物。产量0.05g。
m/e 437(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.25(1H，dd)，7.76(1H，s)，7.68(1H，dd)，7.58(1H，s)，7.40(1H，t)，6.62(1H，br s)，3.99(3H，s)，3.69(2H，s)，2.86(3H，d)MP 150-152℃实施例1692-[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪硫基]乙酰胺
利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.2g)和2-巯基乙酰胺(0.05g)，按照实施例101b的方法进行制备。将包含SEM(2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基甲基)基团的中间体产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱。如实施例101b进行脱保护得到标题化合物。产量0.03g。
m/e 423(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ7.98(1H，dd)，7.75(1H，s)，7.46-7.42(3H，m)，7.06(1H，s)，3.83(3H，s)，2.59(2H，s)MP 163-164℃实施例1702，3-二氯-N-[5-(4-氟苄基硫基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例55a)(0.4g)和(4-氟苯基)甲硫醇(0.13g)，按照实施例101b的方法进行制备。将包含SEM(2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基甲基)基团的中间体产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱。如实施例101b进行脱保护得到标题化合物。产量0.2g。
m/e 474(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.25(1H，dd)，7.73(1H，s)，7.67(1H，dd)，7.51(1H，s)，7.38(1H，t)，7.27(2H，m)，6.92(2H，m)，4.24(2H，s)，4.01(3H，s)MP 119-120℃实施例1712，3-二氯-N-[5-氰基甲硫基-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺
参见实施例172进行制备。
m/e 403(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.28(1H，dd)，7.84(1H，s)，7.69(1H，dd)，7.63(1H，s)，7.38(1H，t)，4.11(3H，s)，3.78(2H，s)MP 158-159℃实施例1722，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-([1，2，4]-3-噁二唑基甲硫基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 按照实施例101b的方法进行制备，利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.4g)、[1，2，4]-3-噁二唑基甲硫醇(0.15g)和碳酸铯(0.5g)在室温反应16小时。将包含SEM(2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基甲基)基团的中间体产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱。如实施例101b中进行脱保护，经硅胶色谱分离用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.09g)和2，3-二氯-N-[5-氰基甲硫基-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例171)(0.1g)。
m/e 448(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.64(1H，s)，8.26(1H，dd)，7.76(1H，s)，7.67(1H，dd)，7.57(1H，s)，7.37(1H，t)，4.39(2H，s)，4.04(3H，s)MP 154-156℃实施例173N-[5-(2-氨基乙硫基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺
利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.45g)和2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.2g)，按照实施例101b的方法进行制备。产量0.03gm/e 409(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.02(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.87(1H，s)，7.70(1H，s)，7.58(1H，t)，3.93(3H，s)，3.48(2H，br s)，3.28(2H，t)，3.10-3.03(2H，m)MP 189-190℃实施例1742，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(5-甲基-3-异噁唑基甲氧基))-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.3g)和(5-甲基-3-噁唑基)甲醇(0.13g)，按照实施例115b的方法进行制备。将包含SEM(2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基甲基)基团的中间体产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱。如实施例115b中进行脱保护得到标题化合物。产量0.2gm/e 445(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.22(1H，dd)，7.66(1H，dd)，7.59(1H，s)，7.38(2H，t)，6.01(1H，t)，5.31(2H，s)，3.97(3H，s)，2.43(3H，s)MP 142-143℃
实施例1752，3-二氯-N-[5-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.3g)和(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲醇(0.2g)，按照实施例115b的方法进行制备。去除SEM(2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基甲基)基团后，将标题化合物经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.23g。
m/e 487(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.21(1H，dd)，7.66(1H，dd)，7.37(2H.t)，6.39(2H，s)，5.20(2H，s)，4.00(3H，s)，3.84(2H，s)，2.51(6H，s)MP 114-115℃实施例176N-[5-溴-3-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯-苯磺酰胺 利用(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲醇(0.2g)和2，3-二氯-N-(3，5-二溴-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例31a)(0.2g)，通过实施例31的方法进行制备。经硅胶色谱进行纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱并从乙腈中重结晶。产量0.058g。
m/e 535(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.92(1H，dd)，7.63(1H，dd)，7.36(2H，t)，6.71(1H，d)，6.68(1H，d)，5.22(2H，s)，4.37(2H，d)，2.75(6H.s)MP 206-207℃实施例1772，3-二氯-N-[5-(2-羟基乙硫基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.2g)和2-巯基乙醇(0.2g)，按照实施例101b的方法进行制备。脱去SEM(2-[三甲基甲硅烷基]乙氧基甲基)基团后，将标题化合物经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.015g。
m/e 410(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.27(1H，dd)，7.78(1H，s)，7.67(1H，dd)，7.61(1H，s)，7.39(1H.t)，4.04(3H，s)，3.83(2H，t)，3.24(2H，t)MP 180-181℃实施例1782，3-二氯-N-{5-[2-(乙基脲基)乙硫基]-3-甲氧基-2-吡嗪基}苯磺酰胺 将异氰酸乙酯(0.016g)加入到N-[5-(2-氨基乙硫基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-2，3-二氯-苯磺酰胺(实施例173)(0.08g)的二氯甲烷(5mL)溶液中。1小时后，将反应混合物蒸发至干。经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.015g。
m/e 480(M+1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.27(1H，dd)，7.69(1H，dd)，7.56(1H，s)，7.39(1H，t)，4.60(1H，br s)，4.18(1H，br s)，4.04(3H，s)，3.40-3.30(2H，m)，3.30-3.2(2H，m)，3.25-3.20(2H，m)，1.15(3H，t)实施例1792，3-二氯-N-[3-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲醇(0.2g)和2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例28)(0.4g)，通过实施例28的方法进行制备。经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.2g。
m/e 455(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.96(1H，dd)，7.66(1H，dd)，7.40(1H，t)，7.30(1H，d)，7.24(1H，d)，6.65(1H，s)，6.64(1H，d)，5.23(2H，s)，4.25(2H，s)，2.66(6H，s)实施例1802，3-二氯-N-[6-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲醇(0.2g)和N-(3-溴-6-氯-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例98)(0.3g)，通过实施例31的方法进行制备。经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.11g。
m/e 491(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.01(1H，dd)，7.66(1H，dd)，7.39(1H，t)，7.11(1H，s)，6.69(1H，d)，6.67(1H，d)，5.20(2H，s)，4.39(2H，s)，2.76(6H，s)MP 209-210℃实施例1812，3-二氯-N-[6-氯-3-(5-甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用(5-甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲醇(0.3g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.4g)，通过实施例31的方法进行制备。经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.03g。
m/e 477(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.98(2H，br)，7.92(1H，d)，7.63(1H，d)，7.35(1H，t)，7.29(1H，s)，6.67(1H，d)，6.64(1H，d)，5.20(2H，s)，4.25(2H，s)，2.59(3H，s)MP 211-212℃实施例182
2，3-二氯-N-[5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲醇(0.3g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.4g)，通过实施例31的方法进行制备。经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.30g。
m/e 491(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.93(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.36(1H，t)，7.32(1H，s)，6.71(1H，d)，6.69(1H，d)，5.23(2H，s)，4.38(2H，s)，2.75(6H，s)MP 209-210℃实施例1832，3-二氯-N-[3-(5-甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用(5-甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲醇(0.2g)和2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例28)(0.4g)，通过实施例28的方法进行制备。经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.12g。
m/e 443(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.99(2H，br s)，7.95(1H，d)，7.62(1H，d)，7.35(1H，t)，7.24(1H，d)，7.15(1H，d)，6，88(1H，d)，6.63(1H，d)，5.20(2H，s)，4.24(2H，s)，2.58(3H，s)MP 198-199℃实施例184N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪基)-2-氰基苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.2g)和2-氰基苯磺酰氯(0.24g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.059g。
m/e 369/370(M+1+)，307/309(100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.14(1H，d)，8.09(1H，d)，7.93-7.82(3H，m)，3.93(3H，s)。
MP 190-191.5℃实施例185N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪基)-2，3-二氯-4-氟苯磺酰胺a)2，3-二氯-4-氟苯磺酰氯 在-40℃下，将氯磺酸(12.1mL)滴加到2，3-二氯-4-氟苯(5.0g)的二氯甲烷(12mL)溶液中。将溶液缓慢温热至室温并搅拌3天。将溶液倾入到碎冰/水中，萃取到二氯甲烷中，并减压浓缩。经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/异己烷混合物洗脱。产量4.2gm/e 262/264(M+)，163(100％)。
b)N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪基)-2，3-二氯-4-氟苯磺酰胺 利用5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.2g)和2，3-二氯-4-氟苯磺酰氯(实施例185a)(0.31g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.042g。
m/e 430(M-1-，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.16-8.12(1H，m)，7.81(1H，s)，7.68-7.64(1H，m)，3.92(3H，s)。
MP 208-211℃实施例1862，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(4-吗啉基甲基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-(5-甲酰基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用2，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例138)(0.6g)，按照实施例107a的方法进行制备。产量0.53g。直接使用。
b)2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(4-吗啉基甲基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用2，3-二氯-N-(5-甲酰基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例186a)(0.26g)和吗啉(3.7mL)，按照实施例107b的方法进行制备。产量0.057g。
m/e 433(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.12(1H，d)，7.94(1H，d)，7.59(1H，t)，4.20(2H，s)，3.96(3H，s)，3.85-3.65(5H，m)实施例187N-(3-烯丙氧基-5-氯-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺 利用烯丙醇(10mL)作为溶剂以及2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.35g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.32g。
m/e 393(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.80(1H，br s)，8.08(1H，dd)，7.96(1H，dd)，7.82(1H，dd)，7.58(1H，t)，6.10-6.00(1H，m)，5.49(1H，dddd)，5.29(1H，dddd)，4.86(2H，dddd)MP 145-146℃实施例1882，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-丙炔氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
利用炔丙醇(0.3g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.35g)，通过实施例31的方法进行制备。产量0.2g。
m/e 390(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.08(1H，dd)，7.95(1H，dd)，7.86(1H，s)，7.58(1H，t)，5.02(2H，d)，3.65(1H，t)MP 138-139℃实施例1892，3-二氯-N-[3-(2-丙炔氧基)-2-吡嗪基)苯磺酰胺 通过实施例28的方法进行制备，利用炔丙醇作为溶剂(3mL)、2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例28)(0.3g)和氢化钠(0.2g，60％油分散体)在室温反应16小时。产量0.27g。
m/e 356(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.67(1H，br s)，8.10(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.85(1H，br)，7.72(1H，br)，7.59(1H，t)，5.01(2H，d)，3.56(1H，t)MP 153-154℃实施例1902，3-二氯-N-(5-氰基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺(实施例8)(0.1g)，按照实施例78的方法进行制备。产量0.034g。
m/e 357(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.15(1H，s)，8.14(1H，dd)，7.95(1H，dd)，7.59(1H，t)，3.96(3H，s)MP 239-240℃实施例1912，3-二氯-N-{3-甲氧基-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺盐酸盐 利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-({2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)苯磺酰胺(实施例55a)(0.5g)、(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.603g)和氢化钠(0.12g，60％油分散体)的N-甲基吡咯烷酮(20mL)溶液，按照实施例115的方法进行制备。将加合物用HCl(4M的二噁烷溶液)脱保护得到为白色固体的标题加合物(0.241g)。
m/e 433，435(M-HCl+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.92(1H，s)，9.45(1H，br)，8.93(1H，br)，7.98(1H，d)，7.93(1H，d)，7.57(1H，d)，7.52(1H，d)，4.53(1H，dd)，4.37(1H，dd)，3.94-3.86(1H，m)，3.85(3H，s)，3.22-3.18(2H，m)，2.13-2.08(1H，m)，1.99-1.86(2H，m)，1.76-1.67(1H，m)。
实施例1922，3-二氯-N-{6-氯-3-甲氧基-5-[(2R)-2-吡咯烷基甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺盐酸盐 按照实施例115的步骤，利用2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例66a)(0.29g)、(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.15g)和氢化钠(0.04g，60％油分散体)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中进行反应。将加合物用HCl(4M的二噁烷溶液)脱保护得到为白色固体的标题加合物(0.2g)。
m/e 464(M+H+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.24(1H，br s)，9.46(1H，br s)，8.99(1H，br s)，8.01(1H，d)，7.96(1H，d)，7.59(1H，m)，4.61(1H，dd)，4.46(1H，dd)，3.95(1H，br s)，3.85(3H，s)，3.19(2H，br s)，2.16-2.07(1H，br s)，2.03-1.94(1H，br s)，1.92-1.85(1H，br s)，1.81-1.72(1H，br s)。
MP 200-204℃实施例1932，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺盐酸盐 按照实施例115的步骤，利用N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-({2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)苯磺酰胺(实施例115a)(0.5g)、吡啶-3-甲醇(0.11g)和氢化钠(0.05g，60％油分散体)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中进行反应。产量0.23g。
m/e 438(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.9(1H，br s)，8.7(1H，br s)，8.12(1H，t)，7.99-7.92(2H，m)，7.74(1H，d)，7.61(1H，s)，7.63-7.53(2H，m)，5.54(2H，s)，3.73(3H，s)。
MP 180-183℃.
实施例1942，3-二氯-N-(3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺a)3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪胺 向5-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪胺(实施例118c)(0.8g)和甲酸铵(0.4g)的甲醇(20mL)溶液中，加入钯炭(0.2g)，并将反应加热回流5小时。冷却至室温后，将反应混合物滤过硅藻土塞，并将滤液蒸发。将残留物在二氯甲烷和水之间分配。并将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到为白色固体的标题化合物(0.44g)。
1H NMR(D6-DMSO)δ7.10(1H，s)，6.15(2H，br s)，3.83(3H，s)，2.14(3H，s)b)2，3-二氯-N-(3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 将3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪胺(实施例194a)(0.050g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.098g)的吡啶(0.3mL)溶液室温搅拌18小时。蒸发溶剂得到残留物，经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸(200∶4∶1)洗脱，得到为浅橙色固体的标题化合物(0.071g)。
m/e 348/350(M+H+，100％)
1H NMR(D6-DMSO)δ11.44(1H，br s)，8.14(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.65(1H，br s)，7.61(1H，t)，3.85(3H，s)，2.07(3H，br s)。
MP 50-60℃实施例1952，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺 向2，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-苯磺酰胺(1.0g)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中，加入二异丙基乙基胺(0.57mL)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.58mL)。将反应混合物室温搅拌0.5小时，然后用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到黄色油状物。将其经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到无色油状的标题化合物(0.8g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.99(1H，d)，7.66(1H，d)，7.28(1H，t)，5.27(2H，s)，4.74(2H，d)，3.90(3H，s)，3.78(2H，m)，2.58(1H，t)，0.85(2H，m)，0.00(9H，s)。
b)2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺
在0℃下，向2，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例195a)(0.1g)和三乙基胺(0.056mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.019mL)，并将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。将溶液滤过硅胶塞，用乙酸乙酯洗脱并真空浓缩，得到无色的油状物(0.082g)。将其溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并加入1，2，4-三唑(0.013g)和碳酸钠(0.026g)。将反应混合物在60℃加热18小时，然后在乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液之间分配(5x)。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残留物溶解在三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)中。20分钟后，真空蒸发溶剂得到残留物，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/乙酸混合物洗脱，得到为浅黄色固体的标题化合物(0.011g)。
m/e 413/415(M-H-，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.27(2H，m)，8.0(1H，br s)，7.94(1H，s)，7.68(1H，d)，7.58(1H，br s)，7.41(1H，t)，5.25(2H，s)，3.97(3H，s)。
MP 95-105℃实施例196N-(3-(5-氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-5-氯-2-吡嗪基)-2，3-二氯-苯磺酰胺 利用(5-氨基甲基-2-呋喃基)甲醇(0.2g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.3g)，通过实施例31的方法进行制备。经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.1g。
m/e 463(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.25(2H，br s)，7.92(1H，dd)，7.61(1H，dd)，7.35(1H，t)，7.27(1H，s)，6.66(1H，d)，6.57(1H，d)，5.19(2H，s)，4.14(2H，s)MP 201-202℃
实施例197N-(3-(5-氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺 利用(5-氨基甲基-2-呋喃基)甲醇(0.2g)和2，3-二氯-N-(3-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例28)(0.3g)，通过实施例28的方法进行制备。经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。产量0.2g。
m/e 427(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.40(2H，br s)，7.96(1H，dd)，7.60(1H，dd)，7.35(1H，t)，7.24(1H，d)，7.15(1H，d)，6.64(1H，d)，6，57(1H，d)，5.20(2H，s)，4.13(2H，s)MP 199-201℃实施例1982，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 按照实施例115的步骤，利用2，3-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-({2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)苯磺酰胺(实施例115a)(0.25g)、炔丙醇(0.025mL)和氢化钠(0.035g，60％油分散体)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中进行反应。产量0.05g。
m/e 388(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.90(1H，s)，7.98-7.94(2H，m)，7.55(1H，t)，7.51(1H，s)，4.97(2H，d)，3.85(3H，s)，3.56(1H，t)MP 110-112℃实施例199{[5-(2，3-二氯苯基磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪基]氧基}乙酸甲酯 按照实施例115中的步骤，利用2，3-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-({2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)苯磺酰胺(实施例115a)(0.26g)、乙醇酸甲酯(0.075mL)和氢化钠(0.035g，60％油分散体)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中进行反应。产量0.1g。
m/e 422(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ10.89(1H，s)，7.99-7.92(2H，m)，7.58-7.53(2H，m)，4.92(2H，s)，3.75(3H，s)，3.68(3H，s)。
MP 185-190℃实施例200N-[5-(2，3-二氯苯基磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪基]-2-羟基乙酰胺 按照实施例115中的步骤，利用2，3-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-N-({2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基}甲基)苯磺酰胺(实施例115a)(0.25g)、2-羟基乙酰胺(0.066g)和氢化钠(0.035g，60％油分散体)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中进行反应。产量0.075g。
m/e 407(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.23(1H，br s)，9.77(1H，s)，8.36(1H，s)，8.05(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.58(1H，t)，4.04(2H，s)，3.86(3H，s)。
MP 153-155℃实施例2016-(2，3-二氯苯基磺酰基氨基)-5-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯a)6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺 将5-溴-6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(实施例125a)(0.6g)、三乙基胺(0.72mL)、10％钯炭(0.05g)以及乙酸乙酯(50mL)的混合物在0.5巴条件下氢化直至通过氢气吸收判断反应完成为止。将反应混合物过滤并用水(25mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到小标题化合物(0.33g)。直接使用。
b)6-氨基-5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯 按照实施例113的方法进行制备，利用6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪胺(实施例201a)(0.35g)在120℃加热3小时。产量0.3g。
m/e 184(M+1+，100％)c)6-(2，3-二氯苯基磺酰基氨基)-5-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯
利用6-氨基-5-甲氧基吡嗪-2-羧酸甲酯(实施例201b)(0.3g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.4g)，通过实施例1的方法进行制备(在室温进行反应)。产量0.15g。
m/e 392(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.39(1H，s)，8.25(1H，dd)，7.93(1H，dd)，7.65(1H，t)，3.99(3H，s)，3.77(3H，s)MP 90-92℃实施例2022，3-二氯-N-[6-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用6-(2，3-二氯苯基磺酰基氨基)-5-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯(实施例201)(0.12g)，按照实施例120的方法进行制备。产量0.03g。
m/e 364(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.5(1H，br s)，8.13(1H，dd)，7.92(1H，dd)，7.77(1H，br s)，7.59(1H，t)，5.25(1H，br s)，4.19(2H，s)，3.87(3H，s)。
MP 153-155℃实施例2032，3-二氯-N-(5-甲基磺酰基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
将Oxone(过硫酸氢钾)(0.6g)加入到2，3-二氯-N-(3-甲氧基-5-甲硫基-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例80)(0.3g)的甲醇(40mL)和水(10mL)溶液中，并将混合物在50℃加热4小时。冷却后，将混合物过滤并蒸发。经硅胶色谱纯化，用含1％乙酸的乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到标题化合物。产量0.2g。
m/e 411(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.33(1H，s)，8.30(1H，s)，8.23(1H，br s)，7.72(1H，dd)，7.47(1H，t)，4.14(3H，s)，3.11(3H，s)MP 237-238℃实施例2042-[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪氧基]-N，N-二乙基-乙酰胺 利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-[{2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基}甲基]苯磺酰胺(实施例55a)(0.35g)和N，N-二乙基-2-羟基乙酰胺(0.13g)，按照实施例115b的方法进行制备。产量0.2gm/e 463(M+1+，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(1H，dd)，7.68(1H，dd)，7.52(1H，s)，7.46(1H，s)，7.37(1H，t)，4.88(2H，s)，3.92(3H，s)，3.38(2H，q)，3.30(2H，q)，1.20(3H，t)，1.11(3H，t)。
MP 117-118℃实施例2052，3-二氯-N-{5-[2-(二甲基氨基)乙硫基]-3-甲氧基-2-吡嗪基}苯磺酰胺
利用N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}苯磺酰胺(实施例55a)(0.3g)和2-(二甲基氨基)乙硫醇盐酸盐(0.2g)，按照实施例101b的方法进行制备。产量0.25g。
m/e 435(M-1+，100％)。
1H NMR(D6-DMSO)δ8.05(1H，dd)，7.95(1H，dd)，7.71(1H，s)，7.58(1H，t)，3.98(3H，s)，3.47(2H，m)，3.28(2H，m)，2.77(6H，s)MP 117-118℃实施例2062，3-二氯-N-(5-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 将(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST)(0.15g)和2，3-二氯-N-(5-甲酰基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例186a)(0.3g)的二氯甲烷(20mL)溶液室温搅拌4小时，然后蒸发。经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到标题化合物。产量0.06g。
m/e 382(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.14(1H，dd)，7.96(1H，dd)，7.84(1H，s)，7.60(1H，t)，6.80(1H，t)，3.95(3H，s)MP 117-118℃实施例2072，3-二氯-4-氟-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺
将氢化钠(0.4g，60％油分散体)加入到3-甲氧基-2-吡嗪胺(0.25g)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中。0.5小时后，加入2，3-二氯-4-氟苯磺酰氯(实施例185a)(0.63g)。室温下16小时后，将反应混合物用2M盐酸终止，用乙酸乙酯萃取、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱。产量0.16g。
m/e 350/352(M-1-，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.16(1H，dd)，7.78(1H，br s)，7.68(1H，t)，7.62(1H，brs)，3.9(3H，s)MP 192-194℃实施例2082，3-二氯-N-{5-氯-3-[1-(环丙基)乙氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺 利用1-(环丙基)乙醇(0.1g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.1g)，通过实施例31b的方法进行制备。产量0.04g。
m/e 422(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ11.70-11.50(1H，br s)，8.07(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.77(1H，s)，7.59(1H，t)，4.60-4.50(1H，m)，1.33(3H，d)，1.1-1.0(1H，m)，0.6-0.3(4H，m)MP 161-162℃
实施例2092，3-二氯-N-[5-氯-3-(5-甲酰基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺a)[5-(1，3-二甲基-2-咪唑烷基)-2-呋喃基]甲醇 将5-羟基甲基呋喃-2-醛(5.0g)和N，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺(3.8g)的甲苯(100mL)溶液利用Dean和Stark仪器回流加热。12小时后，将甲苯蒸发，得到油状物。产量8.3g。直接使用。
b)2，3-二氯-N-[5-氯-3-(5-甲酰基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺 利用[5-(1，3-二甲基-2-咪唑烷基)-2-呋喃基]甲醇(2.3g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(3.0g)，通过实施例31b的方法进行制备(在60℃加热4小时)。用2M盐酸终止反应并放置16小时。收集固体产物。经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到标题化合物。产量2.5g。
m/e 460(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ9.64(1H，s)，8.06(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.87(1H，s)，7.57(2H，d+t)，6.93(1H，d)，5.47(2H，d)实施例2102，3-二氯-N-[5-氯-3-(5-环丙基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]-苯磺酰胺
利用2，3-二氯-N-[5-氯-3-(5-甲酰基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺(实施例209)(0.3g)和环丙基胺(0.1g)，通过实施例107b的方法进行制备。产量0.1g。
m/e 503(M-1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ7.93(1H，dd)，7.63(1H，dd)，7.36(1H，t)，7.30(1H，s)，6.66(1H，d)，6.63(1H，d)，5.21(2H，s)，4.34(2H，s)，2.71(1H，m)，0.76(4H，m)MP 175-176℃实施例211N-[5，6-双-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺a)2，3-二氯-N-(5，6-二氰基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺 利用5-氨基-6-氯-2，3-二氰基吡嗪(1.8g)和2，3-二氯苯磺酰氯(2.7g)，按照实施例1中描述的方法进行制备。按照实施例31b中的方法将加合物与甲醇钠反应得到直接使用的小标题化合物。
m/e 382，383(M-1+，100％)b)5-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-6-甲氧基吡嗪-2，3-二羧酸二甲酯 将上述粗产物(实施例211a)溶解在10％氢氧化钠水溶液中，并加热回流10小时。将反应混合物冷却、浓缩并将残留物用亚硫酰氯(30mL)处理并回流1小时。冷却并浓缩，用干燥甲苯共蒸。将得到的残留物溶解在甲醇(30mL)中，并放置10小时，浓缩得到小标题化合物，直接使用。
m/e 448，450(M-1+，100％)c)N-[5，6-双-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺 在0℃下，向溶于无水四氢呋喃(20mL)的5-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-6-甲氧基吡嗪-2，3-二羧酸二甲酯(实施例211b，0.5g)的溶液中加入三乙基硼氢化锂溶液(Super hydride)(5.55mL，1M的四氢呋喃溶液)，并将得到的溶液搅拌1小时。加入1N盐酸(10mL)终止反应，并萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状物，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷混合物洗脱，得到泡沫状的标题化合物(0.201g)。
m/e 392，394(M-1+，100％)1H NMR(CDCl3)δ8.30(1H，d)；7.91(1H，br s)，7.71(1H，d)，7.46(1H，t)，4.59(2H，s)，4.50(2H，s)，4.0(3H，s)实施例212N-[3-[(2-氨基-4-噁唑基)甲氧基]-5-氯-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺a)(4-羟基甲基-2-噁唑基)氨基甲酸叔丁酯 利用2-{双[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-4-噁唑羧酸乙酯(0.65g)和三乙基硼氢化钠(5.5mL，1M-的四氢呋喃溶液)，通过实施例120的方法进行制备。产量0.24g。直接使用。
b)N-[3-[(2-氨基-4-噁唑基)甲氧基]-5-氯-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺
利用(4-羟基甲基-2-噁唑基)氨基甲酸叔丁酯(实施例212a)(0.12g)和2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺(实施例74)(0.21g)，通过实施例112的方法进行制备。进行硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物洗脱，得到带有BOC(叔丁基羰基)的标题化合物(0.11g)。将该化合物溶解在三氟乙酸(1.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)中。2小时后，蒸发溶液。进行硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/异己烷混合物纯化，得到标题化合物。产量0.08g。
m/e 450(M+1+，100％)1H NMR(D6-DMSO)δ8.04(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.80(1H，s)，7.55(1H，t)，7.49(1H，s)，6.71(2H，br s)，5.10(2H，s)。
MP 137℃药理分析FMAT全细胞结合分析细胞将稳定表达重组人CCR4受体的CHO-K1细胞(Euroscreen；Brussels，Belgium)在NUT.MIX.F_12(HAM)培养基中培养，该培养基带有glutamax-1、包含10％(v/v)胎牛血清以及400μgml-1genetiein。
在约70％融合的时候用细胞解离缓冲液处理富集细胞，并以5×103细胞/100μl培养基接种到黑色Costar透明底96-孔微量滴定板的孔中。将板在37℃在5％ CO2培养过夜并在次天使用。
分析在使用前，将细胞板用100μl Hanks平衡盐溶液(HBSS)洗涤两次。然后向各孔中加入65μl的HBSS、10μL的10％ DMSO的HBSS±受试化合物，并然后加入25μL的2.8nM FB-MDC(Applied Biosystems)。该荧光探针从溶于0.08％(v/v)TFA/16％(v/v)乙腈的10μM储备液用HBSS稀释制备得到。
在室温黑暗环境培养2小时后，将板置于FMAT8100 reader(AppliedBiosystems)中测量荧光，后者与FB-MDC和细胞的结合相关联。化合物活性测定为pIC50[log(产生50％抑制的化合物的浓度)]，与对照及背景孔中的荧光比较。
典型数据荧光(对照)＝1200荧光(背景)＝0实施例的化合物都具有大于5.0的pIC50。
特定化合物的数据如下所述。
平均值实施例112pIC509.5实施例119pIC507.2实施例186pIC506.权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物 其中R1、R2和R3独立地为氢、卤素、氰基、CF3、OCF3、OC1-6烷基或C1-6烷基；R4为卤素、CO2R12，C1-6烷氧基，其中烷基可形成3-6员饱和的环或可被1-3个氟原子或氰基取代；C3-6链烯氧基或C3-6炔氧基，其中任何一种任选被羟基或NR14R15取代；OC1-6烷基-X-C1-6烷基，其中烷基可形成3-6员饱和的环；OC1-6烷基R11或OC2-6烷基-X-R11，其中烷基可形成3-6员饱和的环并任选被1-3个选自羟基、卤素、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13或COR13的基团取代；OC1-6烷基R16；R5和R6独立地为氢、氰基、卤素、CO2R12、CONR14R15；C1-6烷基任选被羟基、NR14R15、或1-3个氟取代；C1-6烷基R11或XCH(R11)C1-6烷基或XCH(R16)C1-6烷基，其中烷基可任选被1-3个选自羟基和NR14R15的基团取代；NR14R15；N(R11)R11；X-(CH2)qNR14R15；(CH2)nNR14R15；NHC(O)C1-6烷基，任选被一或多个羟基取代，C3-6炔基或C3-6链烯基，任选为支链且任选被1-3个选自羟基、氰基、卤素以及＝O的基团取代；R11；X-R11；X-R12；X-C1-6烷基R16；X-R16；X-(CH2)nCO2R12；X-(CH2)nCONR14R15；X-(CH2)nR11；X-(CH2)nCN；X-(CH2)qOR12；(CH2)nOR12；(CH2)n-X-R11；X-(CH2)qNHC(O)NHR12；X-(CH2)qNHC(O)R12；X-(CH2)qNHS(O)2R12；X-(CH2)qNHS(O)2R11；X-C3-6链烯基；X-C3-6炔基；n为1、2、3、4或5；q为2、3、4、5或6；X为NR13、O、S、S(O)、S(O)2；R11为芳基或包含1-4个选自氮、氧或硫杂原子的5-7员杂芳环，各自任选被1-3个选自卤素、C(O)NR14R15、C(O)OR12、羟基、＝O、＝S、CN、NO2、COR13、NR14R15、X(CH2)qNR14R15、(CH2)nNR14R15、(CH2)nOH、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、C1-6烷基-X-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代，其中烷基可形成3-6员环或任选被1-3个选自羟基、卤素、NR14R15、SR13、S(O)R13、S(O)2R13的基团取代；R12和R13独立地为氢或C1-6烷基，其中烷基可被1-3个氟原子取代或可形成饱和的3-6员环；R14和R15独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)qOH，或R14和R15与其相连的氮原子一起形成包含1-3个选自氮、氧和硫杂原子的4-8员饱和的环，并任选被C1-6烷基、C1-6烷基-OH，或羟基取代；并且R16为包含1-3个选自氮、氧或硫杂原子的4-8员饱和的环并任选被1-3个选自羟基、氰基、卤素以及＝O的基团取代，条件是·当R4为卤素或C1-4烷氧基且R5为氢、卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、三氟甲基或乙炔基时且当R1、R2或R3之一为C1-6烷基或C1-6烷氧基并且处于磺酰胺基团的间位时，则与磺酰胺基和C1-6烷基或C1-6烷氧基二者都相邻的基团不为氢，·当R4为卤素或C1-4烷氧基且R5为氢、卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、三氟甲基或乙炔基时且当R1、R2或R3之一为C1-6烷基或C1-6烷氧基且处于磺酰胺基的邻位时，则处于C1-6烷基或C1-6烷氧基邻位且同时处于磺酰胺基间位的基团不为氢，·当R1、R2、R3中之二为氢且另一个为与磺酰胺对位的甲基且R4为甲氧基时，则R5不为氢或溴，以及·当R5为甲基且R6为甲氧基且R1、R2或R3之一为溴或碘并另2个都为氢时，则溴或碘不位于磺酰胺基的邻位。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3之一为氢且其它为氯、溴或甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R4为C1-6烷氧基例如甲氧基、2-呋喃基甲氧基、溴、氯、2-甲氧基乙氧基、(5-甲基-3-异噁唑基)甲氧基、吡啶基甲氧基、3-哒嗪基甲氧基、甲氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、(2-甲基-4-噁唑基)甲氧基以及4-甲氧基苯基甲氧基。
4.权利要求1～3中任一项的化合物，其中R5为氢、卤素例如溴和氯、苯基、C1-6烷基例如甲基、CH2OH、氰基以及2-氨基乙硫醇(thanethiol)。
5.权利要求1～3中任一项的化合物，其中R6为氢、C1-6烷基、CH2OH以及卤素。
6.权利要求1的化合物，其为2，3-二氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-苯磺酰胺N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3，4-三氟苯磺酰胺3-氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-甲基苯磺酰胺2，3-二氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，5-二氯苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3，5-二氯苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，4-二氯苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3，4-二氯苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-4-氯苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3-氯苯磺酰胺N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-氟苯磺酰胺N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-碘苯磺酰胺N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-3-氟苯磺酰胺2-[[(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)氨基]磺酰基]苄腈N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)2-碘苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-(2-呋喃基甲氧基)-5-甲基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-甲基-3-(5-甲基-3-异噁唑基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-甲基-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-甲基-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-甲基-3-(4-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-甲基-3-(3-甲基-2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-甲基-3-(3-哒嗪基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺N-[5-溴-3-(2-吡嗪基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(3-哒嗪基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(5-嘧啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-氯-3-(5-嘧啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺2-氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺4-氯-N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，4-二氯苯磺酰胺N-(6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3，4-二氯苯磺酰胺3-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-甲基苯磺酰胺2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺3-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺4-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，4-二氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺3，4-二氯-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-三氟甲氧基苯磺酰胺3-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-甲基苯磺酰胺2-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺3-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺4-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，4-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3，5-二甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(1-吡咯啉基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺3-氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-甲基苯磺酰胺2，3-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2-氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺3-氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺4-氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，4-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺3，4-二氯-N-(5，6-二氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-(3-甲氧基-5，6-二甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-(6-氯-3，5-二甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-3-甲氧基-5-(4-吗啉基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-5-(2-羟基乙基氨基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-5-二甲基氨基-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-5-羟基-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-甲氧基-5-([2，2’]联吡嗪基)]苯磺酰胺4-[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪氧基]苯甲酸2，3-二氯-N-(3，5-二氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-{6-氯-3-甲氧基-5-([2-甲氧基乙基)氨基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺N-{2-[3-氯-5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪基氨基]乙基}乙酰胺2，3-二氯-N-[5-(4-羟基甲基-1-哌啶基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氰基-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-(6-氯-3-甲氧基-5-甲基氨基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-(3-甲氧基-5-甲硫基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪硫基]乙酸甲酯[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪硫基]乙酸2，3-二氯-N-[5-(2-氯苄基硫基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-5-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-甲基-3-(1-氧基-3-吡嗪基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(4-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(1-氧基-4-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-甲硫基乙氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-(3-丁氧基-5-氯-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-甲基-3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(6-甲基-2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(1-氧基-2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺3-氯-N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基苯磺酰胺3-氯-N-[5-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2-氟苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(4-甲氧基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-[5-溴-6-氯-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-[5-(2-氨基乙硫基)-3-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(6-甲氧基-3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-[3-(3-溴苯基甲氧基)-5-氯-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺3-[6-氯-3-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-2-吡嗪氧基甲基]苯甲酸甲酯3-[6-氯-3-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-2-吡嗪氧基甲基]苯甲酸2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(3-甲基氨基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-{3-([2-羟基乙基氨基]甲基)苯基甲氧基}-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(4-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-{4-([2-羟基乙基氨基]甲基)苯基甲氧基}-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-(4-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-羟基甲基苯基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸，甲酯2，3-二氯-N-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-[5-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-{5-[(2-氨基乙基)硫基]-6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺3-[(5-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-6-甲氧基-2-吡嗪基)硫基]丙酸，甲酯2，3-二氯-N-[5-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-羧酸，甲酯2，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5，6-二氯-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺3-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2-氟苯磺酰胺3-氯-2-氟-N-[3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺3-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}吡嗪-2-羧酸，甲酯N-(5-溴-6-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺3-氯-5-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-6-甲氧基吡嗪-2-羧酸，甲酯2，3-二氯-N-[6-氯-5-(羟基甲基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-{3-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2-氯-N-(5-氯-3-甲氧基-2-吡嗪基)-3-氟苯磺酰胺2-氯-3-氟-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2-氯-3-甲氧基-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺N-[5-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基甲氧基]-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-(3-吡啶基甲氧基)吡嗪-2-羧酸，甲酯5-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-6-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪羧酰胺2，3-二氯-N-[5-(4-吡啶基)-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-(3-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-(羟基甲基)-3-甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-(5-烯丙氧基-3-甲氧基-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-(3-羟基-1-丙炔基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-{3-[(5-溴-3-吡啶基)甲氧基]-5-氯-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-{[6-(羟基甲基)-2-吡啶基]甲氧基}-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-{5-氯-3-[(2-甲基-4-噁唑基)甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺2，3-二氯-N-{3-[(2-甲基-4-噁唑基)甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺N-[5-溴-3-(苯基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(2-环丙基乙氧基)吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(3-噻吩基甲氧基)吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-{5-溴-3-[(2-甲基-3-呋喃基)甲氧基]-2-吡嗪基}-2，3--二氯苯磺酰胺N-{5-溴-3-[(3-呋喃基)甲氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺N-{5-溴-3-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺N-{5-溴-3-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺N-{5-溴-3-[3-(2-吡啶基)丙氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(戊氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(丙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(2-乙氧基乙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-{5-溴-3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺N-{5-溴-3-[3-(3-吡啶基)丙氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-{5-溴-3-[3-(4-羟基苯基)丙氧基]-2-吡嗪基}-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(环丙基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[5-溴-3-(3-苯氧基丙氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-(5-乙氧基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-([1，2，4]-1-三唑基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2-[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪硫基]-N-甲基乙酰胺2-[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪硫基]乙酰胺2，3-二氯-N-[5-(4-氟苄基硫基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氰基甲硫基-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-([1，2，4]-3-噁二唑基甲硫基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-[5-(2-氨基乙硫基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(5-甲基-3-异噁唑基甲氧基))-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-[5-溴-3-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]-2，3-二氯-苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-(2-羟基乙硫基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-{5-[2-(乙基脲基)乙硫基]-3-甲氧基-2-吡嗪基}苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[6-氯-3-(5-甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-(5-甲基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪基)-2-氰基苯磺酰胺N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪基)-2，3-二氯-4-氟苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(4-吗啉基甲基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-(3-烯丙氧基-5-氯-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(2-丙炔氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-(2-丙炔氧基)-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-(5-氰基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-{3-甲氧基-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺盐酸盐2，3-二氯-N-{6-氯-3-甲氧基-5-[(2R)-2-吡咯烷基甲氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺盐酸盐2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺盐酸盐2，3-二氯-N-(3-甲氧基-6-甲基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺N-(3-(5-氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-5-氯-2-吡嗪基)-2，3-二氯-苯磺酰胺N-(3-(5-氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基)-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-[3-甲氧基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺{[5-(2，3-二氯苯基磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪基]氧基}乙酸，甲酯N-[5-(2，3-二氯苯基磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪基]-2-羟基乙酰胺6-(2，3-二氯苯基磺酰基氨基)-5-甲氧基-2-吡嗪羧酸，甲酯2，3-二氯-N-[6-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-(5-甲基磺酰基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2-[5-(2，3-二氯苯磺酰基氨基)-6-甲氧基-2-吡嗪氧基]-N，N-二乙基-乙酰胺2，3-二氯-N-{5-[2-(二甲基氨基)乙硫基]-3-甲氧基-2-吡嗪基}苯磺酰胺2，3-二氯-N-(5-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-4-氟-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)苯磺酰胺2，3-二氯-N-{5-氯-3-[1-(环丙基)乙氧基]-2-吡嗪基}苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(5-甲酰基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]苯磺酰胺2，3-二氯-N-[5-氯-3-(5-环丙基氨基甲基-2-呋喃基甲氧基)-2-吡嗪基]-苯磺酰胺N-[5，6-双-(羟基甲基)-3-甲氧基-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺N-[3-[(2-氨基-4-噁唑基)甲氧基]-5-氯-2-吡嗪基]-2，3-二氯苯磺酰胺以及其可药用盐和溶剂合物。
7.一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括(a)将式(II)的化合物或其保护的衍生物 其中R4、R5和R6如式(I)中定义，与式(III)的化合物或其保护的衍生物反应 其中R1、R2和R3如式(I)中定义且LG为离去基团，或(b)对于化合物，其中R4为C1-6烷氧基，其中烷基可形成3-6员饱和的环或可被1-3个氟原子或氰基取代；C3-6链烯氧基或C3-6炔氧基，其中各基团任选被羟基或NR14R15取代；OC1-6烷基-X-C1-6烷基，其中烷基可形成3-6员饱和的环；OC1-6烷基R11，或OC2-6烷基-X-R11，其中烷基可形成3-6员饱和的环且任选被1-3个选自羟基、卤素、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13的基团取代；或OC1-6烷基R16；将式(V1)化合物，其中LG为离去基团 用式(V)的化合物在合适的碱存在的条件下处理，或(c)对于结构(1)化合物，其中R5为如上定义的任选取代的芳基或杂芳基环，将式(X1)或(VII)的化合物，其中LG为离去基，与芳基或杂芳基硼酸在钯催化剂以及合适碱的存在下在升高的温度条件下反应 并任选地在方法(a)、(b)或(c)之后，·去除任何的保护基，·将式(I)的化合物转化成另一种式(I)化合物，·形成可药用盐。
8.一种药物组合物，包括权利要求1中定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
9.一种制备权利要求2中的药物组合物的方法，包括将权利要求1的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物与可药用佐剂、稀释剂或载体进行混合。
10.式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物用于治疗。
11.一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子结合一种或多种趋化因子受体，该方法包括对病人施用治疗有效量的式(IB)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物 其中R1、R2和R3独立地为氢、卤素、氰基、CF3或C1-6烷基；R4为卤素、CO2R12，C1-6烷氧基，其中烷基可形成3-6员饱和的环或可被1-3个氟原子或氰基取代；C3-6链烯氧基或C3-6炔氧基，其中各基团任选被羟基或NR14R15取代；OC1-6烷基-X-C1-6烷基，其中烷基可形成3-6员饱和的环；OC1-6烷基R11或OC2-6烷基-X-R11，其中烷基可形成3-6员饱和的环且任选被1-3个选自羟基、卤素、NR14R15、SR13、S(O)2R13、S(O)R13的基团取代；OC1-6烷基R16；R5和R6独立地为氢、氰基、卤素、CO2R12、CONR14R15；C1-6烷基，任选被羟基、NR14R15或1-3个氟取代；C1-6烷基R11或XCH(R11)C1-6烷基或XCH(R16)C1-6烷基，其中烷基可任选被1-3个选自羟基和NR14R15的基团取代；NR14R15；N(R11)R11；X-(CH2)qNR14R15；(CH2)nNR14R15；C3-6炔基或C3-6链烯基，任选为支链的且任选被1-3个选自羟基、氰基、卤素和＝O的基团取代；R11；X-R11；X-R12；X-C1-6烷基R16；X-R16；X-(CH2)nCO2R12；X-(CH2)nCONR14R15；X-(CH2)nR11；X-(CH2)nCN；X-(CH2)qOR12；(CH2)nOR12；(CH2)n-X-R11；X-(CH2)qNHC(O)NHR12；X-(CH2)qNHC(O)R12；X-(CH2)qNHS(O)2R12；X-(CH2)qNHS(O)2R11；X-C3-6链烯基；X-C3-6炔基；n为1、2、3、4或5；q为2、3、4、5或6；X为NR13、O、S、S(O)、S(O)2；R11为芳基或包含1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的5-7员杂芳环，各基团任选被1-3个选自卤素、C(O)NR14R15、C(O)OR12、羟基、＝O、＝S、CN、NO2、NR14R15、X(CH2)qNR14R15、(CH2)nNR14R15、(CH2)nOH、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、C1-6烷基-X-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代，其中烷基可形成3-6员环或任选被1-3个选自羟基、卤素、NR14R15、SR13、S(O)R13、S(O)2R13的基团取代；R12和R13独立地为氢或C1-6烷基，其中烷基可被1-3个氟原子取代或可形成饱和的3-6员环；R14和R15独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或(CH2)qOH，或R14和R15与其相连的氮原子一起形成包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的4-8员饱和的环且任选被C1-6烷基、C1-6烷基-OH或羟基取代；且R16为包含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的4-8员饱和的环，且任选被1-3个选自羟基、氰基、卤素和＝O的基团取代。
12.权利要求11的方法，其中趋化因子受体属于CCR趋化因子受体亚家族。
13.权利要求11或12的方法，其中趋化因子受体为CCR4受体。
14.一种治疗患有或处于炎性疾病危险病人中炎性疾病的方法，包括对病人施用治疗有效量的权利要求11中定义的式(IB)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
15.权利要求14的方法，其中所述疾病为哮喘。
全文摘要
本发明提供了用于趋化因子介导疾病治疗的式(I)的N－吡嗪基－苯基－磺酰胺。特别是炎性疾病，如哮喘。
文档编号C07B61/00GK1639132SQ03804481
公开日2005年7月13日 申请日期2003年1月14日 优先权日2002年1月16日
发明者安德鲁·巴克斯特, 蒂莫西·约翰逊, 尼古拉斯·金顿, 布赖恩·罗伯茨, 迈克尔·斯托克斯 申请人:阿斯利康(瑞典)公司