专利名称：制备4－氧代四氢吡喃－2－酮的方法
技术领域：
本发明术属于有机化学领域，涉及用三乙胺三氟化氢试剂将4-甲硅烷氧基四氢吡喃-2-酮、优选叔丁基二甲基甲硅烷基-保护的辛伐他汀(simvastatin)脱甲硅烷基制备诸如辛伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制剂。
技术问题由于其性能，大多数已知的用于脱甲硅烷基(脱除甲硅烷基保护基)的试剂导致副产物的形成以及不是希望的内酯环开环。因此，由于副产物的形成，不得不对活性物质进行额外的提纯和结晶。本发明通过利用上述的试剂已经成功地解决了这些问题。
先有技术对胆固醇代谢及其在作为冠心病的动脉粥样硬化现象中的作用的认识对于减少心血管疾病特别重要。当今用不同的药学活性物质治疗高胆固醇血症，如洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀、美伐他汀(mevastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)及其它被称为HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)抑制剂的衍生物和同系物。
在胆固醇生物合成中，主要的步骤是将HMG-CoA还原为甲羟戊酸，导致了在血液中过半数的胆固醇的形成。
利用以下不同的微生物菌株得到若干发酵抗高胆固醇血症药曲霉(Aspergillus)、红曲霉(Monascus)、Amycolatopsis、Nocandia、毛霉(Mucor)和青霉(Penicillinium)。从发酵产物用化学方法得到一些新产品，诸如普伐他汀和辛伐他汀，或者用多步合成得到它们，例如氟伐他汀和阿伐他汀。
制备辛伐他汀的方法可分为两类，即用洛伐他汀侧链的直接甲基化方法和用洛伐他汀水解随后酰化六氢化萘环上的羟基的方法。
例如在EP 137445、EP 299656、WO 98/32751、US 5393893、EP864569、EP 864560中描述了直接甲基化洛伐他汀侧链的方法。
例如在EP 33538中描述了酰化方法，其中辛伐他汀的合成是通过将洛伐他汀脱酰，然后将得到出产物用2，2-二甲基丁酰氯酰化。用于合成辛伐他汀及其衍生物和同系物的这种和类似的方法使用了4-羟基的甲硅烷基保护。已知有若干在最后的合成步骤中进行的脱甲硅烷基的方法。
在EP 33538中描述了用四丁基氟化铵(TBAF)在乙酸脱除甲硅烷基保护基，而EP 349063描述了用TBAF在乙酸和三氟乙酸的混合物中水解甲硅烷基保护。这些试剂的缺点是价格昂贵，需要使用难以再生的四氢呋喃作为反应溶剂，并且对于甲硅烷基保护的辛伐他汀需要3-4摩尔过量的试剂。
在EP 331240中描述了在吡啶和乙腈中使用HF。由于HF的毒性、强腐蚀性和难以控制，其不适用于工业生产。
EP 444888描述了将三氟化硼醚化物作为试剂用于脱甲硅烷基，其可在不同的溶剂进行，诸如乙腈、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯。由于易燃性，不推荐使用BF3醚合物，特别是不推荐以更大的工业规模使用。
在例如WO 01/72734中所述的用甲磺酸脱4-甲硅烷氧基四氢吡喃-2-酮保护基的过程中，存在内酯环的开环，因此该方法中需要将内酯环关环的额外合成步骤。
在WO 00/46217中描述了在诸如乙酸的酸存在下使用氟化铵和碳酸氢铵二氟化物。该方法的一个缺点是得到的产品结晶性差，这使得了不得不用柱色谱或用从水可混溶的和与水不溶混的溶剂中交替结晶提纯的产品的纯度和产率。
在WO 01/45484中描述了使用浓HCl。该方法的一个缺点是形成了相当大量的辛伐他汀酸，约10％，这需要一个额外的内酯化步骤，其中形成了二聚杂质。如上说明书和实施例中所述，在例如对甲苯磺酸的酸存在下在二氯甲烷中进行内酯化，这意味着在脱除保护基步骤之后进行内酯化步骤，其中形成了二聚的杂质。
如J.Pract.Chem./Chem.-Ztg.(1996)，338(2)，99-113中所述，从文献可知试剂TEA.3HF(三乙胺三氟化氢)同时是氟化和脱甲硅烷基试剂。在JP 8027152中，描述了其用于碳青霉烯(carbapenem)甲硅烷基酯的脱甲硅烷基，在US 5552539中描述了其在一种核醣核酸合成方法中用于脱甲硅烷基。在Carbohydrate Research 166(1987)，309-313中提到将该试剂用于伯醇的脱甲硅烷基，反应得到了良好的产率。
发明概述本发明的主题是一种用于制备式(I)的4-氧代四氢吡喃-2-酮的方法， 其中R是C1-12-烷基，和R1是H，其中在式(I)化合物中，其中R具有上述含义，R1是甲硅烷基保护基，在有机溶剂中、在有机溶剂的混合物中或在没有溶剂的条件下，用三乙胺三氟化氢除去甲硅烷基保护基，然后分离得到的化合物。
其中R1是H的式(I)化合物是有效的抗高胆固醇血症化合物，它们最具特征代表性的是辛伐他汀。
在式(I)中基团R可表示支链的或直链的C1-12烷基或环状的C3-10烷基，优选是C5-烷基，特别是CH3CH2C(CH3)2-基团。
保护基R1是用于保护羟基的甲硅烷基保护基，诸如三取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二异丙基甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三(对二甲苯基)甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基。
用于制备其中R1是H的式(I)化合物的方法以这样的方式进行，其中R1是甲硅烷基保护基的式(I)化合物在一种有机溶剂、有机溶剂的混合物或者在没有溶剂的情况下用TEA.3HF处理。作为有机溶剂，可使用卤化的有机溶剂、烃、芳香族烃、酯、醚、酰胺、胺、腈、碳酸酯、亚砜，例如1，4-二噁烷、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、环己烷、三乙胺及其它有机溶剂和有机溶剂的混合物。脱甲硅烷基反应可在0℃到有机溶剂或者反应混合物沸点的温度范围内进行，优选在室温到50℃范围内进行。
因为脱甲硅烷基试剂TEA.3HF在分子中含有3摩尔HF，在实际情况下，其以0.3摩尔的量用于1摩尔被保护的式(I)化合物，优选以0.3-1.5摩尔的量用于1摩尔被保护的式(I)化合物。反应的持续时间取决于选择的条件，诸如温度、溶剂和试剂的过量。
在结束脱甲硅烷基反应后，在最佳条件下该反应是定量的，在反应混合物中残留小于1％的原料化合物，并且基本上没有发生内酯环开环。该反应步骤的特征在于没有生成额外的杂质，诸如辛伐他汀二聚物、辛伐他汀乙酸酯、外亚甲基(exomethylene)辛伐他汀、脱氢辛伐他汀，在已知的现有技术的方法中，它们是非常成问题的。
在进一步的提纯过程中，仅定量地除去了在初期阶段形成的杂质。可使用已知的和标准的方法用于分离其中R1是H的式(I)化合物。
因此，在结束脱甲硅烷基后，反应混合物可用弱极性溶剂稀释，诸如烃；芳香族烃，例如甲苯；醚，例如叔丁基醚、乙醚；酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯；卤代烃，例如二氯甲烷等。
在洗涤结束后，浓缩有机相，用非极性的溶剂使产物沉淀，溶剂诸如是烷烃，例如己烷、庚烷、环己烷；石油醚；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和氯丁烷。在分离后，得到的粗产物非常纯，HPLC面积纯度超过98.5％。
如有必要，所述产物可用已知方法从溶剂或者溶剂混合物中重结晶，所述溶剂诸如是醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；酮，例如丁基甲基酮、丙酮；水；乙腈；芳香族烃，例如甲苯；烷烃，例如环己烷、己烷、庚烷；醚，例如石油醚；卤代烃，例如氯丁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和其它溶剂。
根据例如EP 33538、EP 287340和WO 99/43665的现有技术中所述的已知方法可制备式(1)起始化合物，叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛伐他汀。
根据已知的先有技术方法制备的叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛伐他汀是非常难以提纯的油状产物形式。
我们惊奇地发现，起始物还可以以固态形式分离。因此，当冷却充分蒸发的油性化合物叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛伐他汀使油的部分或者全部发生固化，然后将产物溶于庚烷并再次冷却，产物在溶液中沉淀。滤出该产物然后在真空干燥机中干燥。这样得到的产物具有一个Tm.p.为50-58℃，HPLC面积纯度98.82％。
因此，本发明的另一个主题是固态形式的叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛伐他汀。
本发明的再一个主题是将固态形式的叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛伐他汀用于辛伐他汀的制备。
根据本发明方法的优点是用TEA.3HF将保护的辛伐他汀脱甲硅烷基，内酯环的水解程度大大降低，而内酯环的水解是迄今已知的方法中的一个难题。试剂TEA.3HF的一个优点是其为液体，并且可溶于有机溶剂中，从而脱甲硅烷基可在不加入溶剂的情况下或在溶剂中进行，所述的溶剂同时还用作萃取溶剂，比如乙酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯；芳香族烃，例如甲苯、二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷；醚，例如叔丁基甲醚或者环己烷，以及其它有机溶剂或者有机溶剂的混合物。这使得分离在工艺中实质上更为容易，并且具有生态学意义。
试剂TEA.3HF的另一个优点是其具有低分子量，在分子中含有三摩尔的结合氟，而例如TBAF仅含有1摩尔的结合氟，其分子量几乎是TEA.3HF的两倍。由于这些原因，实际上定量地消耗了更少量的试剂，这使其的应用很经济，并且在技术上更有利。试剂TEA.3HF是可从工业上获得的，廉价而有效。
使用TEA.3HF用于其中R1是甲硅烷基保护基的式(I)化合物的脱甲硅烷基的优点是反应在许多有机溶剂中进行，而不是用额外的催化剂，诸如酸，例如乙酸、三氟乙酸和其它酸。
将该试剂用于脱甲硅烷基的再一个优点是条件温和并且腐蚀性更低。该试剂的pH为4，因此脱甲硅烷基反应可在不锈钢以及玻璃反应器中进行。在脱甲硅烷基时，不发生任何产物的着色、副产物的形成以及内酯环的开环。
根据本发明以实际上更高的产率在没有额外提纯步骤的情况下得到了产物。关于溶剂的使用，脱甲硅烷基和分离可在相同的溶剂中进行，这实际上简化了制备辛伐他汀的方法。
本发明用以下实施例非限制性地说明。
1.根据WO 00/46217所述方法的参考实施例甲硅烷基化的辛伐他汀(5.097克，9毫摩尔)溶于乙酸(20ml)，所述混合物加热到45℃，然后加入NH4F(3.636克，9.8毫摩尔)，反应混合物在惰性气氛中在45-50℃搅拌5小时。然后，将反应混合物冷却，稍微蒸发，用18ml庚烷萃取两次，用18ml甲苯∶EA的比例为10∶1的混合物洗涤三次。然后，甲苯相用22.7ml的水洗涤，用9ml饱和的NaHCO3溶液洗涤三次。蒸发有机相至干燥。
残余物从甲醇/水混合物中结晶，得到油性产物(HPLC面积94.98％)。
所述方法的缺点是产物以油的形式得到，这使得提纯过程更为困难，甚至在结晶后得到的产物品质也不足。
2.根据WO 01/45484方法的参考实施例甲硅烷基化的辛伐他汀(10毫摩尔)溶于THF(48ml)，然后向其中加入1，4-二噁烷(2.5ml)，混合物冷却到0℃。然后加入浓HCl(3.5ml)，反应混合物在该温度在惰性气氛中搅拌6小时。
这时反应混合物的HPLC面积％
所述混合物的pH值通过加入三乙胺调节到1.5，然后在低于30摄氏的温度蒸发得到残余物。向其中加入40ml的乙酸乙酯和40ml的水，搅拌混合物，分离，然后用40ml的饱和NaCl溶液洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，过滤，然后在低于35℃的温度蒸发。得到油性残余物(5.75克)，其溶于35ml的二氯甲烷。向该溶液加入对甲苯磺酸(0.07克)，在室温搅拌1小时。
这时反应混合物的HPLC面积％
然后所述混合物在低于30℃的温度蒸发，得到油性残余物(5.62克)。该残余物在40-60℃溶于15ml的乙酸乙酯，然后向其中加入60ml的己烷。然后所述混合物在室温搅拌1小时，在0℃搅拌两小时。过滤出沉淀并干燥。得到2.18克(52％)沉淀。沉淀溶于50ml的甲醇，加入活性碳，搅拌30分钟。过滤活性碳后，另加入50ml的水，冷却到0℃2小时。滤出产物，在真空中干燥机中干燥两小时。得到1.61克(38.5％)产物。
该方法的缺点是内酯环的开环相当可观，高达10％，这需要额外的内酯化步骤，在该步骤中可能出现额外的杂质，如二聚物杂质。所述产物的质量和产率均不足。
实施例1甲硅烷基化的辛伐他汀(5.5毫摩尔)溶于四氢呋喃(10ml)，然后向其中加入TEA.3HF(0.41ml，2.2毫摩尔)，反应混合物在惰性气氛中在室温搅拌46小时。反应过程结束，辛伐他汀酸-面积％HPLC小于0.05％。然后，反应混合物用50ml的乙酸乙酯稀释，然后用50ml的水、30ml的5％盐水洗涤，再用30ml饱和的NaHCO3溶液洗涤三次。在用活性碳处理有机相后，通过共沸蒸发溶剂进行干燥。通过加入7ml的庚烷沉淀最终产物。冷却悬浮液后，滤出产物。得到纯度足够的1.75克(76.1％)的辛伐他汀。
实施例2甲硅烷基化的辛伐他汀(5.5毫摩尔)溶于DMSO(10ml)，然后向其中加入TEA.3HF(0.58ml，3.0毫摩尔)，反应混合物在惰性气氛中在40℃搅拌23小时。反应过程结束，辛伐他汀酸-面积％HPLC小于0.06％。然后所述反应混合物冷却到室温，用12.5ml的乙酸乙酯和25ml水稀释。然后，搅拌并分离混合物，有机相用25ml的5％盐水洗涤，用19ml饱和的NaHCO3溶液洗涤2次，用19ml的饱和盐水洗涤1次。在用活性碳处理有机相后，共沸蒸发溶剂进行干燥。通过加入7ml的庚烷沉淀最终产物。冷却悬浮液后，滤出产物。得到纯度足够的1.65克(71.8％)的辛伐他汀。
实施例3甲硅烷基化的辛伐他汀(11毫摩尔)溶于乙酸乙酯(20ml)，然后向其中加入TEA.3HF(1.8ml，9.4毫摩尔)，反应混合物在惰性气氛中在35℃搅拌19小时。反应过程结束。然后将反应混合物冷却到室温，用25ml的乙酸乙酯稀释，用50ml的水、50ml的5％盐水洗涤，用50ml的饱和NaHCO3洗涤2次，用37ml的饱和盐水洗涤1次。在用活性碳处理有机相后，共沸蒸发溶剂进行干燥。通过加入13ml的庚烷沉淀最终产物。冷却悬浮液后，滤出产物。得到纯度足够的3.50克(76.1％)的辛伐他汀。
实施例4制备固态形式的叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛伐他汀充分蒸发的油性化合物叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛伐他汀在温度最高为5℃的温度冷却过夜，部分或者全部的油发生固化。将该产物溶于庚烷然后冷却，滤出沉淀的固体产物。将固体产物再一次溶解在庚烷中，过滤并冷却过夜。滤出所述沉淀产物，然后在真空干燥机中干燥。得到的产物熔点为50-58℃，HPLC面积98.82％。
权利要求
1.一种用于制备式(I)的4-氧代四氢吡喃-2-酮的方法， 其中R是C1-12-烷基，和R1是H，其特征在于在式(I)化合物中，其中R具有上述含义，R1是甲硅烷基保护基，在一种有机溶剂中、在一种有机溶剂的混合物中或在没有有机溶剂的条件下，用三乙胺三氟化氢除去甲硅烷基保护基，然后分离得到的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于式(I)中的R表示支链的或直链的C1-12-烷基或者环状C3-10-烷基，优选C5-烷基，特别是CH3CH2C(CH3)2-。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于在式(I)中甲硅烷基保护基R1表示三取代的甲硅烷基保护基。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于三取代的甲硅烷基是三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二异丙基甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三(对二甲苯基)甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于其在没有催化剂的情况下进行。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于作为有机溶剂或者有机溶剂的混合物使用卤化有机溶剂、烃、芳香族烃、酯、醚、酰胺、胺类、腈、碳酸酯、亚砜，例如1，4-二噁烷、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、环己烷和三乙胺。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于得到的化合物的分离在相同的有机溶剂中进行。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于作为有机溶剂使用乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯；芳香族烃，如甲苯、二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷；醚，如叔丁基甲醚；或者使用这些溶剂的混合物。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于在0℃到所述有机溶剂的沸点或者所述反应混合物的沸点的温度进行，优选在从室温到50℃的温度进行。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于1摩尔所述甲硅烷基化的产物使用0.3摩尔的三乙胺三氟化氢，优选1摩尔的甲硅烷基化的产物使用0.3-1.5摩尔的三乙胺三氟化氢。
11.固态形式的叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛伐他汀。
12.根据权利要求11的固态形式的叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛伐他汀在合成辛伐他汀中的应用。
全文摘要
本发明描述了一种用于从4－甲硅烷氧基四氢吡喃－2－酮与用作脱甲硅烷基试剂的三乙胺三氟化氢制备诸如辛伐他汀的HMG－CoA还原酶抑制剂的方法。所述反应在一种有机溶剂中、有机溶剂混合物中或者在没有溶剂的情况下进行。该反应的特征在于没有生成额外的杂质，并且其在不使用额外的催化剂且试剂低过量的条件下进行。
文档编号C07F7/08GK1646517SQ03808947
公开日2005年7月27日 申请日期2003年3月17日 优先权日2002年3月26日
发明者S·祖潘希克, D·克拉索维克, P·祖佩特 申请人:克尔克制药厂新梅斯托股份公司