专利名称：苯并[b]噻吩衍生物的合成方法
本申请是中国专利申请号为96195947.9、申请日为1996年6月4日、发明名称为《乙烯次磺酸衍生物的合成方法》的中国专利申请的分案申请。
本发明针对新的乙烯次磺酸衍生物及其合成新方法。以及将乙烯次磺酸衍生物用于合成苯并[b]噻吩的新方法，特别是用于合成2-芳基-苯并[b]噻吩的新方法。
苯并[b]噻吩已由很多不同合成途径制备，一个广泛采用的方法是邻巯基肉桂酸的氧化环化反应。该途径被局限于制备苯并[b]噻吩-2-羧化物。2-苯基苯并[b]噻吩由2-苯基硫代乙醛二烷缩醛经酸催化环化制备。未取代的苯并[b]噻吩由苯乙烯和硫催化缩合制备。3-取代苯并[b]噻吩由芳基硫代甲基酮酸催化环化制备，但该途径只局限于制备3-烷基苯并[b]噻吩。参见Campaigne，“Thiophenes和their BenzoDerivatives(iii)Synthesis和Applications，”in ComprehensiveHeterocyclic Chemistry(Katritzky和Rees，eds.)，Volume IV，Part III，863-934(1984)。3-氯代-2-苯基苯并[b]噻吩由二苯基乙炔与二氯化硫反应制得(Barton和Zika，J.Org.Chem.，35，1729-1733(1970))。苯并[b]噻吩也通过苯乙烯亚砜热解制备，但是由于产量很低，且需极高温度，使得该方法不适于大规模合成生产。参见Ando，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，704-705(1975)。
次磺酸被看作各种化学反应的关键中间体，但是这些化合物的分离却很少有例可依，参见Shelton和Davis，J.Am.Chem.Soc.，89(3)，718-719(1968)和Davis等人，J.Am.Chem.Soc.，100，2844(1978)。次碘酸于原位产生，并与链烯及乙炔分子内或分子间环化。参见Mazzanti等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，3299-3004(1944)和Davis等人，J.Org.Chem.，45，1650-1653(1980)。从相应的N-苯亚甲基芳香亚磺酰胺已制备出一系列芳香次磺酸三甲基甲硅烷酯，但是该三甲基甲硅烷酯的产量一般很低。Davis等人，J.Org.Chem.，45，1650-1653(1980)。
美国专利4,133,814和4,380,635介绍了6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩的制备方法。该专利所述的一个方法是(3-甲氧苯基硫代)-4-甲氧基苯乙酮酸催化分子内环化/重排。该原料化合物在纯多磷酸中，于约85℃-约90℃下反应得到两种区域异构体产物的约3∶1混合物，即6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-苯并[b]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]-噻吩。这些异构体苯并[b]噻吩从反应混合物中共沉淀出，得到含该两种化合物的混合物。为获得单一区域异构体，必需将该区域异构体分离，例如采用色谱或分级结晶法。因此，目前需要一种从易得原料出发，有效而有区域特异性地合成2-芳基苯并[b]噻吩的方法。
本发明针对新的乙烯次磺酸衍生物新的次磺酸甲硅烷酯、次磺酰胺，和二硫化物；并针对乙烯次磺酸衍生物的合成方法。具体地说，本发明涉及下式化合物 其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R4是OSi(R)3、NR5R6、或SR8；各R各自分别是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；R5和R6各自分别是氢、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基，或者R5和R6与氮原子一起形成环，所述环选自哌啶、吡咯烷、吗啉、或六亚甲基亚胺；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基。
本发明包括独立的式III化合物的E和Z异构体，或其混合物。这些E和Z区域异构体由下面结构式表示 本发明的另一方面是制备次磺酸甲硅烷酯次磺酰胺、和二硫化物的方法。本发明针对制备下式化合物的方法， 其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R4是OSi(R)3、NR5R6、或SR8；各R分别各自是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；R5和R6各自分别是氢、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基；或者R5和R6与氮原子一起形成环，所述环选自哌啶、吡咯烷、吗啉、或六亚甲基亚胺；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；该方法包括(1)将下式化合物 (其中R1和R2定义同上，而R3是热不稳定性，或酸不稳定性的C2-C10烷基、C4-C10链烯基或芳基(C1-C10烷基))与甲硅烷化试剂反应，生成下式的次磺酸甲硅烷基酯， (其中R1和R2定义同上；R7是OSi(R)3；各R各自分别是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基)；(2)任意将上述次磺酸甲硅烷基酯与式HNR5R6(其中R5和R6定义同上)的胺反应；或者(3)任意将上述次磺酸甲硅烷基酯与式HSR8(其中R8定义同上)的硫醇，在胺碱存在下反应。
本发明的一个方面是合成次磺酸甲硅烷酯，即式IV化合物的方法，具体地说，本发明涉及制备下式化合物的方法， 其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R7是OSi(R)3；各R各自分别是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；该方法包括将下式化合物与甲硅烷基化试剂反应， 其中R1和R2定义同上；R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基，或芳基(C1-C10烷基)。
本发明的另一方面是合成次磺酰胺，即式V化合物的方法，具体地说，本发明涉及制备下式化合物的方法， 其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基；R5和R6各自分别是氢、C1-C6烷基、芳烷基、或芳基，或者R5和R6与氮原子一起形成环，所述环选自哌啶、吡咯烷、吗啉、或六亚甲基亚胺；该方法包括下列步骤(1)使下式化合物 (其中R1和R2定义同上，而R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基，C4-C10链烯基，或芳基(C1-C10烷基))与甲硅烷基化试剂反应，产生下式次磺酸甲硅烷酯 其中R1和R2定义同上；R7是OSi(R)3；各R分别是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；(2)将所述次磺酸甲硅烷酯与式HNR5R6(其中R5和R6定义同上)胺反应。
本发明的另一方面是合成二硫化物，即式XIV化合物的方法。具体地说，本发明涉及制备下式化合物的方法， 其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、氨基；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；该方法包括下述步骤(1)将下式化合物， (其中R1和R2定义同上，而3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基))与甲硅烷基化试剂反应，产生下式次磺酸甲硅烷酯， 其是R1和R2定义同上；R7是OSi(R)3；各R各自分别是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；(2)使所述次磺酸甲硅烷酯与式HSR8(其中R8定义同上)的硫醇，在胺碱存在下反应。
本发明的另一方面是合成下式化合物的方法， 其中R9是氢、卤代基、氨基、或羟基；R10是氢、卤代基、氨基、或羟基；R11和R12各自分别是C1-C4烷基，或R11和R12与其邻接的氮原子一起，形成杂环，所述杂环选自吡咯烷子基(即1位基)、哌啶子基、六亚甲基亚胺、和吗啉代(4位基)；HX是HCl或HBr；该方法包括下述步骤(a)在酸催化剂存在下，使下式化合物环化， 其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R4是OSi(R)3、NR5R6或SR8；各R分别各自是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；R5和R6各自分别是氢、C1-C6烷基、或芳基，或R5和R6与氮原子一起形成环，所述环选自哌啶、吡咯烷、吗啉、和六亚甲基亚胺；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；由此制备下式苯并噻吩化合物， 其中R1和R2定义同上；
(b)用下式酰基化试剂，将所述苯并噻吩化合物酰基化， 其中R11、R12、和HX定义同前；R13是氯代基、溴代基、或羟基；所述反应在BX′3(其中X′是氯代基或溴代基)存在下进行；(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，则通过加入额外的BX′3(其中X′定义同上)，使步骤(b)的酰基化产物的一个或多个酚基脱烷基化；(d)分离出式XIII化合物。
所谓“酸催化剂”表示路易斯酸或布朗斯台德酸。有代表性的路易斯酸包括氯化锌、碘化锌、氯化铝、和溴化铝。有代表性的布朗斯台德酸包括无机酸，例如硫酸和磷酸；包括羧酸，例如已酸和三氟乙酸；包括磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、1-萘磺酸、1-丁磺酸、乙磺酸、4-乙基苯磺酸、1-己磺酸、1，5-萘磺酸、1-辛磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸、和对甲苯磺酸；以及包括聚合芳基磺酸，例如Nafion、Amberlyst、或Amberlite。本发明方法用于催化的优选酸催化剂是磺酸或聚合物磺酸。更优选的酸催化剂是磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、和对甲苯磺酸。最优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。
上面分子式中，所谓“C1-C4烷氧基”代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和类似的基团。所谓“卤代基”指氟、氯、溴、或碘基团。
所谓“C1-C6烷基”代表直链或支链的1-6碳烷基。一般的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基等等。所谓“C1-C4烷基”代表直链或支链的1-4碳烷基，它包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基。
所谓“芳基”代表苯基和取代苯基之类的基团。所谓“取代苯基”代表由选自下述的基团一个或多个取代的苯基，即卤代基、羟基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氯甲基、和三氟甲基取代的苯基。取代苯基的例子包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-羟苯基、3-羟苯基、2，4-二羟苯基、3-硝苯基、4-硝苯基、2，4-二硝苯基、4-甲苯基、4-乙苯基、4-甲氧苯基、4-丙苯基、4-正丁苯基、4-叔丁苯基、3-氟-2-甲苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲苯基、2-氟-5-甲苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲苯基、2-氯-5-三氟甲苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、3，5-二甲氧苯基、4-羟基-3-甲苯基、3，5-二甲苯基、4-羟苯基、2-甲基-4-硝苯基、4-甲氧基-2-硝苯基等等。
所谓“芳烷基”表示带有一个或多个芳基的C1-C4烷基。有代表性的该基因包括苄基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤代苯甲基(例如对氯代苯甲基、对溴代苯甲基、对-碘代苯甲基)、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯丙基、(2，6-二氯苯基)甲基、二(2，6-二氯苯基)甲基、(4-羟苯基)甲基、(2，4-二硝苯基)甲基、二苯甲基、三苯甲基、(对-甲氧苯基)二苯甲基、二(对甲氧苯基)甲基、二(2-硝苯基)甲基等等。
所谓“芳烷氧基”表示带有一个或多个芳基的C1-C4烷氧基。有代表性的该基团包括苄氧基、邻硝基苄氧基、对硝基苄氧基、对卤代苄氧基(例如对氯代苄氧基、对溴代苄氧基、对碘代苄氧基)、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、2-甲基-2-苯基丙氧基、(2，6-二氯苯基)甲氧基、二(2，6-二氯苯基)甲氧基、(4-羟苯基)甲氧基、(2，4-二硝基苯基)甲氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、(对-甲氧苯基)-二苯甲氧基、二(对-甲氧苯基)甲氧基、二(2-硝苯基)甲氧基等等。
所谓“热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)”表示在受热或以酸催化剂处理条件下，容易从亚砜(SO)基中除去的基团。所述热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基是具2-10个碳原子，并有至少一个β-氢原子的直链或支链烷基链。有代表性的热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基包括乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲丁基、2-甲丁基、3-甲丁基、1-甲丁基、1，2-二甲丁基、1，3-二甲丁基、2，4-二甲丁基、3，3-二甲丁基、正戊基、1-甲戊基、2-甲戊基、3-甲戊基、4-甲戊基、正己基等等。热不稳定性或酸不稳定性C4-C10链烯基是具有4-10个碳原子，至少一个不饱和位，一个β-氢原子或δ-氢原子的直链或支链烯基链。代表性的热不稳定性或酸不稳定性C4-C10链烯基包括2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等等。所谓热不稳定性或酸不稳定性芳基(C1-C10烷基)表示另外还含有一个或多个芳基和芳基取代甲基的热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基。代表性的芳基(C1-C10烷基)包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、对甲氧苄基、2-苯乙基、2-苯丙基、3-苯丙基等等。
本发明的一组产物是次磺酸甲硅烷酯。具体来说，式III化合物(其中R4是OSi(R)3，而各R分别各自是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基)和式IV化合物均是次磺酸的甲硅烷酯。优选的次磺酸甲硅烷酯使用化学领域已公认的命名法给与简称，如下表所示。表1
所谓“甲硅烷基化试剂”，表示用于将次磺酸中间体转化为次磺酸甲硅烷基酯的化合物，或组合化合物。代表性的甲硅烷基化试剂包括二(三烷基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲、1，3-二(三乙基甲硅烷基)脲、1，3-二(二甲基异丙基甲硅烷基)脲、1，3-二(三异丙基甲硅烷基)脲、1，3-二(二乙基异丙基甲硅烷基)脲、1，3-二(二甲基己基甲硅烷基)脲、和1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)脲；包括二(三芳基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(三苯基甲硅烷基)脲；包括二(二芳基烷基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(二苯基甲基甲硅烷基)脲，和1，3-二(叔丁基二苯基甲硅烷基)脲；以及包括六烷基乙硅氮烷(hexaalkyldisilylzane)，例如六甲基乙硅氮烷(hexamethyldisilylzane)；或者六烷基乙硅氮烷和催化量的氯代三烷基硅烷(例如氯代三甲基硅烷)的结合物。
式III化合物以两种区域异构体形式，即E型和Z型存在。这些E型和Z型区域异构体由下述结构式表示
可由很多途径制备本发明方法所用原料化合物。制备式II化合物的一种方法示于方案1。方案1 一般是将式VII化合物与式HSR3的硫醇在路易斯酸存在下反应，使之转化成苯乙烯硫醚。然后再将式VIII化合物氧化成苯乙烯亚砜，即式II化合物。
更具体地说，用氯化钛(IV)之类的路易斯酸处理式VII(其中，R1和R2定义同上)化合物。该反应在无水有机溶剂(例如无水四氢呋喃)中，于约0℃-约35℃温度下进行。约15分钟至约1小时后，用胺碱和式HSR3的硫醇处理反应混合物，式HSR3中R3是热不稳定性或酸不稳定性C1-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)。优选将该硫醇和胺碱配成反应溶剂的溶液加入。有代表性的胺碱是三乙胺。加入硫醇和胺碱之后，一般将反应物加热至约35℃-约65℃，优选约50℃。使用化学领域已知技术可将该反应产物提纯，例如通过结晶，或色谱等。
然后将式VIII化合物(其中R1、R2和R3定义同上)氧化产生式II化合物。该反应适宜的氧化剂是过酸，例如过乙酸和间氯过苯甲酸，以及过氧化氢。该氧化反应一般在有机溶剂，例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、或四氯化碳中进行。如果以过酸作氧化剂，则该反应一般在约-30℃-约15℃温度下进行，优选约-20℃。采用重结晶法很容易将反应产物提纯。如果R3是叔丁基，则该反应结果的结晶产物是式II E型区域异构体。
如果R3有叔碳原子与硫原子邻接，则可通过下面方案2所示第二种途径，有选择性地制备式II化合物的Z型区域异构体。方案2 一般地说，将苄醇，即式IX化合物，与式R3SH的硫醇反应，产生苄硫醚，即式X化合物。使该苄硫醚与强碱反应，形成苄基阴离子化合物，使之与苯甲醛缩合。该缩合产物与酰基氯反应，用第二强碱处理所得中间体，生成苯乙烯硫醚，即式VIIIZ化合物。然后用氧化剂将该苯乙烯硫醚氧化，生成式IIZ化合物。
该合成Z型苯乙烯亚砜化合物的第一步，是将苄醇转化为苄硫醚，即式X化合物。在路易斯酸存在下，使式IX化合物(其中R2定义同上)与式R3SH(其中R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有叔碳原子与硫原子邻接)的硫醇反应，生成苄硫醚，即式X化合物。该转化适宜的路易斯酸是溴化锌、氯化锌、碘化锌、氯化铁、氯化钛(IV)、三氯化铝和三溴化铝，优选碘化锌。该反应一般在有机溶剂，例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中进行。如果反应在室温下进行，则该反应于18小时左右后完成。
苄硫醚与强碱反应形成苄基阴离子化合物。该反应适宜的强碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇锂、和叔丁醇钾；包括氢化钠；以及包括烷基锂，例如正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、和甲基锂。该反应优选的强碱是正丁基锂。该反应优选的溶剂是无水四氢呋喃。如果用正丁基锂作强碱，则该反应于约-35℃-约-15℃温度下进行。
苄基阴离子化合物与苯甲醛缩合，制备出中间缩合产物。所述苯甲醛通式为p-R1(C6H4)CHO，其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基、或氨基。优选制备苄基阴离子化合物，并通过加入苯甲醛到苄基阴离子化合物的冷溶液中而原位形成缩合产物。
用酰基氯处理该缩合产物产生中间体化合物。代表性的酰基氯包括酰氯，例如乙酰氯、和苄酰氯；包括磺酰氯，例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、异丙磺酰氯、和对甲苯磺酰氯；包括烷氧羰基氯，例如甲氧羰基氯，和苄氧羰基氯；以及包括二烷氨基羰基氯，例如N，N-二甲氨基羰基氯；优选磺酰氯。优选缩合产物形成之后很短时间内将甲磺酰氯加入反应混合物中。
所述中间体化合物与第二强碱反应，生成苯乙烯硫醚，即式VIIIZ化合物(其中R1、R2和R3定义同上)。该反应适宜的强碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇锂、和叔丁醇钾；包括氢化钠；包括烷基锂，例如正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、和甲基锂；以及包括金属氨化物，例如氨基化钠、二异丙基氨基化镁、和二异丙基氨基化锂。该反应优选的强碱是叔丁醇钾。一般来说，该反应于约15℃-约室温下进行，优选室温。
将苯乙烯硫醚氧化，制备相应苯乙烯亚砜。适宜于该反应的氧化剂是过酸，例如过乙酸和间氯代过苯甲酸；是有机过氧化物，例如叔丁基过氧化物；以及是过氧化氢。优选氧化剂是过乙酸。该氧化反应一般在有机溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或氯仿中进行；优选二氯甲烷。该氧化反应可于约-40℃-约0℃温度下进行。
此外，如果R3有叔碳原子与硫原子邻接，该苄硫醚中间体(式X化合物)可用于生产苯乙烯亚砜，即式II化合物的E型和Z型异构体的混合物。该合成如方案3所示。方案3 将如上所述制备的苄硫醚氧化，生成相应的苄亚砜。该苄亚砜再与强碱反应，所得阴离子化合物再与苯甲醛缩合。所得缩合产物再与酰基氯反应，所得中间体化合物再与第二强碱反应，产生苯乙烯亚砜。
苄硫醚，即式X化合物(其中R2定义同上，而R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)，这些基团有叔碳原子与硫原子邻接)被氧化，产生相应的苄亚砜，即式XI化合物。该反应适宜的氧化剂是过酸，例如过乙酸和间氯代过苯甲酸；是有机过氧化物，例如叔丁基过氧化物；以及是过氧化氢。优选氧化剂是过乙酸。该氧化反应一般在有机溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中进行；优选于约-30℃-约5℃温度下进行。
使苄亚砜，即式XI化合物(其中R2和R3定义同上)与强碱反应，生成苄基阴离子化合物。该反应适宜的强碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇锂、和叔丁醇钾；包括氢化钠；包括烷基锂，例如正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、和甲基锂；包括金属氨化物，例如氨基化钠、二异丙基氨基化镁，和二异丙基氨基化锂。该转化反应优选的碱是正丁基锂。该去质子反应在无水有机溶剂，例如四氢呋喃，或1，2-二甲氧基乙烷中，-25℃左右温度下进行。
不需分离使该苄基阴离子化合物与式p-R1(C6H4)CHO(其中R1定义同上)的苯甲醛化合物缩合。优选将约1当量苯甲醛加入到如前段所述制备的冷溶液中。可将所得缩合产物的非对映异构体混合物分离出来，或者优选不分离用于下步反应。
该缩合产物与酰基氯反应产生中间体化合物。将该缩合产物任意用碱(例如正丁基锂)处理，并与酰基氯反应。代表性的酰基氯包括酰氯，例如乙酰氯和苄酰氯；包括磺酰氯，例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、1-丁磺酰氯、乙磺酰氯、异丙磺酰氯、和对-甲苯磺酰氯；包括烷氧羰基氯，例如甲氧羰基氯和苄氧羰基氯；以及包括二烷氨基羰基氯，例如N，N-二甲氨基羰基氯；优选磺酰氯。将酰基氯加入到冷反应混合物中，然后使所得混合物升至室温。优选缩合产物形成后很短时间内将甲磺酰氯加入到反应混合物中，以免需要加入额外的碱。
所得中间体化合物与第二强碱反应，产生E型和Z型苯乙烯亚砜，即式II化合物(其中R1、R2和R3定义同上)。代表性用于该消除反应的第二强碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇锂，和叔丁醇钾；包括氢化钠；包括烷基锂，例如正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、和甲基锂；包括金属氨化物，例如氨基化钠，二异丙基氨基化镁，和二异丙基氨基化锂。该转化反应优选的碱是叔丁醇钾。优选该第二强碱加入过量20％，例如1.2当量。一般情况下，该反应在约15℃-室温下进行，优选室温。
可以从式II化合物制备本发明化合物。从苯乙烯亚砜制备新的次磺酸甲硅烷酯如方案4所示。方案4 一般是将式II化合物与甲硅烷基化试剂反应，制备出次磺酸甲硅烷酯，其中R1、R2和R7定义同上，而R3是热不稳定性或酸不稳定性C1-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)，该反应适宜的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、以及沸点高于或等于80℃的高沸点卤代烃溶剂，例如，1，1，2-三氯乙烷。适宜的甲硅烷基化试剂包括二(三烷基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲、1，3-二(三乙基甲硅烷基)脲、1，3-二(二甲基异丙基甲硅烷基)脲、1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷基)脲；包括二(三芳基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(三苯基甲硅烷基)脲；包括二(二烷基芳基甲硅烷基)脲，例如1，3-二(二苯基甲基甲硅烷基)脲；以及包括六烷基乙硅氮烷，例如六甲基乙硅氮烷；或者六烷基乙硅氮烷和催化量氯代三烷基硅烷(例如氯代三甲基硅烷)的结合物。对于最佳结果来说，加成反应完成之后，式II化合物的最终浓度是约0.001M-约0.5M。优选使用稍过量(例如10％)甲硅烷基化试剂。该反应在约80℃-约140℃进行约10分钟-约2小时。因为Z型异构体反应要比相应的E型异构体快得多，因此若只有Z型异构体作原料化合物使用时，则完成转化所需时间较短。
按方案5，从次磺酸甲硅烷酯制备新的次磺酰胺。方案5
一般地是从苯乙烯亚砜制备次磺酸甲硅烷酯(其中R1、R2和R7定义同上)，优选不需分离或提纯，使其与式HNR5R6(其中R5和R6定义同上)的胺反应，通常是，制备次磺酸甲硅烷酯时，将反应溶液冷至约0℃-约50℃，并用所述胺处理。优选使用1当量-2当量胺。从甲硅烷酯转化成次磺酰胺一般是在约2小时至约8小时后完成。所得次磺酰胺可用标准有机技术将其提纯，例如用硅胶色谱。
按方案6所示，从次磺酸甲硅烷酯制备新的二硫化物。方案6 一般来说，用苯乙烯亚砜制备次磺酸甲硅烷酯(其中R1、R2和R7定义同上)，并优选不加分离或提纯，在胺碱存在下使其与式HSR8(其中R8定义同上)的硫醇反应来制备。优选制备次磺酸甲硅烷酯时将该反应溶液冷却至室温，并将该反应混合物用含硫醇和胺碱的溶液处理。该硫醇和胺溶液的溶剂，与含次磺酸甲硅烷酯的混合物中的溶剂相同。有代表性的胺碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、吗啉、N-甲基-吗啉，和可力丁。次磺酸甲硅烷酯的转化一般在约1小时至约8小时后完成。使用标准有机技术可将所得二硫化物提纯，例如用硅胶色谱。
中间体次磺酸甲硅烷酯、次磺酰胺、和二硫化物可用于合成2-芳基苯并[b]噻吩，如方案7所示。方案7
总的来说，将次磺酸甲硅烷酯、次磺酰胺、或二硫化物用酸催化剂处理产生式I化合物。适宜于该反应的酸催化剂包括路易斯酸或布朗斯台德酸。有代表性的路易斯酸包括氯化锌、碘化锌、氯化铝、和溴化铝。有代表性的布朗斯台德酸包括无机酸，例如硫酸和磷酸；包括羧酸，例如己酸和三氟乙酸；包括磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、1-萘磺酸、1-丁磺酸、乙磺酸、4-乙基苯磺酸、1-己磺酸、1，5-萘磺酸、1-辛磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸、和对甲苯磺酸；以及包括聚合芳基磺酸，例如Nafion、Amberlyst或Amberlite。更优选的酸催化剂是磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、和对甲苯磺酸。最优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。一般是将酸催化剂在有机溶剂中以溶液(例如在甲苯、苯、二甲苯、或1，1，2-三氯代乙烷之类的高沸点卤代烃溶剂中)加热至约80°-约140℃，并用同样溶剂中的次磺酸甲硅烷酯，次磺酰胺或二硫化物溶液处理。使用过量酸催化剂，优选3当量酸。为得最佳结果，原料化合物的最终浓度是约0.01M～约0.2M，优选0.05M。而且，如果将次磺酸甲硅烷酯在约15分钟-约3小时期间慢慢加入到加热的酸溶液中时获得的产量最高。为得到最佳结果，使用Dean-Stark阱或Soxhlet萃取剂从反应溶液中除去残留的水。
苯乙烯亚砜也用于制备苯并噻酚苯乙烯硫醚，如方案8所示。方案8
这些苯并噻酚苯乙烯硫醚(其中R1和R2定义同上)从苯乙烯亚砜制得。总的来说是将苯乙烯亚砜(其中R1和R2定义同上，而R3是热不稳定性或酸不稳定性C1-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基))溶液，在约100℃-约140℃温度下，加入到酸催化剂溶液中，其中所述酸催化剂定义同上。酸催化剂浓度取决于式II化合物的最终浓度，及式II化合物加入的速率，如果苯乙烯亚砜最终浓度为约0.2M，而且用6个小时时间加入，则酸的浓度是约0.002M。如果苯乙烯亚砜的最终浓度为约0.05M，而且用30分钟时间加入，那么酸的浓度是约0.025M。约1-2小时后，反应中出现明显的式VI化合物量。较长反应时间导致产生式I化合物。
用额外加入的酸(例如约0.5-约3当量)，并加热至约100℃-约140℃处理，这些式VI化合物随后可以转化为式I化合物。式VI化合物的浓度范围约0.01M-约0.5M。为形成式VI化合物及完成其向式I化合物的转化，适宜的溶剂包括甲苯、二甲苯，和1，2-二氯乙烷。
式I化合物用来作为合成一系列3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩的中间体。美国专利4,133,814和4,418,068(引入本文作为参考)介绍了这些3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩，及其从式I化合物制备它们的方法。从式I化合物(其中R1和R2是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)合成这一类3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩的改进方法被归纳入方案9中。方案9
式I化合物(其中R1和R2是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基)与式XII化合物(其中R13是氯、或羟基)，在三氯化硼或三溴化硼(优选三氯化硼)存在下进行酰基化反应。该反应可在各种有机溶剂中，例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2，3-二氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二氯苯、氯苯和氟苯中进行。该合成优选的溶剂是1，2-二氯乙烷。该反应在约-10℃-约25℃温度下进行，优选0℃。该反应最好在苯并噻吩式I化合物浓度为约0.2M至约1.0M条件下进行。一般在约2小时至约8小时后，该酰基化反应完成。
如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，则该酰基化苯并噻吩优选转化为式XIII化合物(其中R5和/或R6是羟基)，不用从该酰基化反应中分离出产物。该转化通过加入额外的三氯化硼或三溴化硼，并加热反应混合物而进行。优选加入2-5摩尔当量三氯化硼到反应混合物中，最优选加入3摩尔当量。该反应在约25℃至约40℃温度下进行，优选35℃。该反应一般在约4小时至约48小时后完成。
用醇或醇的混合物使酰基化反应或酰基化/脱烷基化反应骤停。用于骤停该反应适宜的醇包括甲醇、乙醇、和异丙醇。优选将该酰基化/脱烷基化反应混合物加入到95∶5乙醇和甲醇的混合物(3A乙醇)中。该3A乙醇可以是室温的，或是加热到回流的，优选回流的。如果以这种方式骤停，则式XIII化合物可方便地从所得乙醇混合物中结晶出来。一般来说，每毫摩尔苯并噻吩原料使用1.25ml至3.75ml乙醇。
下面的实施例进一步说明本发明。这些实施例并不企图在任何意义上造成对本发明范围的限制，并且也不应作如此解释。所有实验均在干燥氮气的正压下进行。所有的溶剂和试剂使用已获得的。百分率一般按重量(w/w)计算；但高压液体色谱(HPLC)溶剂是以体积(v/v)为基础计算。质子核磁共振(1HNMR)谱和13C核磁共振(13CNMR)谱，在Bruker AC-300 FTNMR核磁共振波谱仪上，于300.135MHz(质子谱)或75.469MHz(碳谱)处分别获得，或者在GE QE-300核磁共振波谱仪上，于300.15MHz处获得。硅胶快速色谱按Still等人所述，用硅胶60(230-400目，E.Merok)进行(Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978))。对碳、氢和氮的元素分析，在Control EquipmentCorporation 440元素分析仪上测定。对硫的元素分析在BrinkmanColorimetric元素分析仪上测定。熔点在开口玻璃毛细管中，在Mel-Temp II熔点装置上，或Mettler FP 62自动仪上测定，未经校正。场解吸质谱(FDMS)使用Varian Instruments VG 70-SE或VGZAB-3F质谱仪获得。高分辨自由原子轰击质谱(FABMS)使用VarianInstruments VG ZAB-2SE质谱仪获得。
6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-苯并[b]噻吩的原位产率，通过高压液体色谱(HPLC)，与由已公开的合成途径制备的该化合物的可信样品进行比较来测定。见U.S专利4,133,814。一般是用乙腈将反应混合物的样品稀释，使用ZorbaxRX-C8柱(4.6mm×25cm)配合紫外检测器(280nm)经HPLC检测稀释样品。下面的线性梯度溶剂系统用于该分析梯度溶剂体系
A0.01M磷酸钠水溶液(pH2.0)B乙腈按下述方法测定结晶物质中盐酸6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苄酰基]苯并[b]噻吩之量(百分数，含量)。将结晶固体样品(5mg)称重加入100ml体积烧瓶中，并溶解于70/30(v/v)75mM磷酸钾缓冲液(pH2.0)和乙腈的混合物中。使用ZorbaxRX-C8柱(25cm×4.6mm ID，5m颗粒)配合UV检测器(280nm)，经高压液体色谱检测该溶液的等分样(10ml)。使用下述梯度溶剂系统
梯度溶剂系统(含量)
A75mM KH2PO4缓冲液(pH2.0)B乙腈采用下面公式，以校正曲线的峰面积、斜率(m)和截距(b)计算样品中盐酸6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苄酰基]苯并[b]噻吩的百分含量
由气相色谱测定结晶物质中的溶剂(例如1，2-二氯乙烷)的量(百分数)。将结晶固体的样品(50mg)称重加入10ml体积烧瓶中，并溶解于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲基亚砜溶液中。使用DB Wax柱(30m×0.53mm ID，1m颗粒)，柱流速10ml/分并配合火焰离子检测器，经气相色谱分析该溶液样品。该柱温在12分钟期间从35℃加热至230℃。通过与内标(2-丁醇)比较测定出溶剂之量。
分析计算值C20H24O2SC，73.13；H，7.36；S，9.76。实验值C，73.37；H，7.51；S，9.87。B.制备E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯基亚砜将实施例1A制备的结晶化合物溶解于甲苯(150ml)中，将所得溶液冷至约-20℃，在10分钟期间，用过乙酸(32％w/w在稀乙酸中，1.24g)处理该冷溶液。用饱和亚硫酸钠和盐水提取所得混合物。真空浓缩有机相，残留物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到14.11g标题化合物。熔点104℃(分解)。
分析计算值C20H24O2SC，69.74；H，7.02；S，9.31。实验值C，69.47；H，7.04；S，9.54。
分析计算值C12H18OSC，68.52；H，8.63。实验值C，68.80；H，8.67。B.制备Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯基硫醚将实施例2A制备的化合物(2.51g)的THF(50ml)溶液冷却到约-20℃。在10分钟期间用正丁基锂的己烷溶液(1.6M，7.47ml)处理该冷溶液。在35分钟期间使所得溶液升温到0℃左右。用对甲氧基苯甲醛(1.46ml)处理该冷溶液。再过15分钟之后，用甲磺酰氯(0.95ml)处理该反应溶液。使所得反应物升至室温。再过45分钟之后，用叔丁醇钾的THF溶液(1.0M，12.0ml)处理反应混合物。再过45分钟之后，加入1N盐酸(12.0ml)使反应骤停。分出有机相，用硫酸镁干燥、过滤、并浓缩成油状物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)d7.95(d，H)，7.05(s，H)，6.9(d，H)，6.8(dd，2H)，3.75(s，3H)，0.95(s，9H).
13CNMR(CDCl3)d153，139，137，114，56，32.C.制备Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯亚砜使用与实施例1B所述基本相同的方法，将实施例2B所得化合物转化成本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d7.61(d，H)，7.56(d，H)，7.1(s，H)，6.9(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.05(s，9H).
13C NMR(CDCl3)d142，132.5，131，118，117，56，24.
分析计算值C20H24O2SC，69.74；H，7.02。实验值C，69.98；H，6.94。
1H NMF(CDCl3)d7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)d130，114，56，35，32.
分析计算值C12H18OSC，68.52；H，8.63。实验值C，68.80；H，8.67。B.制备叔丁基4-甲氧基苄亚砜将实施例3A制备的化合物(14.4g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液冷至5℃左右，用过乙酸(32％w/w在稀乙酸中，14.2ml)，在30分钟期间内处理该冷溶液。当加完过乙酸时，用盐水和碳酸氢钠处理该反应物。分出有机相，用硫酸镁干燥、过滤、并浓缩至黄色沉淀。用己烷(100ml)处理该残留物，于室温下搅拌所得混合物。约18小时后，过滤该混合物，用己烷(100ml)洗涤该固体。真空干燥该固体物，得到14.07g标题化合物。熔点124-126℃。
1H NMR(CDCl3)d7.26(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(d，H)，3.78(s，3H)，3.58(d，H)，1.3(s，9H).
13C NMR(CDCl3)d132，114，56，53，23.
分析计算值C12H18O2SC，63.68；H，8.02。实验值C，63.72；H，7.93。C.制备E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯亚砜将实施例3B所制化合物(10.0g)的THF(140ml)溶液冷至约-30°-约-25℃(干冰/丙酮浴)。在25分钟期间，用环己烷中的正丁基锂(1.6M，27.65ml)处理该冷溶液。搅拌35分钟之后，用对甲氧基苯甲醛(5.4ml)处理该反应混合物。撤去干冰/丙酮浴，使反应物升至20℃左右。用甲磺酰氯(3.5ml)处理该混合物，当加完甲磺酰氯后，将反应温度从约20℃升至约35℃。将混合物冷至约25℃，然后用叔丁醇钾的THF液(1M，50.9ml)处理。再搅拌35分钟后，用1N盐酸(51.0ml)处理该反应物。相分离，用MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩成油状物(16.67g)。不需进一步提纯，将该物质用于下步反应。其碳和质子NMR谱与实施例1和2制备的化合物的相应NMR谱相似。实施例4E和Z型4，4′-二甲氧基均二苯代乙烯次磺酸三甲基甲硅烷基酯将实施例1制备的化合物(350mg)和1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲(116mg)在甲苯(11ml)中的混合物加热回流。1.5小时之后，使反应混合物冷至室温，过滤，并真空浓缩滤液，得到标题化合物E/Z型区域异构体7∶1之混合物。FDMSm/z＝361(M＋1)。E型异构体1H NMR(d6-benzene)d7.39(d，2H)，7.10(d，2H)，6.68(d，2H)，6.68(s，1H)，6.57(d，2H)，3.18(s，3H)，3.17(s，3H)，0.23(s，9H).Z型异构体1H NMR(d6-benzene)d7.71(d，2H)，7.31(d，2H)，6.85(d，2H)，6.79(d，2H)，6.60(s，1H)，3.28(s，3H)，3.26(s，3H)，-0.05(s，9H).
在20分钟期间用上述反应混合物处理甲醇(30ml)，使甲醇回流。于25℃搅拌所得浆液，1小时后过滤结晶产物，用冷甲醇(8ml)洗涤，40℃真空干燥，得到5.14g标题化合物。熔点225℃。
含量(HPLC)86.8％1，2-二氯乙烷(气相色谱)6.5％
权利要求
1.制备以下所示的式XIII化合物的方法， 其中R9是氢、卤代基、氨基、或羟基；R10是氢、卤代基、氨基、或羟基；R11和R12各自分别是C1-C4烷基，或R11和R12与其邻接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷子基(1位基)、哌啶子基、六亚甲基亚胺、和吗啉代(4位基)；HX是HCl或HBr；该方法包括下述步骤(a)在酸催化剂存在下，使下式化合物环化， 其中R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤代基，或氨基；R4是OSi(R)3、NR5R6或SR8；各R各自分别是C1-C6烷基、芳基，或芳烷基；R5和R6各自分别是氢、C1-C6烷基、或芳基，或R5和R6与氮原子一起形成环，所述环选自哌啶、吡咯烷、吗啉、和六亚甲基亚胺；R8是C1-C6烷基、芳基、或芳烷基；以制备下式的苯并噻吩化合物， 式中R1和R2定义同上；(b)用下式酰基化试剂，将所述苯并噻吩化合物酰基化， 式中R11、R12，和HX定义如上所述；R13是氯代基、溴代基、或羟基；所述反应是在其中X′是氯代基或溴代基的BX′3存在下进行；(c)如果R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基，则通过加入额外的其中X′定义如上所述的BX′3，使步骤(b)的酰基化产物的一个或多个酚基脱烷基化；(d)分离出式XIII化合物。
全文摘要
本发明针对将新的乙烯次磺酸衍生物用于合成苯并[b]噻吩的方法,特别是用于合成以下所示的2－芳基－苯并[b]噻吩衍生物的方法。式中R
文档编号C07F7/18GK1330071SQ0013079
公开日2002年1月9日 申请日期2000年12月12日 优先权日1995年6月7日
发明者D·W·霍尔德, W·D·卢克 申请人:伊莱利利公司