扁桃酸衍生物的制作方法

专利名称：扁桃酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新的扁桃酸衍生物及其可药用盐
其中
R1为氢、OH、NH2、低级烷氧基-羰基、芳基-低级烷氧基-羰基、芳氧基-羰基、低级烷基-羰基、芳基-羰基或被卤素取代的低级烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互独立地选自氢、卤素、羟基、羧基-低级烷基-NH、氨基甲酰基-低级烷基-NH、低级烷氧基-羰基-低级烷基-NH、羟基-环烷基-氧基、二羟基-环烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷氧基-羰基-NH、芳基-低级烷基-NH-羰基-NH、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷基-NH和低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被羟基、羧基、氨基甲酰基、脒基、CF3、芳基、杂芳基、低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-羰基、芳基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、杂环基-低级烷基-氨基甲酰基或N(低级烷基)2-低级烷基-氨基甲酰基取代；
R5为低级烷基或环烷基，或者如果X为O或NR12，R5也可以为氢；
R6为氢、低级烷基或氟代-低级烷基；
Y为N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、氟代-低级烷氧基、低级炔基、羟基-低级炔基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、芳氧基-低级烷氧基、杂环基、杂环基氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基-低级烷氧基、低级烷基-氨基-低级烷氧基和二-低级烷基-氨基-低级烷氧基、低级烷基-羰基-氨基-低级烷基、HO-N＝CH、HCO、氟代-低级烷基-SO2-O、(低级烷氧基)2-4、CH(低级烷氧基)2、羟基-氯代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基-低级烷氧基、芳基-NH、芳基-NH-低级烷基、芳基-低级烷基-羰基-NH、杂环基-低级烷基、杂环基-羰基、杂环基-低级烷氧基、低级烷基-氨基甲酰基、氟代-低级烷基-氨基甲酰基、环烷基-氨基甲酰基、环烷基-低级烷基-氨基甲酰基、二-低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、二-低级烷基-氨基甲酰基-低级烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷基、羟基-低级烷基、环烷基和环烷基-低级烷氧基，其任选地被低级烷基取代；
或者
R8和R9或R8和R7相互键合以与它们所连接的碳原子一起形成环，且R8和R9一起或R8和R7一起为-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任选地被低级烷基或低级烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分别如以上所定义；
X为O、S、NR12或SO2；
R12为氢、低级烷基或低级烷基-羰基。
此外，本发明涉及制备上述化合物的方法、含有所述化合物地药物制剂以及这些化合物在制备药物制剂中的用途。
式(I)的化合物是活性化合物且可以抑制由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成，或者是在生理条件下被转化为这样的活性化合物的衍生物。因此这些化合物对这些因子诱导的血小板凝集和血浆的血凝固均有影响。因此，它们抑制血栓形成，可用于治疗和/或预防疾病，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症和动脉硬化。此外，这些化合物对肿瘤细胞有作用并可防止转移。因此它们也可以用作抗肿瘤剂。
因子VIIa抑制剂以前曾被建议用于抑制血栓形成以及用于相关疾病的治疗(WO 00/35858)。但是，仍然需要具有改善的药理性质的新的因子VIIa抑制剂。
本发明提供了式(I)的新化合物，其是因子VIIa抑制剂。本发明的化合物与已知化合物相比具有改善的药理性质。
除非另外指出，否则给出以下定义是为了说明和定义描述本发明所用的各种术语的含义和范围。
在本文中，术语“低级”意指含有1至7个、优选1至4个碳原子的基团。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
单独的或与其它基团组合的术语“烷基”意指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链的单价饱和脂族烃基。以下所述的低级烷基也是优选的烷基。
单独的或与其它基团组合的术语“低级烷基”意指1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链的单价烷基。该术语进一步的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。低级烷基可以任选地被例如羟基取代。这样取代的低级烷基称作“羟基-低级烷基”。其它可能的任选的取代基有例如卤素。
术语“氟代-低级烷基”意指被氟单取代或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的例子有例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“环烷基”意指3至10个碳原子、优选3至6个碳原子的单价碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以任选地被例如羟基或低级烷基取代。
术语“环烷基氧基”意指基团环烷基-O-。
术语“烷氧基”意指基团R′-O-，其中R′为烷基。术语“低级烷氧基”意指基团R′-O-，其中R′为低级烷基。
术语“硫代-烷氧基”意指基团R′-S-，其中R′为烷基。术语“硫代-低级烷氧基”意指基团R′-S-，其中R′为低级烷基。
术语“氟代-低级烷氧基”意指基团R″-O-，其中R″为氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基的例子有例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
单独的与其它基团组合的术语“链烯基”表示包含烯键和2至20个、优选2至16个碳原子、更优选2至10个碳原子的直链或支链的烃基。以下所述的低级链烯基也是优选的链烯基。术语“低级链烯基”意指包含烯键和2至7个、优选2至4个碳原子的直链或支链的烃基，例如2-丙烯基。
单独的或与其它基团组合的术语“炔基”表示包含三键和不超过20个、优选不超过16个碳原子的直链或支链的烃基。术语“低级炔基”意指包含三键和2至7个、优选2至4个碳原子的直链或支链的烃基，例如2-丙炔基。低级炔基可以被例如羟基取代。
术语“亚烷基”意指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选不超过10个碳原子的直链或支链的二价饱和脂族烃基。以下所述的低级亚烷基也是优选的亚烷基。术语“低级亚烷基”意指1至7个、优选1至6个或3至6个碳原子的直链或支链的二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级亚烷基。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1至5个、优选1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级链烯基、低级炔基、低级亚烷基二氧基(dioxo-lower-alklylene)(形成例如苯并二氧基(benzodioxyl))、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、低级烷氧基、硫代-低级烷氧基、低级烷基-羰基、低级烷基-羰基氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-羰基-NH、氟代-低级烷基、氟代-低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、NH2-低级烷氧基、N(H，低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)2-低级烷氧基、苄氧基-低级烷氧基、HO-N＝CH-和低级烷基，其可以任选地被卤素、羟基、NH2、N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代。优选的取代基为卤素、低级烷氧基、低级烷基-氨基甲酰基-NH、CN、氟代-低级烷氧基、氟代-低级烷基、低级烷基、硫代-低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、N(低级烷基)2-低级烷氧基、苄氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-羰基、羧基、羟基-低级烷基、氯代-低级烷基、HO-N＝CH-、氨基-低级烷基、氨基和NO2。
术语“芳氧基”意指基团芳基-O-。
本文中所用的术语“杂环基”表示含有5或6个环成员的非芳族单环杂环，其包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子。合适的杂环的例子有吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4，5-二氢-噁唑基、4，5-二氢-噻唑基。优选的杂环有哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。杂环基可以具有先前所述的与术语“芳基”相关的取代基类型。优选的取代基有低级烷基、低级烷基-磺酰基、苯磺酰基、低级烷基-羰基和苯甲酰基。
术语“杂环基氧基”意指基团杂环基-O-。
术语“杂芳基”意指芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子，例如呋喃基、吡啶基、氧代-吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、四唑基、苯并咪唑基、吲哚基。优选的杂芳基有吡啶基、氧代-吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基。杂环基可以具有先前所述的与术语“芳基”相关的取代基类型。优选的取代基有NO2、NH2、低级烷氧基。
术语“杂芳基氧基”意指基团杂芳基-O-。
式(I)化合物可以形成可药用的酸加成盐。所述的可药用盐的例子有式(I)化合物与生理相容性的无机酸例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；或与有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语“可药用盐”意指该类盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物还可以与碱形成盐。所述盐的例子有碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语“可药用盐”也意指该类盐。优选以上所述的酸加成盐。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐
其中
R1为氢、OH、NH2、低级烷氧基-羰基、芳基-低级烷氧基-羰基、芳氧基-羰基、低级烷基-羰基、芳基-羰基或被卤素取代的低级烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互独立地选自氢、卤素、羟基、羧基-低级烷基-NH、氨基甲酰基-低级烷基-NH、低级烷氧基-羰基-低级烷基-NH、羟基-环烷基-氧基、二羟基-环烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷氧基-羰基-NH、芳基-低级烷基-NH-羰基-NH、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷基-NH和低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被羟基、羧基、氨基甲酰基、脒基、CF3、芳基、杂芳基、低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-羰基、芳基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、杂环基-低级烷基-氨基甲酰基或N(低级烷基)2-低级烷基-氨基甲酰基取代；
R5为低级烷基或环烷基，或者如果X为O或NR12，R5也可以为氢；
R6为氢、低级烷基或氟代-低级烷基；
Y为N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、氟代-低级烷氧基、低级炔基、羟基-低级炔基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、芳氧基-低级烷氧基、杂环基、杂环基氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基-低级烷氧基、低级烷基-氨基-低级烷氧基和二-低级烷基-氨基-低级烷氧基、低级烷基-羰基-氨基-低级烷基、HO-N＝CH、HCO、氟代-低级烷基-SO2-O、(低级烷氧基)2-4、CH(低级烷氧基)2、羟基-氯代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基-低级烷氧基、芳基-NH、芳基-NH-低级烷基、芳基-低级烷基-羰基-NH、杂环基-低级烷基、杂环基-羰基、杂环基-低级烷氧基、低级烷基-氨基甲酰基、氟代-低级烷基-氨基甲酰基、环烷基-氨基甲酰基、环烷基-低级烷基-氨基甲酰基、二-低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、二-低级烷基-氨基甲酰基-低级烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷基、羟基-低级烷基、环烷基和环烷基-低级烷氧基，其任选地被低级烷基取代；
或者
R8和R9或R8和R7相互键合以与它们所连接的碳原子一起形成环，且R8和R9一起或R8和R7一起为-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任选地被低级烷基或低级烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分别如以上所定义；
X为O、S、NR12或SO2；
R12为氢、低级烷基或低级烷基-羰基。
本发明的一个优选实施方案涉及以上所定义的式(I)化合物及其可药用盐，其中
R1为氢、OH、NH2、低级烷氧基-羰基、芳基-低级烷氧基-羰基、芳氧基-羰基、低级烷基-羰基、芳基-羰基或被卤素取代的低级烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互独立地选自氢、卤素、羟基和低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被羟基、羧基或氨基甲酰基取代；
R5为低级烷基或环烷基，或者如果X为O或NR12，R5也可以为氢；
R6为氢、低级烷基或氟代-低级烷基；
Y为N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、氟代-低级烷氧基、低级炔基、羟基-低级炔基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、芳氧基-低级烷氧基、杂环基、杂环基氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基-低级烷氧基、低级烷基-氨基-低级烷氧基和二-低级烷基-氨基-低级烷氧基，或者
R8和R9或R8和R7相互键合以与它们所连接的碳原子一起形成环，且R8和R9一起或R8和R7一起为-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任选地被低级烷基或低级烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分别如以上所定义；
X为O、S、NR12或SO2；
R12为氢、低级烷基或低级烷基-羰基。
式(I)化合物具有至少一个不对称碳原子，因此可以以对映体混合物、非对映体混合物形式或以光学纯的化合物形式存在。式(I)化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有所述的互变异构形式。特别地，取代基R1可以与氢原子交换结合在脒基的其它氮原子上。
各式(I)化合物是单独优选的，并且其生理可接受的盐是单独优选的，特别优选式(I)化合物。
优选的式(I)化合物是其中R1为氢、OH、NH2或低级烷氧基-羰基的那些，优选其中R1为氢、OH或低级烷氧基-羰基的那些，更优选其中R1为氢、OH或乙氧基羰基的那些，最优选其中R1为氢的那些。本发明的另一个优选实施方案涉及以上所述的化合物，其中R2、R3和R4相互独立地为氢或卤素，最优选其中R2、R3和R4为氢的那些化合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，R2和R4为氢。还优选其中R3为氢、卤素、羟基、羧基-低级烷基-NH、氨基甲酰基-低级烷基-NH、低级烷氧基-羰基-低级烷基-NH、羟基-环烷基-氧基、二羟基-环烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷氧基-羰基-NH、芳基-低级烷基-NH-羰基-NH、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷基-NH或低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被羟基、羧基、氨基甲酰基、脒基、CF3、芳基、杂芳基、低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-羰基、芳基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、杂环基-低级烷基-氨基甲酰基或N(低级烷基)2-低级烷基-氨基甲酰基取代的以上所定义的化合物。更优选地，R3为氢、卤素、羧基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-NH、杂芳基-低级烷基-NH或低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被氨基甲酰基、杂芳基或低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基取代。甚至更优选地，R3为氢、氟、氨基甲酰基甲氧基、(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基、吡啶-2-基-甲氧基、苄基氨基、羧甲基-氨基或吡啶-2-基甲基-氨基。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及其中X为O的上述化合物。优选其中R5为低级烷基或者如果X为O或NR12，R5也可以为氢的化合物。还优选其中R5为低级烷基的化合物，特别优选其中R5为甲基或乙基的那些化合物。
本发明特别包括其中R6为氢、甲基或CF3、优选为氢的以上所定义的化合物。
在一个优选的实施方案中，R8和R9或R8和R7不相互键合与它们所连接的碳原子一起形成环。此外，本发明还特别涉及以上所定义的化合物，其中Y为C-R11，且R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、羟基、卤素、二-低级烷基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、氟代-低级烷氧基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、芳氧基-低级烷氧基、杂环基、杂环基氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、环烷基氧基、杂芳基和二-低级烷基-氨基-低级烷氧基。更优选地，Y为C-R11，且R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、卤素、低级烷氧基和吡啶基。甚至更优选地，Y为C-R11，且R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、氟、溴、甲氧基和吡啶基。
在本发明的另一个优选实施方案中，Y为C-R11，R8和R9或R8和R7相互键合以与它们所连接的碳原子一起形成环，且R8和R9一起或R8和R7一起为-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任选地被低级烷基或低级烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分别为氢。
还优选其中Y为C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、卤素、低级烷氧基和杂芳基的上述化合物。甚至更优选其中Y为C-R11，R7为卤素，R8为氢，R9为低级烷氧基、杂芳基或杂芳基-低级烷氧基，R10为氢且R11为氢或卤素的上述化合物。最优选那些其中Y为C-R11，R7为氟，R8为氢，R9为甲氧基、吡啶-3-基、5-氨基-吡啶-2-基、6-氨基-吡啶-3-基、吡啶-2-基甲氧基或2-氨基-嘧啶-5-基，R10为氢且R11为氢或氟的上述化合物。
特别地，优选的化合物是在实施例中作为单独的化合物描述的式(I)化合物及其可药用盐。
优选的式(I)化合物那些选自以下的化合物及其可药用盐
(S)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(R)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(4-苄氧基-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(3-苄氧基-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-联苯-4-基-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-[氨基-(4-{[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸乙酯、
(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-氨基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-{5-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-{5-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-{5-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-环戊基氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-{4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸甲酯盐酸盐、
(RS)-{4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-3-氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-丙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-二甲氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4′-二甲氨基-3-氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-2′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺、
(RS)-4-[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲氧基-2-氧代-丙基氨基]-苄脒盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-丙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-萘-1-基-丙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-异丁氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-氟-联苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氨基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙硫基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲磺酰基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-氨基-N-(4-脒基-苄基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-乙酰氨基-N-(4-脒基-苄基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2-氟-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
N-(4-脒基-苄基)-2-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐和
N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氨基甲酰基甲氧基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。
其它优选的式(I)化合物是那些选自以下的化合物及其可药用盐
(RS)-2-联苯-4-基-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-丙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[3-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[3-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[3-氯-4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-3-氯-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-2-甲氧基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-苯氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-邻甲苯基氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸、
(RS)-N-[4-脒基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[2-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-4-脒基-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(5-脒基-联苯-2-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯盐酸盐1∶1、
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐1∶1、
(RS)-N-(4-脒基-2-异丙氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-N-异丙基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸、
(RS)-(S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯盐酸盐、
((RS)-S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酰胺盐酸盐、
(RS)-(R)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯盐酸盐、
(RS)-(R)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-苯氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟-苄氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(5-氯-2-氟-苄氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-脒基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-4-脒基-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-((1S，3R，4S)-3，4-二羟基-环戊基氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)和(SR)-N-[4-脒基-2-((1RS，2RS)-2-羟基-环戊基氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐的混合物、
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸苄酯、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-苯乙基氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(2，6-二氟-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯、
(RS)-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯、
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-异丁基-苯甲酰胺盐酸盐、
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-N-乙基-3，5-二氟-苯甲酰胺盐酸盐、
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐、
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-N-环戊基-3，5-二氟-苯甲酰胺盐酸盐、
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐、
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-N-环丙基甲基-3，5-二氟-苯甲酰胺盐酸盐、
(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸苄酯、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-2，6-二氟-苯基}-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(1-甲基-环丙基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS，RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3-(3-氯-2-羟甲基-2-甲基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6--二氟-3-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS，RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-异丁氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS，RS，RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-甲基-环丙基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-眯基-苄基)-2-[3-(2-环丙基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-环丁基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-{2，6-二氟-3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-二乙基氨基甲酰基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS，RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS，RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS，RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-哌啶-2-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-环己基氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(R，S)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-间甲苯基氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(3-乙氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-环戊基氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-嘧啶-5-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，4-二氟-3′-甲基-联苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，4-二氟-4′-甲基-联苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(2，4，4′-三氟-联苯-3-基)-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，4-二氟-4′-甲硫基-联苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，4-二氟-3′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，4-二氟-4′-甲氧基-联苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-2-[2，6-二氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-3-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-N-乙基-2，4-二氟-苯甲酰胺乙酸盐、
(RS)-3-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺乙酸盐、
(RS)-3-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-N，N-二乙基-2，4-二氟-苯甲酰胺乙酸盐、
(RS)-3-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺乙酸盐、
(RS)-3-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-N-环丙基甲基-2，4-二氟-苯甲酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺二盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，5-二氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸、
(RS)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐、
N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(四氢-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸、
(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯盐酸盐、
(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-3-基氧基}-乙酸、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3，5-二氟-3′-(2-羟基-乙氧基)-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3′-(3-二甲氨基-丙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[2′-(2-苄氧基-乙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2′-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3，5-二氟-2′-(2-羟基-乙氧基)-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-2-基氧基}-乙酸乙酯盐酸盐、
(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-2-基氧基}-乙酸、
(RS)-2-(2′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-3-甲酸甲酯盐酸盐、
(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-3-甲酸，
(RS){氨基-[4-({2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸乙酯、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-羟甲基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2′-氯甲基-3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺、
(RS)-2-[3，5-二氟-2′-(羟基亚氨基-甲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺、
(RS)-2-(2′-氨甲基-3，5-二氟-联苯-4-基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-3-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-乙炔基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-乙基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2-氟-6-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2-氟-6-(3-羟基-丙基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-联苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(3′-氨基-3-氟-联苯-2-基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-3′-硝基-联苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-6-氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-{2-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯乙酸盐、
(RS)-{2-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-6-氟-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐1∶1、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-异丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺、
(RS)-{氨基-[4-({2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸乙酯、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氨基甲酰基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[3-(2-苄氧基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，4-二氟-联苯-3-基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-异丙基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-2-(3-乙酰氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基乙酰氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[3-(乙酰氨基-甲基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(3-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸1∶4、
(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-哌啶-1-基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-(3-二乙氧基甲基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺、
(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸(1∶4)、
(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺；盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-[4-脒基-2-(氨基甲酰基甲基-氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(2-苄基氨基-4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-[4-脒基-2-(2-氟-苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苄基}-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-[4-脒基-2-(4-氯-2-氟-苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(4-脒基-2-苯乙基氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基｝-苯基氨基)-乙酸乙酸盐、
(RS)-(4-脒基-2-苯基甲磺酰氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-[2-(3-苄基-脲基)-4-脒基-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸苄酯盐酸盐、
(RS)-(4-脒基-2-苯基氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐乙酸(1∶1∶2)、
(RS)-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯、
(S)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯、
(R)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯、
(S)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺甲酸盐、
(R)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺甲酸盐、[1-氨基-1-(4-{[(R)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-甲-(E)-叉基]-氨基甲酸苄酯、
(R)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸苄酯、
(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-1-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸苄酯、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐和
(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(4-环己基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。
特别优选的式(I)化合物是那些选自以下的化合物及其可药用盐
(S)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-[氨基-(4-{[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸乙酯、
(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐和
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。
其它特别优选的化合物是那些选自以下的化合物及其可药用盐
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(2-苄基氨基-4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酸盐、
(RS)-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐和
(RS)-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苄基}-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。
应当理解的是本发明通式(I)的化合物可以在官能团上被衍生化，得到能够在体内重新转化为母体化合物的衍生物。
本发明还涉及制备以上所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物中的氰基
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y具有以上给出的含义，
转化为脒基，或转化为N-羟基-脒基，或转化为N-氨基-脒基，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转化为可药用盐。以上所述的优选方法包括将氰基转化为脒基，或转化为N-羟基-脒基，或转化为N-氨基-脒基。
式II化合物的氰基向脒基-C(NH)NH2或N-羟基-脒基-C(NOH)NH2或N-氨基-脒基-C(N-NH2)NH2的转化可以按照本身已知的方法完成。例如，向N-羟基-脒基的转化可如下进行将式II化合物溶解在溶剂例如DMF、乙醇或甲醇中，用羟胺或羟胺与无机酸的盐例如盐酸羟胺处理该溶液，然后用碱例如二异丙基乙基胺或三乙胺、氢化钠或甲醇钠处理，适宜地在不超过80℃的温度下进行。
氰基向脒基的转化可以例如如下进行用干燥的氯化氢气流处理在溶剂例如乙醇或甲醇或溶剂混合物例如氯仿和甲醇或氯仿和乙醇中的式II化合物，适宜地在低于10℃的温度下进行。可以蒸发含有亚氨醚的溶液，残余物可以在甲醇或乙醇中用氨气或铵盐处理。用类似的方法，可以用羟胺或其盐于碱存在下将亚氨醚转化为式I的N-羟基-脒基化合物，或者用肼或其盐于碱存在下将亚氨醚转化为式I的N-氨基-脒基化合物。在该操作中，存在于式I化合物中的其它活性基团和对用氯化氢或氨气或氯化铵或羟胺或肼处理具有活性的基团可以被修饰。例如，对于用氯化氢处理的情况，苄氧基R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11可以被转化为羟基。对于在甲醇或乙醇中用氨气处理的情况，低级烷氧基-羰基-低级烷氧基R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11可以被转化为氨基甲酰基-低级烷氧基。
如果式(I)的脒基化合物是经过用氯化氢、然后用氨气或氯化铵处理式(II)的腈得到的，则所得到的脒产物为盐酸盐形式。通过在足够荷电的碱性离子交换树脂上进行色谱处理，可以将该盐转化为任何其它的可药用盐。或者，通过在乙醇中用乙醇钠处理可以将式(I)的脒基化合物的盐酸盐转化为相应的游离碱，然后用过量的适宜的酸处理，得到任何可药用盐。
此外，当式(I)的N-羟基-脒基化合物在溶剂例如乙醇、甲醇、二噁烷或THF中用氢和催化剂例如钯、铂或镍于适宜的酸存在下被氢化后，可以获得任何式(I)的脒基化合物的可药用盐。
式(I)化合物的官能团可以被修饰。作为式I化合物的官能团的修饰，可以考虑特别是将N-羟基-脒基转化为脒基、羧基的酯化、酯基的皂化和醚基例如芳基烷基醚基如苄基醚基的裂解。所有这些反应均可以根据本身已知的方法完成。
通过在溶剂例如乙醇、甲醇、二噁烷、THF或冰醋酸中或在溶剂混合物例如乙醇和冰醋酸中用氢和催化剂例如钯、铂或镍氢化，其中R1表示羟基的式(I)化合物可以被转化为其中R1表示氢的式(I)化合物。在该操作中，式I化合物中存在的其它活性基团和对还原剂具有活性的基团可以被修饰。
通过在溶剂例如乙醇、甲醇、二噁烷、THF或冰醋酸中或在溶剂混合物例如乙醇和冰醋酸中用氢和催化剂例如钯氢化，其中R1表示苄氧基-羰基的式(I)化合物可以被转化为其中R1表示氢的式(I)化合物。该反应可以任选地于酸例如HCl存在下在溶剂例如EtOH或MeOH中完成。在该操作中，式(I)化合物中存在的其它活性基团和对还原剂具有活性的基团可以被修饰。
通过使其中R1表示氢的式(I)化合物与氯甲酸低级烷基酯或氯甲酸芳基-低级烷基-酯在溶剂例如二氯甲烷、二噁烷或DMF中或在溶剂混合物例如二氯甲烷和水或乙酸乙酯和水中于有机碱例如吡啶或三乙胺或无机碱例如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钾存在下反应可获得其中R1表示低级烷氧基-羰基或芳基-低级烷氧基-羰基的式(I)化合物。
其中R1表示苄氧基-羰基且R2、R3和R4具有氢含义的式(I)化合物可以根据本身已知的通用方法制备，例如将式(III)的酸与[(4-氨甲基-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯于偶联剂如BOP或EDCI/HOBt和有机碱如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂如THF中进行偶联。
通过使其中R1表示氢的式(I)化合物与酰氯在溶剂例如二氯甲烷、二噁烷或DMF中或在溶剂混合物例如二氯甲烷和水或乙酸乙酯和水中于有机碱例如吡啶或三乙胺或无机碱例如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钾存在下反应可获得其中R1表示低级烷基-羰基或芳基-羰基的式(I)化合物。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有羟基含义的式(II)化合物或其中R1具有苄氧基-羰基含义且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有羟基含义的式(I)化合物可以进行以下反应
-与烷基化剂例如适当取代的烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯于碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下在溶剂例如DMF或丙酮中反应，或
-与烯氧化物在溶剂例如EtOH中反应，或
-与适当取代的醇于DEAD、DIAD或偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯基膦或在固体载体上的三苯基膦存在下在溶剂例如THF、二氯甲烷或二噁烷中进行Mitsunobu反应，或
-与芳基硼酸或杂芳基硼酸于铜盐例如Cu(OAc)2、碱例如吡啶或三乙胺和溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙碗存在下进行氧化偶联反应，或
-与三氟磺酸酐和有机碱例如三乙胺或吡啶在溶剂例如THF或二氯甲烷中反应。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有苯胺基含义的式(II)化合物或其中R1具有苄氧基-羰基含义且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有苯胺基含义的式(I)化合物可以进行以下反应
-与烷基化剂例如适当取代的烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯于有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂例如DMF中反应，或
-与酰氯或磺酰氯或氯甲酸酯于有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂例如DMF、THF或乙腈中反应，或
-与异氰酸酯在溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中反应，或
-与芳基硼酸或杂芳基硼酸于铜盐例如Cu(AcO)2、有机碱例如三乙胺或吡啶和氧化剂例如TEMPO存在下在溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中进行氧化偶联反应。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有溴或CF3-SO2-O-含义的式(II)化合物或其中R1具有苄氧基-羰基含义且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有溴或CF3-SO2-O-含义的式(I)化合物可以进行以下反应
-与芳基硼酸或杂芳基硼酸于碱例如碳酸钾或碳酸钠固体或水溶液和钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)或1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯存在下在溶剂例如甲苯或THF中反应，或
-与双(频哪氧基)二硼(bis(pinacolato)diboron)于碱例如乙酸钾和钯催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下在溶剂例如二噁烷中反应。由此得到的硼酸酯通过与芳基卤化物或杂芳基卤化物和碱例如碳酸钾或碳酸钠的固体或水溶液以及钯催化剂例如双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯在溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷中反应进行进一步转化，或
-与一氧化碳于催化剂例如Pd(OAc)2、配体例如1，3-双-(二苯基膦)丙烷、醇例如MeOH或2-三甲基甲硅烷基乙醇和溶剂例如DMSO存在下反应，或
-与适当取代的炔于有机碱例如三乙胺和碘化亚铜(I)和钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下在溶剂例如DMF中反应。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有COOH基团含义的式(II)化合物或其中R1具有苄氧基-羰基含义且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有COOH基团含义的式(I)化合物可以进行以下反应
-于偶联剂例如BOP或EDCI/HOBt和有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂例如THF、DMF或二氯甲烷中反应。
其中R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有CHO含义的式(II)化合物或其中R1具有苄氧基-羰基含义且R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10或R11具有CHO基团含义的式(I)化合物可以进行以下反应
-与NaBH4在EtOH中进行还原反应，或
-与胺于还原剂例如NaBH4或NaBH3CN和溶剂例如EtOH存在下进行还原氨基化反应，或
-与盐酸羟胺于碱例如NaOAc和溶剂例如EtOH存在下反应，然后在HOAc中用Zn还原中间体肟。由此得到的氨基甲基衍生物可以与酰氯或磺酰氯于有机碱和溶剂例如THF、二氯甲烷或DMF存在下反应。
其中X具有氧含义的式(II)化合物根据本身已知的通用方法制备，例如使式(III)的酸与式(VI)的适当取代的4-氨甲基苄腈于偶联剂例如BOP或EDCI/HOBt和有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂例如THF中进行偶联。
其中X具有氧含义的式(III)化合物是本身已知的或者可以根据本身已知的通用方法制备，例如下文中和/或实施例中所述的方法或与这些方法类似的方法。
例如，其中X具有氧含义且R6具有氢含义的式(III)化合物可以通过以下方法制备
-使式(IV)的醛与溴仿或氯仿在溶剂混合物例如二噁烷/甲醇或二噁烷/乙醇中于无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾存在下反应，或
-使式(IV)的醛与三甲基硅氰于ZnI2存在下在溶剂例如二氯甲烷中反应。然后将由此得到的三甲基甲硅烷基羟氰(trimethylsilyl cyanohydrine)在浓盐酸中水解成相应的α-羟基羧酸，然后将该α-羟基羧酸用适当取代的烷基卤于氧化银存在下在溶剂例如甲苯中烷基化，得到式(III)的化合物。
式(IV)的化合物是本身已知的或者可以根据本身已知的通用方法制备，例如下文中和/或实施例中所述的方法或与这些方法类似的方法。
式(III)化合物可以由其中R7和/或R11具有在金属化反应中有邻位定向(ortho-directing)作用的取代基含义的式(V)化合物制备，方法是通用与强碱例如正丁基锂、LDA或2，2，6，6-四甲基哌啶锂反应，用乙醛酸乙酯作为亲电子试剂，用N，N，N′，N′，N″-五甲基二亚乙基三胺或N，N，N′，N′-四甲基乙二胺作为添加剂且用THF为溶剂。使由此得到的α-羟基苯乙酸酯与烷基化剂例如碘乙烷或碘甲烷于氧化银存在下在作为溶剂的甲苯中反应。然后将α-羟基苯乙酸酯用碱例如NaOH或LiOH水溶液在溶剂例如THF或EtOH中水解。
通过使适当取代的苯乙酮与溴仿或氯仿在溶剂混合物例如二噁烷/甲醇或二噁烷/乙醇中于无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾存在下反应可以制备其中X具有氧含义且R6具有甲基含义的式(III)化合物。
式(VI)化合物可以根据本身已知的通用方法制备，例如下文中和/或实施例中所述的方法或与这些方法类似的方法。
例如，可以由相应取代的4-氰基-苯甲醛制备式(VI)的取代的4-氨甲基苄腈，方法是与盐酸羟胺于碱例如NaOAc存在下在溶剂例如EtOH中反应。然后，可以将由此得到的肟在乙酸中用锌还原。
或者，可以由相应取代的4-溴甲基苄腈制备式(VI)的取代的4-氨甲基苄腈，方法是与六亚甲基四胺(HMTA)在氯仿中反应，然后在EtOH中用浓盐酸水溶液水解HMTA加成物。
其中X具有NR12的含义且R12具有低级烷基含义的式(II)化合物可以根据本身已知的通用方法制备，例如下文中和/或实施例中所述的方法或与这些方法类似的方法。
例如，式(VII)化合物
可以与低级烷基胺或二-低级烷基胺或相应的盐酸铵于有机碱例如三乙胺和催化剂例如四丁基碘化铵存在下在溶剂例如THF中反应。
其中X具有NR12的含义且R12具有低级烷基-羰基含义的式(II)化合物可以通过以下方法获得使适当取代的N-Boc-苯基甘氨酸与适当取代的4-氨甲基苄腈于偶联剂例如BOP或EDCI/HOBt和有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂例如THF中进行偶联。通过与三氟乙酸在溶剂例如二氯甲烷中反应可以将Boc基团裂解掉。然后，由此游离出来的氨基可以与适当取代的酰氯或酸酐于有机胺例如三乙胺存在下在溶剂例如THF或二氯甲烷中反应。
其中X具有硫含义的式(II)化合物可以根据本身已知的通用方法制备，例如下文中和/或实施例中所述的方法或与这些方法类似的方法。例如，式(VII)化合物可以与低级烷基硫醇盐于催化剂例如四丁基碘化铵存在下在溶剂例如甲醇中反应。
其中X具有SO2含义的式(II)化合物可以由其中X具有硫含义的式(II)化合物制备，方法是与氧化剂例如间氯过苯甲酸在溶剂例如二氯甲烷中反应。
通过使适当取代的α-溴-苯乙酸与适当取代的4-氨甲基苄腈于偶联剂例如BOP或EDCI/HOBt和有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂例如THF中进行偶联可以制备式(II)化合物。
只要式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物的制备在实施例中没有描述，则其可以根据类似的方法或根据以上所述的方法制备。
此外，本发明还涉及由上述方法制备的以上所定义的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及中间体、即式(II)化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y具有以上给出的含义。
如上所述，式(I)化合物是活性化合物且可以抑制由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成，或者是在生理条件下被转化为这样的活性化合物的衍生物。因此这些化合物对这些因子诱导的血小板凝集和血浆的血凝固均有影响。因此，它们抑制血栓形成，可用于治疗和/或预防疾病，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症和动脉硬化。此外，这些化合物对肿瘤细胞有作用并可防止转移。因此它们也可以用作抗肿瘤剂。预防和/或治疗血栓形成、特别是动脉或深静脉血栓形成是优选的适应症。
因此，本发明还涉及包含以上所定义的化合物和可药用载体和/或辅剂的药物组合物。
本发明还包括用作治疗活性物质、特别是用作治疗和/或预防与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有关的疾病的治疗活性物质、特别是用作治疗和/或预防动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的治疗活性物质的上述化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有关的疾病、特别是治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的方法，该方法包括对人或动物施用以上所定义的化合物。
本发明还包括以上所定义的化合物用于治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有关的疾病、特别是治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的用途。
本发明还涉及上述化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有关的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤。所述药物包含上述化合物。
本发明的化合物对因子VIIa/组织因子复合物的酰胺分解活性的抑制作用可以用下文所述的生色肽底物证明。
通过自动机器人分析于室温下在微量滴定板上进行该测定。为此，将100μL的含26nM组织因子、9nM可溶性因子VIIa和8mM氯化钙的溶液加入在板的各个孔中的25μL的抑制剂在缓冲液[pH7.5，100mM，包含0.14M NaCl，0.1M N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)(HEPES)，0.5mg/l无脂肪酸BSA(牛血清白蛋白)和0.05％NaN3]中的溶液中。孵育15分钟后，通过加入50μL生色底物Chromozym-tPA(3.5mM，MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-对硝基苯胺)引发反应，在动力学微量滴定板记板仪上用分光光度法追踪底物水解10分钟。用抑制曲线图根据Biochem.J.55，1953，170-171中所述的方法确定Ki值。
此外，低分子量物质的活性可以在“凝血酶原时间”(PT)凝固试验中表征。将底物制备成10mM的在DMSO或DMSO/0.1M HCl(DHCl)中的溶液，随后用相同溶剂配成所需的稀释液。此后，将0.25ml人血浆(由用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血获得)置于仪器专用样品容器中。然后在每种情况下，将5μL的物质稀释系列中的每个稀释液与所得血浆混合。将该血浆/抑制剂混合物在37℃下孵育2分钟。此后，用移液管将50μL测定容器中的血浆/抑制剂混合物转移至半自动设备(ACL，AutomatedCoagulation Laboratory(Instrument Laboratory))中。通过加入0.1mlInnovin_(与钙缓冲液和合成磷脂混合的重组人组织因子(Dade Behring_，Inc.))引发凝固反应。用ACL的仪器以光学照相法测定达到纤维蛋白交联的时间。通过照片确定导致PT凝固时间加倍的抑制剂浓度。
本发明的活性化合物的Ki值优选为约0.001至50μM，特别是约0.001至1μM。PT值优选为约1至100μM，特别是约1至10μM。
式I化合物和/或它们的可药用盐可以用作药物，例如以经肠、胃肠外或局部施用的药物制剂形式用作药物。它们可以被例如经口施用如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式经口施用；直肠施用如以栓剂形式直肠施用；胃肠外施用如以注射用溶液剂或混悬剂或输液形式胃肠外施用；局部施用如以软膏剂、乳膏剂或油形式局部施用。优选口服施用。
药物制剂的制备可以用本领域技术人员熟悉的方法通过将所述的式I化合物和/或它们的可药用盐、任选地与其它治疗有价值的物质组合和适宜的无毒、惰性、治疗相容性的固体或液体载体物质以及如果需要，还有有用的药用辅剂一起形成盖伦施用形式来实现。
适宜的载体物质不仅可以是无机载体物质，而且也可为是有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊剂的载体物质。用于软明胶胶囊剂的适宜的载体物质有例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，软明胶胶囊剂可以不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的适宜的载体物质有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。用于注射用溶液的适宜的载体物质有例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适宜的载体物质有例如天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的适宜的载体物质有甘油酯、半合成的和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
有用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、增粘剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂均可以考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽范围内变化，这取决于要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及施用方式，在每种特定情况下其当然应满足个体要求。对于成年患者，可考虑约1至1000mg、特别是约1至100mg的日剂量。根据疾病的严重程度和准确的药代动力学特性，所述化合物可以以每天一个或数个剂量单位、例如以1至3个剂量单位施用。
药物制剂通常含有约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
以下实施例用于更详细地举例说明本发明。但是，它们并非旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩略语
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓-六氟磷酸盐，CAS＝化学文摘服务社，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOH＝乙醇，HOBT＝1-羟基苯并三唑，MS＝质谱，MeOH＝甲醇，r.t.＝室温，THF＝四氢呋喃。
通用方法
通用方法A芳族醛向芳基-α-烷氧基乙酸的转化。
在15分钟期间，向搅拌着的醛(1eq)和溴仿(1.27eq)在适当的醇(MeOH或EtOH，1ml/mmol醛)和二噁烷(1ml/mmol醛)中的溶液中滴加氢氧化钾(5eq)在适当的醇(MeOH或EtOH，1ml/mmol醛)中的溶液。对于更大的量，应用轻微的冷却。然后在室温、氩气氛下继续搅拌18-48小时。过滤固体并用适当的醇洗涤。浓缩滤液(旋转蒸发器)。残余物用水吸收。所得溶液用Et2O洗涤并通过滴加3.0N HCl酸化至pH1。将其用Et2O萃取、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩(旋转蒸发器)。粗产物可以通过色谱法(硅胶)或通过结晶纯化。
通用方法B用EDCI作为偶联剂将芳基-a-烷氧基乙酸与伯胺进行偶联。
向搅拌着的胺(1eq)在THF中的溶液中加入酸(1.2eq)、三乙胺(1.2eq)和EDCI(1.2eq)。也可以加入HOBT(1.2eq)。然后，将混合物在室温、氩气氛下搅拌16-24小时。将混合物用EtOAc稀释、用饱和KHSO4溶液/水(1∶1)和水洗涤；干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗产物可以通过色谱法(硅胶)或通过结晶纯化。
通用方法C用BOP作为偶联剂将芳基-a-烷氧基乙酸与伯胺进行偶联。
向搅拌着的胺(1eq)在THF中的溶液中加入酸(1.5eq)、N-二异丙基胺(1.5eq)和BOP-试剂(1.5eq)。然后将混合物在室温、氩气氛下搅拌16-24小时。将混合物用EtOAc稀释，用水、1.0N NaOH和盐水洗涤；干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗产物可以通过色谱法(硅胶)或通过结晶纯化。
通用方法D芳族腈向脒的转化(Pinner反应)。
在15分钟期间，将干燥的HCl气体通过冷却的(-10℃)、搅拌着的原料在CHCl3/EtOH(或MeOH)5∶1中的溶液。将烧瓶封闭并在4℃下放置过夜。如果转化不完全，使反应混合物温热至室温。在室温下浓缩(旋转蒸发器和高真空)混合物。将残余物溶解在EtOH中并用2.0M的NH3在EtOH中的溶液处理。将所得混合物在室温(敏感化合物)或60℃下搅拌2-18小时。然后，浓缩(旋转蒸发器)混合物并通过色谱法(硅胶)纯化。
实施例1
1.1
根据通用方法C将(S)-(+)-甲氧基苯基乙酸与4-氨甲基苄腈(CAS No10406-25-4)偶联，得到(S)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺，为灰白色固体。MS 281.2([M+H]+)。
1.2
根据通用方法D将(S)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺转化为(S)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 298([M+H]+)。
实施例2
2.1
根据通用方法C将(R)-(+)-甲氧基苯基乙酸与4-氨甲基苄腈(CAS No10406-25-4)偶联，得到(R)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺，为灰白色固体。MS 281.1([M+H]+)。
2.2
根据通用方法D将(R)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺转化为(R)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS298.2([M+H]+)。
实施例3
3.1
根据通用方法A将4-苄氧基苯甲醛转化为(RS)-(4-苄氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。灰白色固体。MS 271.1([M-H]-)。
3.2
根据通用方法B将(RS)-(4-苄氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(4-苄氧基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色固体。MS 387.3([M+H]+)。
3.3
根据通用方法D将(RS)-2-(4-苄氧基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(4-苄氧基-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 404.5([M+H]+)。
实施例4
4.1
根据通用方法A将4-苯氧基苯甲醛转化为(RS)-甲氧基-(4-苯氧基-苯基)-乙酸。黄色油状物。MS 257.0([M-H]-)。
4.2
根据通用方法B将(RS)-甲氧基-(4-苯氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺。无色固体。MS 373.3([M+H]+)。
4.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 390.3([M+H]+)。
实施例5
5.1
根据通用方法A将3-苯氧基苯甲醛转化为(RS)-甲氧基-(3-苯氧基-苯基)-乙酸。浅黄色液体。
5.2
根据通用方法B将(RS)-甲氧基-(3-苯氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺。浅黄色油状物。MS 373.3([M+H]+)。
5.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。无色无定形固体。MS 390.3([M+H]+)。
实施例6
6.1
根据通用方法A将苯甲醛转化为(RS)-乙氧基-苯基-乙酸。浅黄色液体。
6.2
根据通用方法B将(RS)-乙氧基-苯基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰胺。浅黄色半固体。MS 295.3([M+H]+)。
6.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐。无色无定形固体。MS 312.2([M+H]+)。
实施例7
7.1
根据通用方法A将2-氟苯甲醛转化为(RS)-(2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸。灰白色无定形固体。MS 182.9([M-H]-)。
7.2
根据通用方法B将(RS)-(2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 299.2([M+H]+)。
7.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 316.2([M+H]+)。
实施例8
8.1
根据通用方法A将3-苄氧基苯甲醛转化为(RS)-(3-苄氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。无色固体。
8.2
根据通用方法B将(RS)-(3-苄氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(3-苄氧基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色油状物。
8.3
根据通用方法D将(RS)-2-(3-苄氧基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(3-苄氧基-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色无定形固体。MS 404.5([M+H]+)。
实施例9
9.1
作为合成(RS)-2-(3-苄氧基-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐(实施例8.3)的副产物，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色无定形固体。MS 314.2([M+H]+)。
实施例10
10.1
向在室温下、搅拌着的3-硝基苯甲醛(4.043g)在190ml CH2Cl2中的溶液中加入ZnI2(0.427g)。将混合物用N2净化并冷却至0℃。然后在15分钟期间向混合物中滴加三甲基硅氰(2.92g，为在10ml CH2Cl2中的溶液)。然后将混合物温热至室温并继续搅拌16小时。然后向混合物中加入水(250ml)。分离各层，水相用CH2Cl2(125ml)萃取。将合并的有机物用水(125ml)和盐水(125ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩(旋转蒸发器)，得到粗品(RS)-(3-硝基-苯基)-三甲基甲硅烷氧基乙腈(6.56g)，为橙色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。
10.2
在搅拌下将(RS)-(3-硝基-苯基)-三甲基甲硅烷氧基乙腈(6.30g)溶解在浓HCl中。然后将混合物回流3小时。冷却至室温之后，将该黄色溶液倾入200g碎冰中。将其用Et2O(150ml+150ml+150ml)萃取。将合并的有机物用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩(旋转蒸发器)，得到黄色固体。将该固体在正己烷(20ml)和Et2O(2ml)混合物中研磨，通过过滤收集并用正己烷洗涤，得到(RS)-羟基-(3-硝基-苯基)-乙酸，为浅黄色固体(4.56g)。
10.3
将(RS)-羟基-(3-硝基-苯基)-乙酸(1.054g)、Ag2O(2.478g)和MeI(2.304g)在甲苯(10ml)中的混合物加热至回流。然后继续搅拌3小时。在冷却至室温之后，过滤固体并用EtOAc洗涤。浓缩滤液(旋转蒸发器)，得到粗品(RS)-甲氧基-(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯(1.161g)，为浅黄色油状物。
10.4
将(RS)-甲氧基-(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯(1.039g)和NaOH(0.239g)在水(0.75ml)和甲醇(10ml)中的混合物在0℃下搅拌4.5小时。然后浓缩(旋转蒸发器，高真空)反应混合物并将残余物(浅黄色固体)用水(25ml)吸收。通过滴加3.0N HCl将所得溶液酸化至pH～1。将其用EtOAc(50ml+25ml)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩(旋转蒸发器)，得到粗品(RS)-甲氧基-(3-硝基-苯基)-乙酸(0.944g)，为浅黄色固体。
10.5
根据通用方法C将(RS)-甲氧基-(3-硝基-苯基)-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺。浅黄色胶状物。
10.6
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 343.2([M+H]+)。
实施例11
11.1
根据通用方法A将4-联苯基甲醛转化为(RS)-联苯-4-基-甲氧基-乙酸。浅棕色固体。
11.2
根据通用方法C将(RS)-联苯-4-基-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-联苯-4-基-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色固体。
11.3
根据通用方法D将(RS)-2-联苯-4-基-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-联苯-4-基-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 374.4([M+H]+)。
实施例12
12.1
根据通用方法A将胡椒醛转化为(RS)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-乙酸。橙色油状物。
12.2
根据通用方法C将(RS)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色固体。
12.3
根据通用方法D(Pinner反应，以EtOH/CHCl3作为溶剂)将(RS)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 342.2([M+H]+)。
实施例13
13.1
作为合成(RS)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐(实施例12.3)的副产物，得到(RS)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。浅棕色固体。MS356.3([M+H]+)。
实施例14
14.1
根据通用方法A将5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲醛转化为(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲氧基-乙酸。灰白色固体。MS 342.2([M+H]+)。
14.2
根据通用方法B将(RS)-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。无色泡沫状物。MS 456.5([M+H]+)。
14.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 473.5([M+H]+)。
实施例15
15.1
根据通用方法A将2-氟-4-甲氧基苯甲醛转化为(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。浅黄色油状物。MS 213.4([M-H]-)。
15.2
根据通用方法B将(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 329.2([M+H]+)。
15.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 346.4([M+H]+)。
15.4
将(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐(实施例15.3，200mg)溶解在DMF(2.2ml)中。将烧瓶放在冰浴中。滴加氯甲酸乙酯(58mg)和三乙胺(160mg)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯(30ml)和冰水(40ml)并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用水洗涤、干燥、过滤并蒸发。产物通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到(RS)-[氨基-(4-{[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸乙酯(218mg)，为无色无定形固体。MS 418.3([M+H]+)。
15.5
将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例15.2，251mg)溶解在甲醇(7ml)中。加入盐酸羟胺(212mg)和三乙胺(618mg)。将混合物在室温下搅拌19小时。蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中、用水洗涤、干燥并过滤。蒸发溶剂，得到(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺(269mg)，为灰白色泡沫状物。MS 362.2([M+H]+)。
15.6
将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例15.2，285mg)溶解在甲醇(0.7ml)和氯仿(3.3ml)中。将混合物放在冰-NaCl浴中。使干燥的HCl气体通过反应混合物15分钟。将烧瓶密封并在4℃下放置过夜。将混合物在室温下浓缩(旋转蒸发器和高真空)。将残余物溶解在甲醇(1.9ml)中。加入盐酸肼(66mg)和三乙胺(264mg)。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，产物通过色谱法(硅胶，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)纯化，得到(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-氨基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺(205mg)，为灰白色泡沫状物。MS 361.2([M+H]+)。
实施例16
16.1
根据通用方法A将3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛转化为(RS)-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。橙色固体。
16.2
向在室温下、搅拌着的(RS)-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(0.923g)在乙醇中的溶液中加入10％Pd/C。然后将混合物在室温、氢气氛下搅拌17小时。滤除催化剂并用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩(旋转蒸发器)，得到(RS)-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(0.642g)，为橙色胶状物。
16.3
根据通用方法C将(RS)-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。白色泡沫状物。
16.4
向在室温下、搅拌着的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(0.303g)在DMF(3ml)中的溶液中加入K2CO3(0.14g)和溴乙酸乙酯(0.169g)。然后将反应混合物在室温、氩气氛下搅拌5小时45分钟。将混合物用EtOAc(25ml)稀释、用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩(旋转蒸发器)，得到粗产物，为浅黄色胶状物。产物通过色谱法(硅胶(20g)，使用梯度曲线环己烷至环己烷/EtOAc35∶65)纯化，得到(RS)-{5-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(0.342g)，为白色固体。
16.5
根据通用方法D将(RS)-{5-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯转化为(RS)-{5-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯盐酸盐。灰白色固体。MS 416.3([M+H]+)。
实施例17
17.1
作为合成(RS)-{5-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸甲酯盐酸盐(实施例16.5)的副产物，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 401.5([M+H]+)。
实施例18
18.1
根据通用方法A将3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛转化为(RS)-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸。浅黄色固体。
18.2
向在室温下、搅拌着的(RS)-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(0.801g)在乙醇中的溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。然后将混合物在室温、氢气氛下搅拌17小时。滤除催化剂并用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩(旋转蒸发器)。残余物通过色谱法纯化，得到(RS)-乙氧基-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(0.250g)，为浅黄色胶状物。
18.3
根据通用方法C将(RS)-乙氧基-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。浅黄色胶状物。
18.4
向在室温下、搅拌着的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(0.158g)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入K2CO3(0.067g)和溴乙酸乙酯(0.081g)。然后将混合物在室温、氩气氛下搅拌24小时。将混合物用EtOAc(10ml)稀释、用水(10ml+10ml)和盐水(10ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩(旋转蒸发器)。产物通过色谱法(硅胶(20g)，使用梯度曲线环己烷至环己烷/EtOAc 45∶55)纯化，得到(RS)-{5-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基｝-乙酸乙酯(0.160g)，为无色胶状物。
18.5
根据通用方法D将(RS)-{5-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯转化为(RS)-{5-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯盐酸盐。灰白色固体。MS 444.4([M+H]+)。
实施例19
19.1
作为合成(RS)-{5-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯盐酸盐(实施例18.5)的副产物，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 415.4([M+H]+)。
实施例20
20.1
向在室温下、搅拌着的(RS)-{5-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯盐酸盐(实施例18.5，0.045g)在THF(1ml)中的混悬液中加入1.0N NaOH(0.2ml)。然后将混合物在室温、氩气氛下搅拌3小时。通过加入1.0N HCl将混合物酸化至pH5-6。除去THF(旋转蒸发器)，使产物从剩余的水中沉淀出来。通过过滤收集沉淀，用水和环己烷洗涤，在高真空下干燥过夜，得到(RS)-{5-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙酸(0.027g)，为白色粉末。MS 416.3([M+H]+)。
实施例21
21.1
用10％Pd/C作为催化剂并用EtOH作为溶剂，将(RS)-(4-苄氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(实施例3.1)在室温和常压下氢化，得到(RS)-(4-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸，为浅灰色固体。MS 181.4([M-H]-)。
21.2
根据通用方法B将(RS)-(4-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色泡沫状物。MS 295.2([M-H]-)。
21.3
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺在DMF中用碘乙烷/碳酸铯烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，为无色固体。MS 325.3([M+H]+)。
21.4
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐，使用EtOH/CHCl3作为溶剂。灰白色无定形固体。MS 365.3([M+H]+)。
实施例22
22.1
将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例21.2，0.406g)溶解在THF(12ml)中。加入三苯基膦(0.539g)和4-羟基-N-甲基哌啶(0.237g)。将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入DEAD(0.384g)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌5天。蒸发溶剂，产物通过色谱法(硅胶，流动相梯度从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 4∶1)纯化得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺，为无色泡沫状物(0.241g)。MS 394.4([M+H]+)。
22.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 411.4([M+H]+)。
实施例23
23.1
根据通用方法C将(+/-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺。灰白色固体。
23.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 366.2([M+H]+)。
实施例24
24.1
根据通用方法A将6-氟藜芦醛转化为(RS)-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。浅黄色油状物。MS 243.1([M-H]-)。
24.2
根据通用方法B将(RS)-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。红色泡沫状物。MS 359.2([M-H]+)。
24.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。橙色固体。MS 376.4([M+H]+)。
实施例25
25.1
用10％Pd/C作为催化剂并用乙醇作为溶剂，将(RS)-(3-苄氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(实施例8.1)在室温和常压下氢化，得到(RS)-(3-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸，为无色泡沫状物。
25.2
根据通用方法B将(RS)-(3-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色油状物。
25.3
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺用2-碘丙烷/碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，为无色油状物。MS 339.2([M+H]+)。
25.4
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色无定形固体。MS 356.3([M+H]+)。
实施例26
26.1
与实施例22.1类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例21.2)与环戊醇、三苯基膦和DEAD在THF中反应。根据通用方法D进行进一步转化，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-环戊基氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，为浅黄色固体。MS 282.3([M+H]+)。
实施例27
27.1
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例21.2)用2-碘丙烷/碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，为无色固体。MS 339.2([M+H]+)。
27.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 356.3([M+H]+)。
实施例28
28.1
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例21.2)用溴乙酸乙酯/碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-{4-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯，为无色固体。MS 383.3([M+H]+)。
28.2
根据通用方法D将(RS)-{4-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯转化为(RS)-(4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸甲酯盐酸盐，使用MeOH/CHCl3作为溶剂。无色泡沫状物。MS 386.3([M+H]+)。
实施例29
29.1
与实施例20.1类似，将(RS)-{4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸甲酯盐酸盐(实施例28.2)水解为(RS)-{4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-苯氧基}-乙酸。无色固体。MS 370.2([M-H]-)。
实施例30
30.1
与实施例22.1类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例25.2)与四氢-2H-吡喃-4-醇、DEAD和三苯基膦在THF中反应，然后根据通用方法D转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺盐酸盐。无色无定形固体。MS398.4([M+H]+)。
实施例31
31.1
根据通用方法A将3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛(CAS 277324-21-7)转化为(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸。黄色油状物。MS 271.1([M-H]-)。
31.2
根据通用方法B将(RS)-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色油状物。MS 387.3([M+H]+)。
31.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，5-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。浅棕色泡沫状物。MS 404.5([M+H]+)。
实施例32
32.1
根据通用方法A将5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛(CAS376600-66-7)转化为(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-甲氧基-乙酸。黄色油状物。MS 287.0([M-H]-)。
32.2
根据通用方法B将(RS)-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色油状物。MS 403.4([M+H]+)。
32.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色泡沫状物。MS 420.3([M+H]+)。
实施例33
33.1
根据通用方法A将3，4-二乙氧基-2-氟-苯甲醛转化为(RS)-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸。黄色油状物。MS 271.1([M-H]-)。
33.2
根据通用方法B将(RS)-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色固体。MS 387.3([M+H]+)。
33.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，4-二乙氧基-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 404.5([M+H]+)。
实施例34
34.1
将4-(溴甲基)-3-氟苄腈(CAS 105942-09-4，21g)溶解在DMF(90ml)中。加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(19.64g)并将混合物在130℃下搅拌9小时。冷却至室温之后，将混合物倾到冰上。滤除固体。加入乙酸乙酯和水并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤、干燥、过滤并蒸发，得到浅棕色固体(14.1g，由NMR判断纯度为42％)。将该固体混悬在乙醇(50ml)中。加入肼在水中的溶液(24％，15ml)并将混合物回流总共14小时。过滤混合物并蒸发溶剂。产物通过色谱法(硅胶，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)纯化，得到4-氨甲基-3-氟-苄腈(0.63g)，为棕色油状物。
34.2
根据通用方法B将(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(实施例15.1)与4-氨甲基-3-氟-苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-2-氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。黄色油状物。MS 347.3([M+H]+)。
34.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-2-氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色无定形固体。MS 364.2([M+H]+)。
实施例35
35.1
根据通用方法B将(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(实施例15.1)与4-氨甲基-2-氟苄腈(CAS 368426-73-7)偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-3-氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色固体。MS 347.3([M+H]+)。
35.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-3-氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-3-氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色无定形固体。MS 364.2([M+H]+)。
实施例36
36.1
根据通用方法A将2，4-双-(三氟甲基)苯甲醛转化为(RS)-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸。白色固体。
36.2
根据通用方法C将(RS)-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色胶状物。
36.3
根据通用方法D将(RS)-2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 434.4([M+H]+)。
实施例37
37.1
根据通用方法A将2-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(CAS 32884-23-4)转化为(RS)-(2-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。浅黄色油状物。MS 301.1([M-H]-)。
37.2
与实施例16.2类似，将(RS)-(2-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸氢化得到(RS)-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。紫色固体。MS 211.0([M-H]-)。
37.3
根据通用方法B将(RS)-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。橙色无定形固体。MS 327.3([M+H]+)。
37.4
与实施例15.5类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。白色固体。MS 358.1([M-H]-)。
37.5
使用10％Pd/C作为催化剂将(RS)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(240mg)在乙醇(9ml)和乙酸(0.38ml)中的混悬液氢化7.5小时。过滤反应混合物并蒸发溶剂。产物通过色谱法(硅胶，CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)纯化，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐(12mg)，为灰白色无定形固体。MS 344.2([M+H]+)。
实施例38
38.1
根据通用方法A将2-氟-3-甲氧基苯甲醛转化为(RS)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。浅黄色油状物。
38.2
根据通用方法C将(RS)-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色胶状物。
38.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。白色固体。MS 346.2([M+H]+)。
实施例39
39.1
根据通用方法A将2，3-二氟苯甲醛转化为(RS)-(2，3-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸。灰白色固体。
39.2
根据通用方法C将(RS)-(2，3-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色固体。
39.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。白色固体。MS 334.3([M+H]+)。
实施例40
40.1
根据通用方法A将2，6-二氟苯甲醛转化为(RS)-(2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸。浅黄色固体。
40.2
根据通用方法C将(RS)-(2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色固体。
40.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。白色固体。MS 334.2([M+H]+)。
实施例41
41.1
根据通用方法A将4-溴-2-氟苯甲醛转化为(RS)-(4-溴-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。浅黄色油状物。
41.2
根据通用方法C将(RS)-(4-溴-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色胶状物。
41.3
根据通用方法D将(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 394.1([M+H]+)。
实施例42
42.1
使4-溴-2-氟苯甲醛根据通用方法A进行反应，使用乙醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺。浅黄色油状物。MS 391.1([M+H]+)。
42.2
根据通用方法D将(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色泡沫状物。MS 408.2([M+H]+)。
实施例43
43.1
根据通用方法A将4-溴-2-氟苯甲醛转化为(RS)-(4-溴-2-氟-苯基)-丙氧基-乙酸，使用正丙醇/二噁烷作为溶剂。无色半固体。
43.2
根据通用方法C将(RS)-(4-溴-2-氟-苯基)-丙氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-丙氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 405.3([M+H]+)。
43.3
根据通用方法D将(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-丙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-丙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 423.3([M+H]+)。
实施例44
44.1
根据通用方法A将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛转化为(RS)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸。浅黄色胶状物。
44.2
根据通用方法C将(RS)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色胶状物。
44.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 384.2([M+H]+)。
实施例45
45.1
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例21.2)用溴乙醇/碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺，为无色油状物。MS 363.1([M+Na]+)。
45.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 358.2([M+H]+)。
实施例46
46.1
根据通用方法A将4-二甲氨基苯甲醛转化为(RS)-(4-二甲氨基-苯基)-甲氧基-乙酸。浅棕色泡沫状物。MS 208.2([M-H]-)。
46.2
根据通用方法B将(RS)-(4-二甲氨基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-二甲氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色固体。MS 324.2([M+H]+)。
46.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-二甲氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-二甲氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 341.2([M+H]+)。
实施例47
47.1
将3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(CAS 200195-15-9)根据通用方法A进行反应，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法C将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺。浅黄色固体。
47.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 369.2([M+H]+)。
实施例48
48.1
将4-(1-吡咯烷基)苯甲醛根据通用方法A进行反应，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺。灰白色固体。MS 350.4([M+H]+)。
48.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。浅红色泡沫状物。MS 367.2([M+H]+)。
实施例49
49.1
根据通用方法A将2-氯苯甲醛转化为(RS)-(2-氯-苯基)-甲氧基-乙酸。浅黄色油状物。MS 198.9([M-H]-)。
49.2
根据通用方法B将(RS)-(2-氯-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(2-氯-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色油状物。MS 315.1([M+H]+)。
49.3
根据通用方法D将(RS)-2-(2-氯-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色无定形固体。MS 332.2([M+H]+)。
实施例50
50.1
根据通用方法A将4-乙酰氨基苯甲醛转化为(RS)-(4-乙酰氨基-苯基)-甲氧基-乙酸。黄色无定形固体。MS 222.0([M-H]-)。
50.2
根据通用方法B将(RS)-(4-乙酰氨基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色无定形固体。MS 338.3([M+H]+)。
50.3
根据通用方法D将(RS)-2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。橙色无定形固体，MS 355.2([M+H]+)。
实施例51
51.1
根据通用方法A将4-(三氟甲氧基)苯甲醛转化为(RS)-甲氧基-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酸。浅黄色油状物。MS 249.3([M-H]-)。
51.2
根据通用方法B将(RS)-甲氧基-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺。浅蓝色半固体。MS 365.2([M+H]+)。
51.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色无定形固体。MS 382.3([M+H]+)。
实施例52
52.1
使1-(4-甲酰基苯基)-1H-咪唑根据通用方法A进行反应，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色泡沫状物。MS 347.2([M+H]+)。
52.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 364.3([M+H]+)。
实施例53
53.1
根据通用方法A将6-甲氧基-2-萘甲醛转化为(RS)-甲氧基-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸。浅黄色固体。MS 245.2([M-H]-)。
53.2
根据通用方法C将(RS)-甲氧基-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺。灰白色泡沫状物。MS 361.2([M+H]+)。
53.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 378.3([M+H]+)。
实施例54
54.1
使4-吗啉代苯甲醛根据通用方法A进行反应，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。橙色油状物。MS 366.2([M+H]+)。
54.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。橙色泡沫状物。MS 383.3([M+H]+)。
实施例55
55.1
使2-吗啉代苯甲醛根据通用方法A进行反应，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。橙色油状物。
55.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。浅棕色泡沫状物。MS 383.3([M+H]+)。
实施例56
56.1
使4-[3-(二甲氨基)丙氧基]苯甲醛根据通用方法A进行反应，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。无色固体。MS 382.3([M+H]+)。
56.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 399.2([M+H]+)。
实施例57
57.1
向搅拌着的(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例41.2，173mg)在1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中的溶液中加入PdCl2(dppf)(34mg)、10％Na2CO3水溶液(2ml)和4-二甲氨基苯基硼酸(378mg)。然后将混合物在85℃、氩气氛下搅拌1.5小时。冷却至室温之后，将混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释并用水(10ml)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。产物通过色谱法(硅胶，梯度环己烷＝＞环己烷/乙酸乙酯2∶3)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4′-二甲氨基-3-氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺(167mg)，为浅黄色固体。
57.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4′-二甲氨基-3-氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4′-二甲氨基-3-氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 435.4([M+H]+)。
实施例58
58.1
与实施例57.1类似，使(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例41.2)与4-甲氧基苯基硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色固体。
58.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 422.3([M+H]+)。
实施例59
59.1
与实施例57.1类似，使(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例41.2)与2-甲氧基苯基硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-2′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色胶状物。
59.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-2′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-2′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 422.3([M+H]+)。
实施例60
60.1
与实施例57.1类似，使(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例41.2)与苯基硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色胶状物。
60.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 392.3([M+H]+)。
实施例61
61.1
与实施例57.1类似，使(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例41.2)与3-甲氧基苯基硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色胶状物。
61.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 422.3([M+H]+)。
实施例62
62.1
根据通用方法A将2，2-二甲基苯并二氢吡喃-6-甲醛转化为(RS)-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-甲氧基-乙酸。浅黄色油状物。MS 249.1([M-H]-)。
62.2
根据通用方法C将(RS)-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色半固体。MS 365.2([M+H]+)。
62.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 382.4([M+H]+)。
实施例63
63.1
根据通用方法A将2-氟-4-甲氧基苯甲醛转化为(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸，使用乙醇/二噁烷作为溶剂。黄色油状物。MS 227.2([M-H]-)。
63.2
根据通用方法B将(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黄色油状物。MS 343.2([M+H]+)。
63.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 360.3([M+H]+)。
63.4
与实施例15.5类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例63.2)转化为(RS)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺。无色泡沫状物。MS 376.3([M+H]+)。
实施例64
64.1
根据通用方法A将3-(环戊基氧基)-4-甲氧基-苯甲醛转化为(RS)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。黄色油状物。MS 279.2([M-H]-)。
64.2
根据通用方法B将(RS)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色固体。
64.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-4-[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-甲氧基-2-氧代-丙基氨基]-苄脒盐酸盐。灰白色泡沫状物。MS 412.4([M+H]+)。
实施例65
65.1
根据通用方法A将2-氯-4-甲氧基苯甲醛(CAS No54439-75-7)转化为(RS)-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。黄色油状物。MS 228.9([M-H]-)。
65.2
根据通用方法B将(RS)-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色油状物。MS 345.2([M+H]+)。
65.3
根据通用方法D将(RS)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 362.2([M+H]+)。
实施例66
66.1
根据通用方法A将2，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(CAS No256417-10-4)转化为(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。黄色油状物。MS 230.9([M-H]-)。
66.2
根据通用方法B将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色无定形固体。MS 347.1([M+H]+)。
66.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 364.2([M+H]+)。
实施例67
67.1
使2-氟-4-甲氧基苯甲醛根据通用方法A进行反应，使用正丙醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-丙氧基-乙酰胺。浅黄色油状物。MS 357.2([M+H]+)。
67.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-丙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-丙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 374.2([M+H]+)。
实施例68
68.1
根据通用方法B将2-甲氧基-2-(1-萘基)丙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-萘-1-基-丙酰胺。无色泡沫状物。MS345.2([M+H]+)。
68.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-萘-1-基-丙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-萘-1-基-丙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 362.2([M+H]+)。
实施例69
69.1
在氩气氛下将1-溴-3，5-二氟苯(16.8g)在THF(180ml)中的溶液冷却至-75℃。在-70℃以下缓慢加入2M的二异丙基氨基锂在THF/庚烷/乙基苯(43.1ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时。加入二甲基甲酰胺(12.6ml)并将混合物搅拌2小时。除去冷却浴并将混合物缓慢温热至室温。将混合物用乙醚稀释并用0.5M HCl洗涤。用乙醚萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并除去溶剂，得到粗品4-溴-2，6-二氟苯甲醛(12.4g)。
使粗品醛根据通用方法A进行反应，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。黄色油状物。MS395.0([M+H]+)。
69.2
根据通用方法D将(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 412.2([M+H]+)。
实施例70
70.1
与实施例16.4类似，将2-氟-4-羟基-苯甲醛(CAS-No348-27-6)用苄基溴/碳酸钾在DMF中烷基化，得到4-苄氧基-2-氟-苯甲醛。灰白色固体。MS 230.1([M+H]+)。
70.2
根据通用方法A将4-苄氧基-2-氟-苯甲醛转化为(RS)-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸。白色固体。MS 289.1([M-H]-)。
70.3
使用10％Pd/C作为催化剂并使用EtOH-作为溶剂，将(RS)-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸在室温和常压下氢化，得到(RS)-(2-氟-4-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸，为浅黄色油状物。MS 199.2([M-H]-)。
70.4
根据通用方法C将(RS)-(2-氟-4-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。白色固体。MS 315.1([M+H]+)。
70.5
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺用2-碘丙烷和碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色油状物。MS357.2([M+H]+)。
70.6
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 374.2([M+H]+)。
实施例71
71.1
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例70.4)用1-碘-2-甲基丙烷和碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-异丁氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色无定形固体。MS 371.3([M+H]+)。
71.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-异丁氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-异丁氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 388.3([M+H]+)。
实施例72
72.1
与实施例22.1类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例70.4)与4-氟苯乙醇、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在THF中反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 437.3([M+H]+)。
72.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-{2-氟-4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色无定形固体。MS454.5([M+H]+)。
实施例73
73.1
向在室温下、搅拌着的(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例41.2，1.16g)在二噁烷中的溶液中加入双(频哪氧基)二硼(1.17g)和乙酸钾(0.91g)。将混合物用氩气净化并加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.13g)。然后，将混合物于80℃在氩气氛下搅拌18小时。滤除固体并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物，为深棕色油状物。将产物用色谱法(硅胶，梯度环己烷＝＞环己烷/EtOAc 3∶2)分离，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺，为棕色油状物(0.64g)。棕色油状物。MS 425.4([M+H]+)。
73.2
与实施例57.1类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺与3-溴吡啶反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅棕色无定形固体。MS 376.3([M+H]+)。
73.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。灰白色固体。MS 393.2([M+H]+)。
实施例74
74.1
与实施例57.1类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺(实施例73.1)与4-溴吡啶盐酸盐反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅棕色无定形固体。MS 376.3([M+H]+)。
74.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。灰白色固体。MS 393.2([M+H]+)。
实施例75
75.1
根据通用方法A将5-溴-2-氟苯甲醛转化为(RS)-(5-溴-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。浅黄色液体。MS 262.0([M-H]-)。
75.2
根据通用方法C使(RS)-(5-溴-2-氟-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色固体。MS 377.2([M+H]+)。
75.3
根据通用方法D将(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。无色固体。MS 394.0([M+H]+)。
实施例76
76.1
与实施例57.1类似，使(RS)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例75.2)与苯基硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-氟-联苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色固体。MS 374.1(M)。
76.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(4-氟-联苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-氟-联苯-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。无色固体。MS 392.2([M+H]+)。
实施例77
77.1
根据通用方法A将2-氟-5-甲基苯甲醛转化为(RS)-(2-氟-5-甲基-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。灰白色液体。MS 197.1([M-H]-)。
77.2
根据通用方法C使(RS)-(2-氟-5-甲基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色无定形固体。MS 313.2([M+H]+)。
77.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。无色固体。MS 330.2([M+H]+)。
实施例78
78.1
根据通用方法A将5-(三氟甲基)-2-氟苯甲醛转化为(RS)-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。无色无定形固体。MS 251.1([M-H]-)。
78.2
根据通用方法C使(RS)-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色无定形固体。MS 367.1([M+H]+)。
78.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。
实施例79
79.1
根据通用方法A将2-氟-6-甲氧基苯甲醛转化为(RS)-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。灰白色液体。MS 213.1([M-H]-)。
79.2
根据通用方法C使(RS)-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色固体。MS 329.2([M+H]+)。
79.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。
实施例80
80.1
将O-苄基-3-氟苯(4.66g)在THF(50ml)中的溶液冷却至-65℃。在15分钟内加入在己烷中的正丁基锂(1.5M，15.8ml)。将反应混合物在-65℃下搅拌30分钟。然后滴加DMF(1.95ml)。将反应混合物温热至室温过夜，然后倾在冰上并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩，得到(RS)-2-苄氧基-6-氟-苯甲醛(4.66g)。黄色液体。MS 230.1([M])。
80.2
根据通用方法A将(RS)-2-苄氧基-6-氟-苯甲醛转化为(RS)-(2-苄氧基-6-氟-苯基)-甲氧基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。黄色液体。MS 289.1([M-H]-)。
80.3
与实施例16.2类似，将(RS)-(2-苄氧基-6-氟-苯基)-甲氧基-乙酸转化为(RS)-(2-氟-6-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸。无色无定形固体。MS 199.1([M-H]-)。
80.4
根据通用方法C使(RS)-(2-氟-6-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色固体。MS 315.1([M+H]+)。
80.5
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。
实施例81
81.1
根据通用方法C使α-溴苯基乙酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-2-溴-N-(4-氰基-苄基)-2-苯基-乙酰胺。白色固体。MS 329.1([M+H]+)。
81.2
向在室温、氩气氛下、搅拌着的(RS)-2-溴-N-(4-氰基-苄基)-2-苯基-乙酰胺(200mg)在THF(10ml)中的溶液中，加入二甲胺盐酸盐(149mg)、三乙胺(0.42ml)和四丁基碘化铵(34mg)。将反应混合物搅拌19小时，然后用另外的二甲胺盐酸盐(149mg)和三乙胺(0.42ml)处理。在室温下再搅拌8小时之后，滤出固体并用EtOAc洗涤。将滤液用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩。产物用色谱法(硅胶，梯度二氯甲烷＝＞二氯甲烷/MeOH 9∶1)分离，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺(165mg)。橙色固体。MS 294.3([M+H]+)。
81.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺；盐酸盐。灰白色固体。MS 311.2([M+H]+)。
实施例82
82.1
与实施例81.2类似，使(RS)-2-溴-N-(4-氰基-苄基)-2-苯基-乙酰胺(实施例81.1)与甲胺盐酸盐反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氨基-2-苯基-乙酰胺。灰白色无定形固体。MS 280.1([M+H]+)。
82.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氨基-2-苯基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氨基-2-苯基-乙酰胺；盐酸盐。灰白色固体。MS 297.3([M+H]+)。
实施例83
83.1
向在室温下、搅拌着的甲硫醇钠(0.43g)在甲醇(15ml)中的溶液中加入(RS)-2-溴-N-(4-氰基-苄基)-2-苯基-乙酰胺(0.5g，实施例81.1)和催化量的四丁基碘化铵。然后将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物。将残余物用EtOAc吸收、用1.0N和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。产物用色谱法(硅胶，环己烷/EtOAc 2∶1)分离，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺(0.36g)。无色固体。MS 297.2([M+H]+)。
83.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺；盐酸盐。无色固体。MS314.2([M+H]+)。
实施例84
84.1
与实施例83.1类似，使(RS)-2-溴-N-(4-氰基-苄基)-2-苯基-乙酰胺(实施例81.1)与乙硫醇钠反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙硫基-2-苯基-乙酰胺。灰白色固体。MS 311.2([M+H]+)。
84.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙硫基-2-苯基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙硫基-2-苯基-乙酰胺；盐酸盐。无色固体。MS328.2([M+H]+)。
实施例85
85.1
将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲硫基-2-苯基-乙酰胺(0.11g，实施例83.1)在二氯甲烷(10ml)中的溶液冷却至-10℃并用mCPBA(0.27g)处理。将反应混合物在0℃下进行搅拌，然后用二氯甲烷稀释并用亚硫酸氢钠水溶液洗涤。进一步将有机层用饱和KHCO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。产物用色谱法(硅胶，梯度环己烷＝＞EtOAc)分离，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲磺酰基-2-苯基-乙酰胺(0.084g)。白色固体。MS 329.2([M+H]+)。
85.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲磺酰基-2-苯基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲磺酰基-2-苯基-乙酰胺；盐酸盐。无色固体。MS 346.1([M+H]+)。
实施例86
86.1
根据通用方法C使Boc-DL-苯基甘氨酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS 366.2([M+H]+)。
86.2
根据通用方法C将(RS)-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯转化为(RS)-2-氨基-N-(4-脒基-苄基)-2-苯基-乙酰胺；盐酸盐。灰白色固体。MS 283.2([M+H]+)。
实施例87
87.1
将(RS)-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.77g，实施例86.1)在二氯甲烷(20ml)中的溶液冷却至0℃并用三氟乙酸(5ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用二氯甲烷稀释，冷却至0℃并通过滴加饱和Na2CO3水溶液使pH至9。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到(RS)-2-氨基-N-(4-氰基-苄基)-2-苯基-乙酰胺(0.56g)。灰白色无定形固体。MS 266.2([M+H]+)。
87.2
将(RS)-2-氨基-N-(4-氰基-苄基)-2-苯基-乙酰胺(0.1g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液冷却至0℃并用三乙胺(58μl)和乙酰氯(28μl)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，用1N HCl和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。产物用色谱法(硅胶，梯度二氯甲烷＝＞二氯甲烷/MeOH 9∶1)分离，得到(RS)-2-乙酰氨基-N-(4-氰基-苄基)-2-苯基-乙酰胺(98mg)。灰白色固体。MS 308.2([M+H]+)。
87.3
根据通用方法D将(RS)-2-乙酰氨基-N-(4-氰基-苄基)-2-苯基-乙酰胺转化为(RS)-2-乙酰氨基-N-(4-脒基-苄基)-2-苯基-乙酰胺盐酸盐。
实施例88
88.1
与实施例22.1类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例70.4)与2-苯氧基乙醇、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在THF中反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2-氟-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 435.3([M+H]+)。
88.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2-氟-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2-氟-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 452.2([M+H]+)。
实施例89
89.1
根据通用方法A将2-吡啶甲醛转化为(RS)-甲氧基-吡啶-2-基-乙酸，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。棕色油状物。MS 166.1([M-H]-)。
89.2
根据通用方法B使(RS)-甲氧基-吡啶-2-基-乙酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙酰胺。棕色油状物。MS282.2([M+H]+)。
89.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-吡啶-2-基-乙酰胺盐酸盐。灰白色无定形固体。MS 299.2([M+H]+)。
实施例90
90.1
根据通用方法A将苯乙酮转化为(RS)-2-甲氧基-2-苯基-丙酸，使用甲醇/二噁烷作为溶剂。棕色油状物。MS 179.1([M-H]-)。
90.2
根据通用方法B使(RS)-2-甲氧基-2-苯基-丙酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺。灰白色蜡状固体。MS295.0([M+H]+)。
90.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-丙酰胺盐酸盐。灰白色无定形固体。MS 312.2([M+H]+)。
实施例91
91.1
使实施例69.1中所述的4-溴-2，6-二氟苯甲醛粗品根据通用方法A进行反应，使用乙醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联。该反应所获得的产物可以不是纯品，根据通用方法D将其直接转化为(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 426.2([M+H]+)。
实施例92
92.1
与实施例16.4类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例80.4)与2-溴乙醇于碳酸铯存在下在DMF中反应，得到N-(4-氰基-苄基)-2-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。白色固体。MS 359.2([M+H]+)。
92.2
根据通用方法D将N-(4-氰基-苄基)-2-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺转化为N-(4-脒基-苄基)-2-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。白色固体。MS 376.3([M+H]+)。
实施例93
93.1
与实施例16.4类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例80.4)与碘乙酰胺于碳酸钾存在下在DMF中反应，得到2-(2-氨基甲酰基甲氧基-6-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺。固体。MS 372.2([M+H]+)。
93.2
根据通用方法D将2-(2-氨基甲酰基甲氧基-6-氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氨基甲酰基甲氧基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺；盐酸盐。白色固体。MS 389.2([M+H]+)。
实施例94
94.1
向在0℃下、搅拌着的2-联苯-4-基-2-羟基-丙酸(CAS 6244-54-8，943mg)在THF(10ml)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，342mg)。50分钟之后，加入碘乙烷(0.69ml)并将混合物在室温下搅拌14小时。加入DMF(10ml)。2天之后，依次加入47mg NaH和0.16ml碘乙烷。在三周中，总计加入653mg NaH和1.32ml碘乙烷。加入水并用EtOAc(2×)萃取混合物。将有机相用水洗涤、干燥、过滤并蒸发。粗产物通过快速色谱法(EtOAc/环己烷5∶95＝＞1∶4)纯化，得到(RS)-2-联苯-4-基-2-乙氧基-丙酸乙酯(276mg)，为浅黄色油状物。MS 298.1([M]+)。
94.2
与实施例20.1类似，将(RS)-2-联苯-4-基-2-乙氧基-丙酸乙酯水解为至(RS)-2-联苯-4-基-2-乙氧基-丙酸。无色蜡状固体。MS 269.1([M-H]-)。
94.3
根据通用方法C将(RS)-2-联苯-4-基-2-乙氧基-丙酸与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-联苯-4-基-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-丙酰胺。无色固体。MS 385.1([M+H]+)。
94.4
根据通用方法D将(RS)-2-联苯-4-基-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-丙酰胺转化为(RS)-2-联苯-4-基-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-丙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 402.3([M+H]+)。
实施例95
95.1
根据通用方法A将4-(5-乙氧基-2-氟-3-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为(RS)-4-[3-(羧基-甲氧基-甲基)-5-乙氧基-2-氟-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS 445.3([M+NH4]+)。
95.2
根据通用方法B将(RS)-4-[3-(羧基-甲氧基-甲基)-5-乙氧基-2-氟-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-4-{3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-5-乙氧基-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。黄色油状物。MS 564.4([M+Na]+)。
95.3
根据标准方法(在CH2Cl2中的TFA)除去(RS)-4-{3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-5-乙氧基-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的BOC-保护基，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色固体。MS 442.3([M+H]+)。
95.4
向(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺(300mg)在THF(3ml)中的溶液中加入苯磺酰氯(127mg)和三乙胺(138mg)。将混合物搅拌过周末。加入冰水和EtOAc，将水相的pH值调节至2。用EtOAc萃取混合物。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤、干燥、过滤并蒸发，得到(RS)-2-[3-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(396mg)，为灰白色固体。MS 582.2([M+H]+)。
95.5
根据通用方法D将(RS)-2-[3-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-[3-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 599.3([M+H]+)。
使用与实施例95.4和95.5中所述条件相似的条件，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺转化为下列化合物
实施例96(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[5-乙氧基-2-氟-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 537.3([M+H]+)。
实施例97(RS)-2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 501.3([M+H]+)。
实施例98(RS)-2-[3-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基氧基)-5-乙氧基-2-氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 563.5([M+H]+)。
实施例99
99.1
根据通用方法B将实施例15.1中所述的(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基-3-氯苄腈(CAS 202521-97-9)偶联，得到(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅绿色固体。MS361.1([M-H]-)。
99.2
根据通用方法D将(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 378.1([M-H]-)。
实施例100
100.1
根据通用方法C将实施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基-3-氯苄腈(CAS 202521-97-9)偶联，得到(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黄色油状物。MS 377.2([M+H]+)。
100.2
根据通用方法D将(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 394.1([M+H]+)。
实施例101
101.1
向3，5-二氟苯甲醚(20g)在THF(200ml)中的溶液中加入五甲基二亚乙基三胺(24.05g)。将混合物冷却至-75℃。以保持温度不超过-67℃的方式加入正丁基锂(85ml，1.6M在己烷中)。将混合物搅拌2小时。加入乙醛酸乙酯(55.5g，50％在甲苯中)并将混合物再搅拌2小时。之后，使混合物温热至室温。加入水并用25％HCl使混合物呈酸性(pH3)。用EtOAc萃取混合物。将有机相用0.5N HCl洗涤、干燥、过滤并浓缩。将产物用快速色谱法(SiO2，环己烷/EtOAc 7∶1)纯化，得到(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-乙酸乙酯(13.09g)。无色油状物。MS 246.1([M]+)。
101.2
向(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-乙酸乙酯(13.06g)和Ag2O(24.58g)在甲苯(100ml)中的混悬液中加入碘乙烷(24.81g)。将混合物加热至回流达2.5小时。加入碘乙烷(24.81g)和Ag2O(12.29g)并将混合物再回流7小时。滤除固体并浓缩滤液，得到(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(14.6g)。浅黄色油状物。MS 274.1([M]+)。
101.3
与实施例20.1类似，将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯水解为(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸。浅黄色油状物，MS245.2([M-H]-)。
101.4
根据通用方法C将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸与4-氨甲基-3-氯苄腈(CAS 202521-97-9)偶联，得到(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 395.0([M+H]+)。
101.5
根据通用方法D将(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 412.3([M+H]+)。
实施例102
102.1
根据通用方法C将实施例66.1中所述的(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨甲基-3-氯苄腈(CAS 202521-97-9)偶联，得到(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。浅黄色油状物。MS 379.2([M-H]-)。
102.2
根据通用方法D将(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 398.2([M+H]+)。
实施例103
103.1
根据通用方法C将实施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基-2-氯苄腈(CAS 202522-15-4)偶联，得到(RS)-N-(3-氯-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黄色油状物。MS 377.2([M+H]+)。
103.2
根据通用方法D将(RS)-N-(3-氯-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-[3-氯-4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。无色固体。MS 410.0([M+H]+)。
103.3
与实施例37.5类似，将(RS)-N-[3-氯-4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺还原得到(RS)-N-(4-脒基-3-氯-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐。无色固体。MS 394.2([M+H]+)。
实施例104
使实施例69.1中所述的粗品4-溴-2，6-二氟苯甲醛根据通用方法A进行反应，使用乙醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基-3-甲氧基-苄腈(CAS 182159-14-4)偶联。该反应所获得的产物可以不是纯品，根据通用方法D将其直接转化为(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-2-甲氧基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS456.1([M+H]+)。
实施例105
105.1
根据通用方法B将实施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基-3-甲氧基-苄腈(CAS 182159-14-4)偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-2-甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黄色油状物。MS 373.2([M+H]+)。
105.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-2-甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 390.3([M+H]+)。
实施例106
106.1
将3-氟-4-甲酰基-苄腈(CAS 105942-10-7，3g)、苯酚(2.14g)和碳酸钾(3.14g)在DMF(20ml)中的混悬液在120℃下搅拌90分钟。在冷却至室温后，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用0.1M NaOH和盐水洗涤、过滤并蒸发。粗品4-甲酰基-3-苯氧基-苄腈(棕色油状物，3.75g)不经进一步纯化直接用于下一步。
106.2
向4-甲酰基-3-苯氧基-苄腈(2.21g)在干燥乙醇(45ml)中的溶液中加入乙酸钠(0.894g)和盐酸羟胺(0.757g)。将混合物在室温下搅拌4.5小时。将溶剂蒸发，产物用快速色谱法(环己烷/EtOAc 8∶2＝＞3∶7)纯化，得到4-(羟基亚胺基-甲基)-3-苯氧基-苄腈(1.42g)。浅黄色固体。MS 238.1([M]+)。
106.3
将4-(羟基亚胺基-甲基)-3-苯氧基-苄腈(200mg)在乙酸(1.2ml)中的溶液在65℃下进行搅拌。在30分钟期间逐份加入锌粉(500mg)。再搅拌1小时之后，过滤反应混合物并将滤液浓缩至接近干燥。加入水，将混合物用乙醚洗涤。用稀乙酸萃取(1×)有机相。将合并的水相用2N NaOH调节至pH为11。用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥、过滤并浓缩，得到4-氨甲基-3-苯氧基-苄腈(165mg)，为浅黄色油状物。
106.4
根据通用方法B将实施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基-3-苯氧基-苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-2-苯氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。无色油状物。MS 435.2([M+H]+)。
106.5
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-2-苯氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-苯氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 452.4([M+H]+)。
使用与实施例106中所述方法类似的方法，将3-氟-4-甲酰基-苄腈(CAS 105942-10-7)转化为下列化合物
实施例107(RS)-N-(4-脒基-2-邻甲苯基氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐，MS 466.5([M+H]+)。
实施例108(RS)-N-[4-脒基-2-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐，MS 470.3([M+H]+)。
实施例109(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸，MS 453.5([M+H]+)。
实施例110
110.1
向4-甲酰基-3-羟基-苄腈(CAS 84102-89-6)(6.90g)在干燥乙醇(165ml)中的溶液中加入乙酸钠(4.23g)和盐酸羟胺(3.58g)。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将产物通过快速色谱法(环己烷/EtOAc 8∶2＝＞1∶1)纯化，得到3-羟基-4-(羟基亚胺基-甲基)-苄腈(4.70g)。浅黄色固体。MS 162.0([M]+)。
110.2
将3-羟基-4-(羟基亚胺基-甲基)-苄腈(1.79g)在乙酸(16.6ml)中的溶液在65℃下进行搅拌。在30分钟期间逐份加入锌粉(6.59g)。再搅拌1.5小时之后，过滤反应混合物并将滤液浓缩至干。加入1N HCl(55.3ml)并蒸发溶剂。用水(2×)、EtOH(2×)和甲苯(2×)重复同样的操作。将所得无色固体溶解在乙醚中、过滤并浓缩滤液，得到4-氨甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(无色固体，2.5g)，其不经进一步纯化直接用于下一步。MS 149.2([M+H]+)。
110.3
根据通用方法B将实施例63.1中所述的(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸与4-氨甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。无色固体。MS 457.1([M-H]-)。
110.4
向(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(310mg)和2-氯-5-硝基吡啶(205mg)在DMSO(2ml)中的溶液中加入碳酸铯(423mg)。将混合物在50℃下搅拌5小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc中并用水(2×)和盐水(1×)洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩。产物通过快速色谱法(环己烷/EtOAc 9∶1＝＞4∶6)纯化，得到(RS)-N-[4-氰基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。浅黄色泡沫状物。MS 481.4([M+H]+)。
110.5
根据通用方法D将(RS)-N-[4-氰基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-[4-脒基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 498.3([M+H]+)。
实施例111
使用Pd(10％，在炭上)作为催化剂，将(RS)-N-[4-脒基-2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐于室温和常压下在EtOH/THF中氢化，得到(RS)-N-[2-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-4-脒基-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 468.1([M+H]+)。
实施例112
112.1
将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例17.3，626mg)、4-二甲氨基吡啶(22mg)和三乙胺(407mg)在二氯甲烷(14ml)中的溶液在-20℃下进行搅拌。向其中滴加三氟甲磺酸酐(604mg)。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并用0.1N HCl和水洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩。产物通过快速色谱法(CH2Cl2＝＞CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化，得到766mg三氟甲磺酸酯，为浅棕色油状物。
将三氟甲磺酸酯(358mg)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(7.4ml)和异丙醇(0.9ml)中。加入苯基硼酸(184mg)和Na2CO3(10％水溶液，1.6ml)并将混合物在氩气氛下搅拌30分钟。加入四-(三苯基膦)-钯(42mg)，将混合物加热至回流达4小时并在室温下搅拌过夜。过滤混合物，将滤液用EtOAc稀释并用1N NaOH(2×)和水(2×)洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩。产物通过快速色谱法(EtOAc/环己烷3∶7＝＞6∶4)纯化，得到(RS)-N-(5-氰基-联苯-2-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(157mg)。无色泡沫状物。MS 419.3([M+H]+)。
112.2
根据通用方法D将(RS)-N-(5-氰基-联苯-2-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(5-脒基-联苯-2-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 436.2([M+H]+)。
实施例113
113.1
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例110.3)用溴乙酸乙酯/碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-(5-氰基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯，为无色固体。MS 443.4([M-H]-)。
113.2
根据通用方法D将(RS)-(5-氰基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}苯氧基)-乙酸乙酯转化为(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯盐酸盐。无色泡沫状物。MS 462.2([M+H]+)。
使用与实施例113中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例110.3)转化为下列化合物
实施例114(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐，MS 433.3([M+H]+)。
实施例115(RS)-N-(4-脒基-2-异丙氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐，MS 418.3([M+H]+)。
实施例116(RS)-N-[4-脒基-2-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐，MS 420.2([M+H]+)。
实施例1172-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-N-异丙基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐，MS 551.2([M+H]+)。
制备2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-N-异丙基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐的原料2-氯-N-异丙基-2-苯基-乙酰胺由α-氯苯基乙酰氯与异丙胺在CH2Cl2/NaOH水溶液中制备。
实施例118
与实施例20.1类似，将(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸乙酯盐酸盐(实施例113.2)水解，得到(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸。无色固体。MS 434.2([M+H]+)。
实施例119
与实施例22.1类似，在Mitsunobu反应中，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例110.3)与(R)-(+)-乳酸甲酯反应。根据通用方法D将该反应的产物转化为(RS)-(S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯盐酸盐。无色泡沫状物。MS 476.3([M+H]+)。
实施例120
作为合成(RS)-(S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯盐酸盐(实施例119)的副产物，得到((RS)-S)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酰胺盐酸盐，为无色泡沫状物。MS 447.3([M+H]+)。
使用与实施例119和120中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例110.3)转化为下列化合物
实施例121(RS)-(R)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯盐酸盐，MS 476.1([M+H]+)。
实施例122(RS)-(R)-2-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酰胺盐酸盐，MS 447.3([M+H]+)。
实施例123
123.1
向4-氨甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(实施例110.2，2.0g)和三乙胺(2.19g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.41g)。将混合物在室温下搅拌3.5小时。将混合物用水(3×)洗涤、干燥、过滤并浓缩。将粗产物溶解在DMF(15.5ml)中。加入碳酸铯(4.00g)和碘乙酰胺(2.27g)并将混合物在室温下搅拌3天。加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤、干燥、过滤并浓缩。将粗产物溶解在MeOH中，然后浓缩至获得浓稠的混悬液。滤出固体并用少量MeOH洗涤。用母液重复该操作，得到(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(共计1.88g)，为无色固体。MS 304.2([M-H]-)。
123.2
使用在二噁烷中的HCl除去(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的BOC保护基，得到2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐，为灰白色粉末。MS 206.1([M+H]+)。
123.3
根据通用方法C将(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(实施例15.1)与2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐偶联。根据通用方法D将该反应的产物转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 419.3([M+H]+)。
实施例124
124.1
根据通用方法C将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(实施例101.3)与4-氨甲基-3-苯氧基-苄腈(实施例106.3)偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-2-苯氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色泡沫状物。MS 453.1([M+H]+)。
124.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-2-苯氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-苯氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 470.2([M+H]+)。
实施例125
125.1
根据通用方法B将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(实施例101.3)与4-氨甲基-3-甲氧基-苄腈(CAS 182159-14-4)偶联，得到(RS)-4-[3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-乙氧基-2-氧代-丙基氨基]-3-甲氧基-苄腈。无色油状物。MS 391.1([M+H]+)。
125.2
根据通用方法D将(RS)-4-[3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-乙氧基-2-氧代-丙基氨基]-3-甲氧基-苄腈转化为(RS)-N-(4-脒基-2-甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 408.2([M+H]+)。
实施例126
126.1
根据通用方法B将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(实施例101.3)与4-氨甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(实施例110.2)偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色泡沫状物。MS 375.4([M-H]-)。
126.2
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺用碘乙酰胺/碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺，为无色固体。MS 434.3([M+H]+)。
126.3
根据通用方法D将(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 451.3([M+H]+)。
使用与实施例126中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例126.1)转化为下列化合物
实施例127(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟-苄氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 502.3([M+H]+)。
实施例128(RS)-N-[4-脒基-2-(5-氯-2-氟-苄氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 536.3([M+H]+)。
实施例129(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 509.5([M+H]+)。
制备(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐的原料2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺由氯乙酰氯与2-甲氧基乙胺和三乙胺在CH2Cl2中制备。
实施例130(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 564.3([M+H]+)。
制备(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐的原料2-氯-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺盐酸盐由氯乙酰氯与吗啉在CH2Cl2中制备。
实施例131(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 550.3([M+H]+)。
制备(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-二乙氨基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐的原料2-氯-N-(2-二乙氨基-乙基)-乙酰胺盐酸盐由氯乙酰氯与二乙胺在CH2Cl2中制备。
实施例132和133
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例126.1)用3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑/碳酸铯在DMF中烷基化，得到N-[4-氰基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺和N-(4-氰基-2-氰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺的混合物。将这些化合物根据通用方法D进行转化，得到
实施例132(RS)-N-[4-脒基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 476.1([M+H]+)。
实施例133(RS)-N-(4-脒基-2-脒基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 450.1([M+H]+)。
实施例134
与实施例22.1类似，在Mitsunobu反应中，使(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例126.1)与1H-苯并咪唑-2-甲醇反应。该反应所获得的产物可以不是纯品，根据通用方法D将其直接转化为(RS)-N-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-4-脒基-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色泡沫状物。MS 524.4([M+H]+)。
实施例135
135.1
与实施例22.1类似，在Mitsunobu反应中，使(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例126.1)与[3aS，5R，6aR]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇(CAS25494-07-9)反应，得到(RS)-N-[4-氰基-2-((3aS，5S，6aR)-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 517.3([M+H]+)。
135.2
根据通用方法D将(RS)-N-[4-氰基-2-((3aS，5S，6aR)-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-[4-脒基-2-((1S，3R，4S)-3，4-二羟基-环戊基氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 494.4([M+H]+)。
实施例136
136.1
向(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例126.1，200mg)和氧化环戊烯(cyclopenten oxide)(894mg)在乙醇(2ml)中的溶液中加入碳酸钾(18mg)。将混合物在105℃下搅拌17小时。浓缩混合物并将粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到(RS)和(SR)-N-[4-氰基-2-((1R，2R)-2-羟基-环戊基氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(148mg)的混合物。浅黄色油状物。MS 461([M+H]+)。
136.2
根据通用方法D将(RS)和(SR)-N-[4-氰基-2-((1R，2R)-2-羟基-环戊基氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺的混合物转化为(RS)和(SR)-N-[4-脒基-2-((1RS，2RS)-2-羟基-环戊基氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐混合物。无色固体。MS 478.1([M+H]+)。
实施例137
根据通用方法C将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(实施例66.1)与2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(实施例123.2)偶联。根据通用方法D将该反应的产物转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 437.4([M+H]+)。
实施例138
138.1
根据通用方法C将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(实施例66.1)与4-氨甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(实施例110.2)偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色泡沫状物。MS 361.1([M-H]-)。
138.2
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺用2-氯-N-甲基乙酰胺/碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，为无色泡沫状物。MS 434.2([M+H]+)。
138.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 451.2([M+H]+)。
使用与实施例138.2和138.3中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例138.1)转化为下列化合物
实施例139(RS)-N-[4-脒基-2-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 479.3([M+H]+)。
实施例140(RS)-N-{4-脒基-2-[(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 531.2([M+H]+)。
实施例141
与实施例22.1类似，在Mitsunobu反应中，使(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例138.1)与2-羟甲基吡啶反应。该反应所获得的产物可以不是纯品，根据通用方法D将其直接转化为(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 471.2([M+H]+)。
实施例142
142.1
在氩气氛下将3-氟-4-甲酰基-苄腈(CAS 105942-10-7，1g)在THF(25ml)中的溶液冷却至0℃。依次加入三氟乙醇(3.36g)和叔丁醇钾(0.83g)。将混合物搅拌2小时。用EtOAc稀释混合物并用水洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩。产物通过快速色谱法(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到4-甲酰基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈。黄色固体。
142.2
与实施例106.2类似，使4-甲酰基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈与盐酸羟胺和乙酸钠在乙醇中反应，得到4-(羟基亚胺基-甲基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈，为黄色固体。
142.3
与实施例106.3类似，在乙酸中用锌将4-(羟基亚胺基-甲基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈还原为4-氨甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈。
142.4
根据通用方法B将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸(实施例66.1)与4-氨甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈偶联，得到(RS)-N-[4-氰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。无色固体。MS 445.0([M+H]+)。
142.5
根据通用方法D将(RS)-N-[4-氰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-[4-脒基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 462.1([M+H]+)。
实施例143和144
使用与实施例138.2和138.3中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例138.1)转化为下列化合物
实施例143(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 471.2([M+H]+)。
实施例144(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 471.1([M+H]+)。
实施例145
向在N2下、充分搅拌着的、冰冷却的3，5-二氟苯酚(30.0g)在CH2Cl2(500ml)中的溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(63.4g)和咪唑(17.3g)。将反应混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴。3.5小时后，通过用1N HCl溶液(2×300ml和1×200ml)、饱和Na2CO3水溶液(200ml)和盐水洗涤终止反应。用另外的CH2Cl2(200ml)萃取水层。干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂，得到84.8g(100％)叔丁基-(3，5-二氟-苯氧基)-二苯基-硅烷。无色油状物。MS 368.1(M+)。
实施例146
将在N2下、充分搅拌着的叔丁基-(3，5-二氟-苯氧基)-二苯基-硅烷(20.0g)和N，N，N′，N′-五甲基二亚乙基三胺(9.9g)在干燥THF(600ml)中的溶液冷却至-75℃。通过注射器加入1.6M BuLi在己烷中的溶液(35.6ml)。在冷却(-78℃)下将反应混合物搅拌1小时。形成白色沉淀。加入乙醛酸乙酯(50％，在甲苯中，22.2g)并将其在-78℃下搅拌2小时。除去冷却浴，将澄清的溶液放置以温热至-10℃(1小时)。在用TBME(500ml)稀释后，将混合物用1N HCl(2×500ml)和盐水(250ml)洗涤、用MgSO4干燥并蒸发溶剂。粗产物用CC(庚烷，然后是庚烷/CH2Cl2 1∶4)纯化。在得到7.3g(36％)回收的原料后得到27.9g(60％)(RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羟基-乙酸乙酯。无色粘性油状物。MS 488.4([M+NH4]+)。
实施例147
向在N2下、充分搅拌着的(RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羟基-乙酸乙酯(14.9g)在甲苯(100ml)中的溶液中加入Ag2O(14.7g)。将混合物在油浴中于115-120℃进行加热并从滴液漏斗中缓慢加入在甲苯(50ml)中的碘乙烷(12.8ml)。在总计2小时和4小时后加入另外的碘乙烷(每次7.7ml)。在总计5.5小时后停止加热，将混合物在室温下搅拌过夜。用1cm的diclate滤除固体并用AcOEt洗涤。蒸发溶剂，得到16.3g粗产物，为黄色油状物。通过CC(庚烷/CH2Cl2 9∶1至纯的CH2Cl2)在得到2.6g(17％)回收的原料之后，得到10.5(66％)(RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。无色油状物。MS 453.2(4，[M-OEt]+)。441.1(24，[M-tBu]+)。425.2(100，[M-COOEt]+)。
实施例148
向(RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(10.4g)在THF(50ml)、MeOH(50ml)和H2O(20ml)混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(1.75g)并将其在60℃下搅拌2小时。在冷却之后加入水(240ml)并将溶液用TBME(240ml)洗涤。收集水层，加入TBME(240ml)，将该混合物用1N HCl溶液酸化。用另外一份TBME萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到油状物。在加入AcOEt、将其蒸发并在高真空下干燥过夜之后，得到固体(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸(4.6g，95％)。灰白色固体。MS 231.1([M-H]-)。
实施例149
将(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸(2.3g)溶解在DMF(75ml)中，依次加入[(4-氨甲基-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯二盐酸盐[根据Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F.Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications 1998，28，23，4419-4429制备](3.18g)和HOBt(2.15g)。将浆液在冰浴中冷却，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.05g)。缓慢加入Et3N(8.0ml)。将所得混合物搅拌过夜，同时温热至室温。除去溶剂之后，从CH2Cl2/MeOH19∶1中沉淀出产物。在高真空下干燥过夜，得到3.0g(60g)纯的(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯。白色固体。MS 498.3([M+H]+)。
实施例150
将(RS)-[4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(6.85g)溶解在THF(135ml)中，向其中加入1M TBAF在THF中的溶液(15.1ml)。3小时之后将反应混合物倾在AcOEt(300ml)和H2O(300ml)中。用另外两份AcOEt(100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。用冰冷的CH2Cl2结晶，得到3.08g(86％)(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯。白色晶体。MS 258.9([M-H]-)。
实施例151
将(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯(100mg)溶解在EtOH(2ml)中。加入1.25M的在EtOH中的HCl(0.1ml)，将混合物在1大气压H2下、于催化量的10％Pd/C存在下氢化1.5小时。过滤催化剂之后，除去溶剂，得到71mg(88％)(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色粉末。MS 364.3([M+H]+)。
实施例152
152.1
向(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯(100mg)、N-(2-羟基乙基)吗啉(29mg)和聚合物结合的三苯基膦(～3mmol/g，167mg)在CH2Cl2(2ml)中的混合物中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(93mg)，然后在室温下振荡22小时。过滤聚合物之后，蒸发溶剂并将残余物通过HPLC纯化，得到28mg(23％)(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚胺基-甲基}-氨基甲酸苄酯。
152.2
将(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚胺基-甲基}-氨基甲酸苄酯(25mg)溶解在EtOH(2ml)中，在室温和1大气压H2下、于催化量的10％Pd/C存在下氢化2小时。滤除催化剂，蒸发溶剂，通过从含有4.6N HCl的AcOEt溶液的AcOEt中沉淀，以定量产率得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐。白色固体。MS 477.2([M+H]+)。
实施例153和154
与实施例152类似，得到实施例153和154。
153
来自苯乙醇的(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-苯乙基氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 468.2([M+H]+)。
154
来自羟甲基环丙烷的(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(4-环丙基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 418.3([M+H]+)。
实施例155
向(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯(300mg)、乙醇(61mg)和聚合物结合的三苯基膦(～3mmol/g，501mg)在CH2Cl2(6ml)和DMF(1.5ml)中的混合物中，加入偶氮二羧酸二叔丁酯(555mg)，然后在室温下振荡60小时。在滤出聚合物之后，蒸发溶剂并将残余物通过HPLC纯化。将所得物质溶解在MeOH(10ml)中，将该溶液用2ml 1.25M的在MeOH中的HCl酸化并在室温和1大气压H2下、于催化量的10％Pd/C存在下氢化2小时。过滤、蒸发溶剂、HPLC纯化和形成盐酸盐之后，得到27mg(10％)(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-乙氧基-2，6-二氟-苯基)-乙酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 392.1([M+H]+)。
实施例156
156.1
将(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(500mg)溶解在CH2Cl2(20ml)中。向其中加入Cu(OAc)2(349mg)、4-甲氧基苯基硼酸(876mg)和MS4_，随后加入吡啶(760mg)。将混合物搅拌过夜之后，过滤并蒸发溶剂。通过CC(庚烷/CH2Cl2 1∶4)得到455mg(65％)(RS)-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酯乙酯。黄色油状物。
156.2
将(RS)-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(455mg)溶解在THF(2.4ml)、MeOH(2.4ml)和H2O(1.0ml)中，加入LiOH·H2O(104mg)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将溶液用冷H2O(15ml)和TBME(15ml)稀释并用1N HCl酸化。用两份另外的TBME(15ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到398mg(95％)(RS)-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸。白色蜡状固体。MS 336.9([M-H]-)。
156.3
将(RS)-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸(398mg)溶解在DMF(15ml)中。向其中加入[(4-氨甲基-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯二盐酸盐[根据Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F.Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications1998，28，23，4419-4429制备](367mg)和1-羟基苯并三唑(254mg)，将混合物冷却至0℃。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(254mg)和三乙胺(1.38ml)，将其在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌5.5小时。蒸发溶剂并将残余物用H2O(40ml)和CH2Cl2(30ml)吸收。分离有机层，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。用两份另外的CH2Cl2萃取水层。蒸发溶剂之后，通过CC(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 98∶2)得到228mg(32％)(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚胺基-甲基}-氨基甲酸苄酯。白色泡沫状物。MS 602.0([M-H]-)。
156.4
将(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚胺基-甲基}-氨基甲酸苄酯(181mg)在MeOH(3ml)中、在室温和1大气压H2下、于10％Pd/C(6mg)和2M的NH3的甲醇溶液(75μL)存在下氢化3小时。通过过滤和蒸发溶剂分离出游离的苄脒，将其溶解在AcOEt(3ml)中并用1N HCl处理，得到109mg(72％)(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺。白色固体。MS 470.1([M+H]+)。
实施例157-161
与实施例156类似，制备实施例157-161。
157.1
(RS)-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。黄色油状物。
157.2
(RS)-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸。黄色油状物。MS 366.9([M-H]-)。
157.3
(RS)-{[4-({2-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚胺基-甲基}-氨基甲酸苄酯。白色泡沫状物。MS 632.2([M-H]-)。
157.4
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[4-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 500.5([M+H]+)。
158.1
(RS)-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。无色油状物。MS 384.4([M+NH4]+)。
158.2
(RS)-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸。灰白色半固体。MS 356.4([M+NH4]+)。
158.3
(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚胺基-甲基}-氨基甲酸苄酯。黄色泡沫状物。MS 604.3([M+H]+)。
158.4
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色粉末。MS 470.4([M+H]+)。
159.1
(RS)-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。无色油状物。MS 392.1([M-H]-)。
159.2
(RS)-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸。浅黄色泡沫状物。MS 364.1([M-H]-)。
159.3
(RS)-{[4-({2-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚胺基-甲基}-氨基甲酸苄酯。无色油状物。MS 631.2([M+H]+)。
159.4
(RS)-2-[4-(3-乙酰氨基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 495.4([M-H]-)。
160.1
(RS)-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。白色固体。
160.2
(RS)-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸。黄色胶状物。MS 332.4([M-H]-)。
160.3
(RS)-{[4-({2-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚胺基-甲基}-氨基甲酸苄酯。橙色粉末。MS 599.5([M+H]+)。
160.4
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[4-(4-氰基-苯氧基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。黄色泡沫状物。MS 465.5([M+H]+)。
161.1
(RS-)[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。无色油状物。MS 438.3([M+NH4]+)。
161.2
(RS)-[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸。黄色油状物。MS 391.3([M-H]-)。
161.3
(RS)-{[4-({2-[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚胺基-甲基}-氨基甲酸苄酯。灰白色粉末。MS 658.3([M+H]+)。
161.4
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色泡沫状物。MS 524.5([M+H]+)。
实施例162
将(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(500mg)在吡啶(5ml)中溶液置于N2下并冷却至0℃。加入Tf2O(813mg)并将所得溶液在冰浴中搅拌。18小时之后将反应混合物倾在50ml 1N HCl和冰的混合物上。用AcOEt萃取产物。将有机层用另外的1N HCl(50ml)、水(50ml)和盐水(30ml)洗涤。用AcOEt萃取水层。干燥(MgSO4)之后，蒸发溶剂，得到738mg(98％)(RS)-(2，6-二氟-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯。黄色油状物。MS 393.4([M+H]+)。
实施例163
向(RS)-(2，6-二氟-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(200mg)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(603mg)在DMSO(2.5ml)中的溶液中加入三乙胺(1.8ml)，然后加入Pd(OAc)2(6mg)和1，3-双(二苯基膦)丙烷(11mg)。将烧瓶置于一氧化碳下并将反应混合物在70℃下搅拌2小时。加入AcOEt(30ml)并将其用1N HCl(2×40ml)、水(2×40ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥(MgSO4)之后蒸发溶剂。通过CC(庚烷/AcOEt 98∶2)得到151mg(76％)(RS)-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯。无色油状物。MS 406.6([M+NH4]+)。
实施例164
将(RS-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯(414mg)溶解在DMF(1ml)中，加入1M TBAF在THF中的溶液(1.12ml)。3.5小时之后，加入另外的TBAF溶液(0.5ml)。加入AcOEt(15ml)，将溶液用1N HCl(15ml)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤。干燥(Na2SO4)之后，蒸发溶剂，得到32mg(100％)(RS)-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸。无色油状物。MS 287.0([M-H]-)。
实施例165
165.1
将1，1’-羰基二咪唑(88mg)溶解在THF(1ml)中，加入(RS)-4-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3，5-二氟-苯甲酸(156mg)在THF(1ml)中的溶液。在室温下搅拌30分钟之后，加入异丁基胺(41mg)，将混合物搅拌3小时。加入AcOEt(20ml)，将溶液用1N HCl(20ml)洗涤。用另外两份AcOEt(20ml)萃取水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过CC(庚烷/AcOEt 3∶1)得到125mg(67％)(RS)-(2，6-二氟-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯。白色固体。
165.2
向(RS)-(2，6-二氟-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(125mg)在THF(1ml)、MeOH(1ml)和H2O(0.5ml)的混合物中的溶液中，加入LiOH·H2O(31mg)。在60℃下搅拌1.5小时之后，加入AcOEt(10ml)并用H2O(10ml)萃取产物。收集水层，将其用1N HCl酸化并用AcOEt(2×15ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到76mg(66％)(RS)-(2，6-二氟-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-乙氧基-乙酸。灰白色固体。MS333.4([M+H]-)。
165.3
将(RS)-(2，6-二氟-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-乙氧基-乙酸(71mg)溶解在DMF(3.5ml)中，依次加入[(4-氨甲基-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯二盐酸盐[根据Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F.Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications1998，28，23，4419-4429制备](88mg)、二异丙基胺(114mg)和2-(1H-苯并三唑-1-基)1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(80mg)。在室温下搅拌30分钟之后，加入AcOEt(10ml)，将有机层用1N HCl(2×10ml)、H2O(10ml)和盐水洗涤。用另外的AcOEt(10ml)萃取水层。干燥(MgSO4)之后，蒸发溶剂并将粗产物通过HPLC纯化，得到30mg(23％)(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯。白色固体。MS 581.4([M+H]+)。
165.4
向[(4-{[2-(2，6-二氟-4-异丁基氨基甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯(27mg)在MeOH(1ml)中的溶液和2M的在MeOH中的NH3(0.3ml)中加入刮刀尖量的10％Pd/C。将混合物置于1大气压H2下并在室温下搅拌4小时。过滤并蒸发溶剂，得到14mg(64％)4-(RS)-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-异丁基-苯甲酰胺盐酸盐。白色固体。MS 447.5([M+H]+)。
实施例166-170
与实施例165类似，制备实施例166-170。第一个偶联步骤中不使用CDI，而是按照实施例165.3中所述的TBTU介导的偶联方法制备产物。
166
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-N-乙基-3，5-二氟-苯甲酰胺盐酸盐。黄色固体。MS 419.4([M+H]+)。
167
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐。黄色泡沫状物。MS 449.5([M+H]+)。
168
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-N-环戊基-3，5-二氟-苯甲酰胺盐酸盐。黄色粉末。MS 459.6([M+H]+)。
169
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3，5-二氟-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐。黄色粉末。MS 473.3([M+H]+)。
170
(RS)-4-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-N-环丙基甲基-3，5-二氟-苯甲酰胺盐酸盐。MS 445.5([M+H]+)。
实施例171
在30分钟期间将叔丁基二苯基氯硅烷(76.8g)加入冷却的(0℃)2，4-二氟苯酚(34.6g)和咪唑(19.9g)在CH2Cl2(400ml)中的溶液中。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其用H2O(400ml)、5％NaHCO3水溶液(300ml)和盐水洗涤。用另外两份CH2Cl2(150ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到102g(99％)叔丁基-(2，4-二氟-苯氧基)-二苯基-硅烷。无色液体。
实施例172
将在氩气氛下的叔丁基-(2，4-二氟-苯氧基)-二苯基-硅烷(102g)和1，1，4，7，7-五甲基二亚乙基三胺(50.6g)在DME(800ml)中的溶液冷却至-70℃，然后在1小时期间加入1.6N在己烷中的n-BuLi(182ml)。将黄色溶液在-70℃下搅拌1小时。在1小时期间加入50％的在甲苯中的乙醛酸乙酯(113g)。将反应混合物在-70℃下再搅拌2小时，然后在1小时期间加热至0℃。加入饱和NH4溶液(300ml)，用2N HCl将pH降低至pH＝6。用AcOEt(2×400ml)萃取产物。将有机层用盐水(500ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过CC(庚烷至庚烷/AcOEt 9∶1)得到70.8g(54％)(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羟基-乙酸乙酯。黄色油状物。MS 488.5([M+H]+)。
实施例173
将(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羟基-乙酸乙酯(70.8g)、Ag2O(69.7g)和碘乙烷(117g)在甲苯(700ml)中的混合物在90℃下搅拌68小时。过滤并蒸发溶剂之后，通过MPLC(庚烷至庚烷/AcOEt1∶9)将产物与原料分离。用回收的原料重复该方法。得到62.5g(83％)(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯。浅黄色油状物。MS 498.3(1，M+)；441.1(73，[M-tBu]+)；425.2(33，[M-COOEt]+)。
实施例174
向(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(62.5g)在THF(250ml)和MeOH(250ml)中的溶液中加入H2O(200ml)和LiOH·H2O(10.5g)，将其在65℃下搅拌2小时并蒸发MeOH和THF，用庚烷/Et2O 9∶1(2×150ml)洗涤水溶性的残余物。将有机层用两份H2O(200ml)萃取。将合并的水层在冰浴中冷却并用35ml 25％HCl水溶液酸化。用AcOEt(3×200ml)萃取，然后用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到28.7g(99％)(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸。黄色粘性油状物。MS 231.2([M-H]-)。
实施例174a
将(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸(14.8g)在EtOH(200ml)和1.25N在EtOH中的HCl(60ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过CC(AcOEt/庚烷1∶1)纯化，得到15.5g(93％)(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯。灰白色固体。MS 258.9([M-H]-)。
实施例175
向(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸(12.0g)在DMF(600ml)中的溶液中加入[(4-氨甲基-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯二盐酸盐[根据Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F.Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications 1998，28，23，4419-4429制备](18.2g)和1-羟基苯并三唑。将混合物冷却至0-5℃，加入EDC(15.8g)和三乙胺(62ml)。将混合物在0-5℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解在CH2Cl2中并用H2O(600ml)和盐水(300ml)洗涤。用另外的CH2Cl2(2×300ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过CC(CH2Cl2/2N在MeOH中的NH3 97∶3至19∶1)得到10.2g(40％)(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯。白色泡沫状物。MS498.2([M+H]+)。
实施例176
将(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯(250mg)溶解在EtOH(20ml)中，加入0.9N的在EtOH中的HCl(5ml)。在搅拌10分钟之后，加入10％Pd/C(11mg)，将混合物在室温、1大气压H2下氢化2小时。过滤、蒸发溶剂并用MeCN(4ml)研磨，得到固体产物，用两份Et2O(5ml)洗涤。在50℃下真空干燥之后，得到175mg(87％)(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 364.0([M+H]+)。
实施例177-207、207a、207b
实施例177-207b在两步中由(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯和适当的醇根据以下方法制备
方法E1将1.0当量的(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯、1.1当量的醇、大约2当量的聚合物结合的三苯基膦(～3mM/g)和2.0当量的偶氮二甲酸二叔丁酯的混合物在室温下振摇2天。将反应混合物吸收到20g硅胶上，产物通过色谱法(CH2Cl2/2N在MeOH中的NH3系统)纯化。
方法E2与E1相同，但是用1.25当量的醇并搅拌40小时。
方法F1将方法E的产物在室温和1大气压H2下、在5∶1的EtOH/1.25N在EtOH中的HCl中、于催化量的10％Pd/C存在下进行氢化。过滤并蒸发溶剂，得到最终化合物。
方法F2与F1相同，但是用MeOH代替EtOH。必要时将最终化合物用HPLC纯化。
实施例208
208.1
向在氩气氛下的(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(320mg)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入乙酸铜(II)(230mg)、4-氟苯硼酸(516mg)和粉末状MS4_(2g)。加入三乙胺(622mg)之后，将混合物在室温下搅拌40小时。滤除固体并蒸发溶剂。通过CC(AcOEt∶庚烷1∶9至1∶1)得到154mg(RS)-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯，为棕色油状物。
208.2
将(R，S)-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(145mg)溶解在MeOH/THF 1∶1(2ml)和H2O(0.5ml)中，加入LiOH·H2O(36mg)。将溶液在60℃下搅拌2小时。蒸发THF和MeOH，将残余物用H2O(10ml)稀释并用1N HCl酸化(pH＝2)。用AcOEt(2×30ml)萃取产物。将有机层用盐水(20ml)洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到140mg(RS)-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸，为黄色油状物。
208.3
向(RS)-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸(140mg)在DMF(5ml)中的溶液中加入[(4-氨甲基-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯二盐酸盐(149mg)和1-羟基苯并三唑(92mg)。将混合物冷却至0-5℃，加入EDC(130mg)和三乙胺(0.5ml)。在0-5℃下搅拌2小时之后，蒸发溶剂，将残余物在H2O(25ml)和AcOEt(25ml)之间分配。用AcOEt(25ml)萃取水层。将有机层用盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过CC(AcOEt/庚烷1∶3至4∶1)得到120mg(R，S)-N-[4-(氨基-苄氧基脒基亚胺基-甲基)-苄基]-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)苯基)-2-乙氧基-乙酰胺，为白色晶体。
208.4
将(R，S)-N-[4-(氨基-苄氧基脒基亚胺基-甲基)-苄基]-2-[2，6二氟-3-(4-氟-苯氧基)苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(120mg)溶解在MeOH(10ml)中，加入1.25N的在MeOH中的HCl(2ml)。将混合物在1大气压H2和室温下、于10％Pd/C(12mg)存在下氢化1小时。过滤并蒸发溶剂之后，通过用MeCN/Et2O结晶得到(R，S)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 458.5([M+H]+)。
实施例209-212
与实施例208类似，制备实施例209-212
实施例213
向冰冷却的、在氩气氛下的(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸、4-氨甲基-苄腈盐酸盐(10.6g)和1-羟基苯并三唑(9.8g)在DMF(140ml)中的混合物中加入EDC(13.9g)和三乙胺(55ml)。将混合物在0℃下搅拌2.5小时并在室温下搅拌2天。蒸发溶剂并加入H2O(250ml)。用AcOEt(2×200ml)萃取产物。将有机层用5％NaHCO3水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤。干燥(Na2SO4)之后，蒸发溶剂。通过CC(AcOEt/庚烷2∶3)得到7.66g(49％)(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。白色固体。MS 364.1([M+NH4]+)。
制备N-羟基-苄脒的通用方法G
将1.0当量的苄腈溶解在EtOH中，加入5.0当量的盐酸羟胺和三乙胺。将溶液搅拌过夜，然后再加入5.0当量的盐酸羟胺和三乙胺。再次搅拌过夜之后，通过蒸发溶剂和CC分离产物。
还原N-羟基-苄脒的通用方法H
将N-羟基-苄脒在室温和1大气压H2下、于催化量的10％Pd/C和10当量AcOH存在下在乙醇中氢化过夜。通过过滤并蒸发溶剂分离产物。必要时进行结晶或CC。
实施例214
向在氩气氛下的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(200mg)在DMF(10ml)中的溶液中加入CsCO3(226mg)和3-溴戊烷(105mg)。将溶液在80℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用H2O(50ml)吸收。用AcOEt(2×100ml)萃取产物。将有机层用H2O(2×50ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过CC(AcOEt/庚烷2∶3至AcOEt)得到190mg(79％)(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺。通过依次进行通用方法G和H将该物质转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二氟-苯基]-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 434.4([M+H]+)。
实施例215-216
与实施例214类似制备实施例215。通过依次进行方法E2、G和H由(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺制备实施例216。
实施例217
将在氩气氛下的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(5.0g)在吡啶(50ml)中的溶液冷却至-10℃，在10分钟期间加入三氟甲磺酸酐(4.5g)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在30分钟期间加入另外的三氟甲磺酸酐(4.5g)并在0℃下再搅拌30分钟。蒸发吡啶，加入H2O(200ml)，用AcOEt(2×100ml)萃取产物。将有机层用盐水洗涤、合并并干燥(Na2SO4)，然后蒸发溶剂。通过CC(AcOEt/庚烷至AcOEt)得到6.2g(89％)(R，S)-三氟甲磺酸3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯。黄色油状物。MS 479.1([M+H]+)。
还原N-羟基-苄脒的通用方法I
向0.015M的N-羟基-苄脒在EtOH中的溶液中加入AcOH(10当量)和阮内镍(2.5当量，Degussa 313 Z型)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤除催化剂，蒸发溶剂，加入H2O(3/5的初始EtOH体积)，将混合物用25％NH4OH水溶液(1/5的初始EtOH体积)处理。蒸发溶剂并将残余物通过CC(CH2Cl2/MeOH/25％NH4OH水溶液)纯化。在用1.25N HCl/MeOH处理甲醇溶液后，分离出盐酸盐形式的产物。
实施例218
218.1
向(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯(570mg)在二噁烷(20ml)中的溶液中加入双(频哪氧基)二硼(454mg)、干燥的KOAc(351mg)和[PdCl2(PPh3)2](25mg)。将反应混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温之后，加入5-溴吡啶(377mg)、2NNa2CO3水溶液(6ml)和[PdCl2(PPh3)2](25mg)。将所得混合物在90℃下搅拌1小时。滤除固体并用H2O(100ml)和AcOEt(80ml)洗涤。分离水层，用另外的AcOEt(100ml)萃取。将有机层用盐水(2×80ml)洗涤、合并并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，粗产物通过CC(AcOEt/庚烷3∶7至3∶1)纯化，得到315mg(65％)(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 408.3([M+H]+)。
218.2
根据方法G将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(310mg)转化为(RS)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺(320mg，95％)。无色油状物。MS 441.3([M+H]+)。
218.3
根据方法I将(RS)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)苄基]-乙酰胺(315mg)转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺二盐酸盐(225mg，63％)。灰白色泡沫状物。MS 425.3([M+H]+)。
实施例219-222
与实施例218类似制备实施例219-222
实施例223
与实施例173类似，由(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-羟基-乙酸乙酯和碘甲烷制备(RS)-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2，6-二氟-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯。黄色油状物。MS 484.2(4，[M+]+)；427.1(29，[M-tBu·]+)；411.2(14，[M-·COOEt]+)。
实施例224
在搅拌下，将1.0M TBAF在THF(100ml)中的溶液加入(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯(38.5g)在THF(500ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。将残余物在600ml AcOEt/H2O 1∶1之间分配并用另外的AcOEt(200ml)萃取。将有机层用盐水200ml洗涤、合并并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后，通过CC(CH2Cl2，然后是CH2Cl2/2 N在MeOH中的NH3 97∶3)得到18.3g(94％)(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯。黄色固体。MS 245.3([M-H]-)。
实施例225
将(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯(11.6g)和LiOH·H2O在THF(40ml)、MeOH(40ml)和H2O中的溶液在65℃下搅拌2小时。蒸发有机溶剂，加入H2O(50ml)，用2N HCl使pH降低至pH＝2。用AcOEt(350ml)萃取产物。将有机层用盐水(100ml)洗涤、合并和干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到9.6g(94％)(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸。白色固体。MS 217.1([M-H]-)。
实施例226
与(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例213)类似，由(RS)-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸制备(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。白色泡沫状物。MS330.8([M-H]-)。
实施例227
与(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯(实施例217)类似，由(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺制备(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯。黄色油状物。MS 482.3([M+NH4]+)。
用于Suzuki偶联反应的通用方法K
向0.1M的(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯(1.0当量)在甲苯中的溶液中加入K2CO3(1.5当量)和硼酸(2.0当量)。通过向溶液中鼓氩气泡10分钟使其脱气，然后加入[Pd(PPh)4](0.03当量)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，然后通过CC(AcOEt/庚烷)分离产物。
实施例228-233
通过依次进行方法K、G和H，由(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯制备实施例228-233。对方法H进行修改，用10当量的AcOH替换HCl。
实施例234
向(RS)-三氟-甲磺酸3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基酯(5.0g)在DMSO(40ml)中的溶液中加入MeOH(21.8ml)、Et3N(4.5ml)、[Pd(OAc)2](73mg)和1，3-双-(二苯基膦)丙烷。将溶液用一氧化碳饱和。将黑色反应混合物在70℃和1大气压一氧化碳下搅拌2小时。将混合物倾在冰冷的H2O(400ml)和2N HCl水溶液(30ml)中。用AcOEt(2×200ml)萃取产物。将有机层用盐水(2×200ml)洗涤、合并并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残余物通过CC(AcOEt/庚烷1∶9至4∶1)分离，得到2.45g(61％)(RS)-3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯甲酸甲酯。黄色固体。
实施例235
将(RS)-3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯甲酸甲酯(2.05g)和LiOH·H2O(241mg)在THF/MeOH/H2O 1∶1∶0.5(75ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发有机溶剂，加入冰冷的H2O(50ml)，通过加入2N HCl水溶液降低pH(pH＝2)。用AcOEt(2×120ml)萃取产物。将有机层用盐水(100ml)洗涤、合并并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到1.80g(RS)-3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯甲酸。白色固体。MS 359.4([M-H]-)。
实施例236
236.1
向在氩气氛下的(RS)-3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯甲酸(150mg)在DMF(2ml)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(74mg)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入吗啉。在室温下搅拌2小时之后，加入盐酸羟胺(289mg)和Et3N(0.3ml)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后将其倾在H2O(20ml)上，用AcOEt(2×20ml)萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过CC(AcOEt/MeOH 99∶1至9∶1)得到111mg(58％)(RS)-2-[2，6-二氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺。白色固体。MS 463.5([M+H]+)。
236.2
将(RS)-2-[2，6-二氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺(125mg)的溶液在室温和1大气压H2下、于10％Pd/C(13mg)和AcOH(143mg)存在下氢化2天。滤除催化剂并蒸发溶剂，得到115mg(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体，MS 447.1([M+H]+)。
实施例237-241
与实施例236类似制备实施例237-241
实施例242-244
通过依次进行Mitsunobu反应(方法E2)、形成N-羟基-苄脒(方法G)和还原为苄脒(方法I)，由(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺制备实施例242-244。
实施例245
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐
245.1
向(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(370mg)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入乙酸铜(II)(222mg)、4-氟苯甲酸(467mg)和粉末状MS4_(2g)。加入Et3N(563mg)并将混合物在室温下搅拌2天。使混合物通过硅胶，用AcOEt洗脱。通过CC(AcOEt/庚烷1∶3至3∶1)得到203mg(61％)(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺。黄色油状物。MS 427.0([M+H]+)。
245.2
通过方法G将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺(200mg)转化为(RS)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺(174mg，81％)。
245
通过方法H将(RS)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺(173mg)还原，得到176mg(93％)(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐。白色晶体。MS 444.1([M+H]+)。
实施例246
与实施例245类似，制备(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐。灰白色晶体。MS 427.1([M+H]+)。
实施例247
247.1
向(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例69.1，247mg)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(73mg)。加入苯基硼酸(118mg)在EtOH(2.1ml)中的溶液和碳酸钠(563mg)在水(3ml)中的溶液。将混合物在85℃下搅拌1.5小时。滤除固体并蒸发滤液。产物通过快速色谱法(环己烷/EtOAc 2∶1＝＞EtOAc)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺(172mg)。灰白色固体。MS 393.1([M+H]+)。
247.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，5-二氟-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 410.2([M+H]+)。
实施例248
248.1
使实施例69.1中所述的4-溴-2，6-二氟苯甲醛粗品根据通用方法A进行反应，使用乙醇/二噁烷作为溶剂。然后根据通用方法B将该反应的产物与4-氨甲基苄腈偶联，得到(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺。黄色油状物。
248.2
与实施例247.1类似，使(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺与苯基硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺。黄色固体。MS 407.3([M+H]+)。
248.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 424.4([M+H]+)。
实施例249
使用与实施例248.2和248.3中所述方法类似的方法，将(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸。无色固体。MS 463.0([M+H]+)。
实施例250
250.1
与实施例247.1类似，使(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例248.1)与2-呋喃硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。灰白色固体。MS 397.0([M+H]+)。
250.2
与实施例15.5类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺与盐酸羟胺反应，得到(RS)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺。无色固体。MS 430.0([M+H]+)。
250.3
与实施例37.5类似，将(RS)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺还原，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-呋喃-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。无色固体。MS 414.0([M+H]+)。
实施例251
作为实施例250.3的副产物，得到N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(四氢-呋喃-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸。灰白色固体。MS 418.0([M+H]+)。
实施例252
252.1
与实施例247.1类似，使(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例248.1)与3-羟基苯基硼酸反应。将该反应的产物用溴乙酸乙酯和碳酸铯在DMF中烷基化(与实施例16.4类似)，得到(RS)-{4′-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯。无色油状物。MS 509.1([M+H]+)。
252.2
根据通用方法D将(RS)-{4′-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯转化为(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯盐酸盐。无色泡沫状物。MS 526.2([M+H]+)。
252.3
与实施例20.1类似，将(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯盐酸盐水解为(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-联苯-3-基氧基}-乙酸。无色固体。MS 498.3([M+H]+)。
使用与实施例252.1和252.2中所述方法类似的方法，将(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例248.1)转化为下列化合物
实施例253(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 497.2([M+H]+)。
实施例254(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3，5-二氟-3′-(2-羟基-乙氧基)-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 484.3([M+H]+)。
实施例255(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3′-(3-二甲氨基-丙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 525.3([M+H]+)。
实施例256
256.1
与实施例247.1类似，使(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例248.1)与2-羟基苯基硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-羟基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺。灰白色固体。MS 423.0([M+H]+)。
256.2
与实施例22.1类似，在Mitsunobu反应中，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-羟基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺与2-苄氧基-乙醇、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在THF中反应，得到(RS)-2-[2′-(2-苄氧基-乙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺。黄色油状物。MS 557.2([M+H]+)。
256.3
根据通用方法D将(RS)-2-[2′-(2-苄氧基-乙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-[2′-(2-苄氧基-乙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 574.3([M+H]+)。
实施例257
257.1
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-羟基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例256.1)用1-氯-2-二甲氨基乙烷盐酸盐和碳酸铯在DMF中烷基化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2′-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺。无色固体。MS 494.1([M+H]+)。
257.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2′-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2′-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二氟-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 511.1([M+H]+)。
使用与实施例257.1和257.2中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-羟基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例256.1)转化为下列化合物
实施例258(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[3，5-二氟-2′-(2-羟基-乙氧基)-联苯-4-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 484.1([M+H]+)。
实施例259(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-联苯-2-基氧基}-乙酸乙酯盐酸盐，MS 526.2([M+H]+)。
实施例260
与实施例20.1类似，将(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-2-基氧基}-乙酸乙酯盐酸盐水解为(RS)-{4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3’，5’-二氟-联苯-2-基氧基}-乙酸。无色固体。MS 496.4([M-H]-)。
实施例261
261.1
与实施例16.4类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-羟基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例256.1)用碘乙酰胺和碳酸铯在DMF中烷基化。与实施例15.5类似，使该反应的产物与盐酸羟胺反应，得到(RS)-2-(2′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺。无色固体。MS 513.1([M+H]+)。
261.2
与实施例37.5类似，将(RS)-2-(2′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺还原，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2′-氨基甲酰基甲氧基-3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。无色固体。MS 497.2([M+H]+)。
实施例262
262.1
向(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例248.1，800mg)在DMSO(9ml)中的溶液中加入双(频哪氧基)二硼(546mg)、乙酸钾(581mg)和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)(44mg)。将混合物在85℃下搅拌5小时并在50℃下搅拌过夜。加入二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)(44mg)，将混合物在85℃下搅拌8小时并在50℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，加入冰水。过滤混合物，用EtOAc萃取滤液。将有机相干燥、过滤并浓缩。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/EtOAc 4∶1＝＞EtOAc)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(625mg)。灰白色固体。MS 457.3([M+H]+)。
262.2
向搅拌着的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(300mg)在1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中的溶液中加入4-溴吡啶盐酸盐(387mg)。加入碳酸钠(210mg)在水(2.1ml)中的溶液和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)(48mg)。将混合物在85℃下搅拌4小时并在室温下搅拌过夜。冷却至室温之后，加入冰水。过滤混合物，用EtOAc萃取滤液。将有机相用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/EtOAc 2∶1＝＞EtOAc)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(189mg)。灰白色固体。MS 408.2([M+H]+)。
262.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 425.2([M+H]+)。
使用与实施例262.2和262.3中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(实施例262-1)转化为下列化合物
实施例263(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 426.2([M+H]+)。
实施例264(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-嘧啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 426.1([M+H]+)。
实施例265(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-2-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 425.1([M+H]+)。
实施例266(RS)-2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 441.0([M+H]+)。
实施例267(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 424.6([M]+)。
实施例268(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 440.1([M+H]+)。
实施例269(RS)-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 440.0([M+H]+)。
实施例270(RS)-4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-3-甲酸甲酯盐酸盐，MS 482.1([M+H]+)。
实施例271(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，MS 440.3([M+H]+)。
实施例272
与实施例20.1类似，将(RS)-4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-3-甲酸甲酯盐酸盐(实施例270)水解为(RS)-4′-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-3′，5′-二氟-联苯-3-甲酸。灰白色固体。MS468.1([M+H]+)。
实施例273
与实施例15.4类似，使(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐(实施例271)与氯甲酸乙酯和三乙胺在DMF中反应，得到(RS)-{氨基-[4-({2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸乙酯。灰白色固体。MS 512.1([M+H]+)。
实施例274
向(RS)-(2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐(实施例271，60mg)在DMF(1ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(27mg)和三乙胺(38mg)。将混合物在50℃下搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，将混合物在EtOAc和冰水之间分配，用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤、干燥、过滤并浓缩，得到(RS)2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺(57mg)。无色固体。MS 456.0([M+H]+)。
实施例275
275.1
与实施例262.2类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(实施例262.1)与2-溴苯甲醛反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-甲酰基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺。灰白色固体。MS 435.0([M+H]+)。
275.2
向在0℃下的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-甲酰基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(500mg)在EtOH(1.2ml)中的混悬液中加入硼氢化钠(91mg)。5分钟之后，除去冰浴。加入冰水并用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥、过滤并浓缩。产物通过色谱法(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶2＝＞EtOAc)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-羟甲基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(413mg)。无色固体。MS 437.0([M+H]+)。
275.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-羟甲基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-羟甲基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 454.0([M+H]+)。
实施例276
作为实施例275.3的副产物，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2′-氯甲基-3，5-二氟-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色固体。MS 472.0([M+H]+)。
实施例277
277.1
与实施例15.5类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3，5-二氟-2′-甲酰基-联苯-4-基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例275.1)与盐酸羟胺反应，得到(RS)-2-[3，5-二氟-2′-(羟基亚胺基-甲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺。无色固体。MS 483.1([M+H]+)。
277.2
与实施例37.5类似，将(RS)-2-[3，5-二氟-2′-(羟基亚胺基-甲基)-联苯-4-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺还原，得到(RS)-2-(2′-氨甲基-3，5-二氟-联苯-4-基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。浅绿色固体。MS 453.4([M+H]+)。
实施例278
278.1
与实施例16.4类似，将2-氟-3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(CAS 79418-73-8)苄基化，得到3-苄氧基-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛。浅黄色油状物。MS 260.1([M]+)。
278.2
根据通用方法A将3-苄氧基-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛转化为(RS)-(3-苄氧基-2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸。无色胶状物。MS 319.1([M-H]-)。
278.3
与实施例16.2类似，将(RS)-(3-苄氧基-2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸通过氢化脱苄基，然后根据通用方法C将其与4-氨基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色泡沫状物。MS 345.1([M+H]+)。
278.4
将在室温、氩气氛下的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(150mg)、苯基硼酸(58mg)、乙酸铜(II)(79mg)、吡啶(0.18ml)和活化的分子筛(4A)在CH2Cl2中的混合物搅拌24小时。向混合物中加入另外的乙酸铜(II)(40mg)、苯基硼酸(29mg)和吡啶(0.9ml)并继续搅拌16小时。
过滤混合物并用15ml CH2Cl2洗涤滤饼。将滤液用1.0N HCl(25ml)、1.0N NaOH(25ml)和盐水(25ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩(旋转蒸发器)，得到粗产物，为棕色胶状物。将粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 2∶3)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-3-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(107mg)，为灰白色泡沫状物。MS 421.2([M+H]+)。
278.5
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-3-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-3-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 438.3([M+H]+)。
实施例279
279.1
向(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(1g，实施例80.4)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入三乙胺(1.02ml)和DMAP(39mg)。通过用冰浴冷却将温度保持在0℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.63ml)。15分钟之后除去冰浴。在室温下继续搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、KHCO3溶液(10％)洗涤并再次用水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc1∶1)纯化，得到(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯基酯(1.16g)，为浅黄色固体。MS 447.2([M+H]+)。
279.2
通过使氩气流通过反应混合物将(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯基酯(600mg)和PPh3(42mg)在TEA(10ml)中的溶液除去氧气。加入乙炔基三甲基硅烷(0.28ml)和乙酸钯(II)(9mg)。将混合物在50℃下搅拌5小时。冷却至室温之后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 7∶3)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(278mg)，为灰白色固体。MS 395.2([M+H]+)。
279.3
将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(214mg)在EtOH(10ml)中的溶液用K2CO3(82mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用水吸收并用EtOAc萃取。合并有机层、用MgSO4干燥并浓缩，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(150mg)，为灰白色固体。MS 323.2([M+H]+)。
279.4
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-乙炔基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS 340.1([M+H]+)。
实施例280
与实施例16.2类似，将(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-乙炔基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐氢化，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-乙基-6-氟-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 344.2([M+H]+)。
实施例281
281.1
将(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯基酯(520mg，实施例279.1)在DMF(10ml)中的混悬液加热至100℃，用TEA(0.49ml)、四氢-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(0.33ml)和Cu(I)I(18mg)处理。通过使氩气通过反应混合物而将其脱气。然后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(32mg)。将反应在100℃下加热6小时。冷却至室温之后，将混合物浓缩。残余物用EtOAc和H2O吸收。在通过玻璃微纤维过滤器过滤之后，分离各相。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 3∶2)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-{2-氟-6-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺，为灰白色固体。MS 454.3([M+NH4]+)。
281.2
根据方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-{2-氟-6-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2-氟-6-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。浅黄色固体。MS370.2([M+H]+)。
实施例282
与实施例16.2类似，将(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2-氟-6-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐氢化，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2-氟-6-(3-羟基-丙基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 374.2([M+H]+)。
实施例283
283.1
使用与实施例57.1中所述方法类似的方法，使(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯基酯(实施例279.1)与苯基硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-联苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺。固体。MS 375.3([M+H]+)。
283.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(3-氟-联苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-联苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 392.3([M+H]+)。
使用与实施例283中所述方法类似的方法，将(RS)-三氟-甲磺酸2-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯酯(实施例279.1)转化为下列化合物
实施例284(RS)-2-(3′-氨基-3-氟-联苯-2-基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 407.4([M+H]+)。
实施例285(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-3′-硝基-联苯-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 437.2([M+H]+)。
实施例286(RS)-2-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-6-氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 408.3([M+H]+)。
实施例287
287.1
与实施例16.4类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例80.4)与溴乙酸乙酯反应，得到(RS)-{2-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯。黄色油状物。MS 387.2([M+H]+)。
287.2
根据通用方法D将(RS)-{2-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯转化为(RS)-{2-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯乙酸盐。白色固体。MS 404.3([M+H]+)。
实施例288
与实施例20.1类似，将(RS)-{2-[(4-脒基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-3-氟-苯氧基}-乙酸甲酯乙酸盐转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 390.2([M+H]+)。
实施例289
使用与实施例287中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例80.4)转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-6-氟-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 417.2([M+H]+)。
实施例290
使用与实施例278.4和实施例278.5中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例80.4)转化为(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-6-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 408.2([M+H]+)。
实施例291
291.1
根据通用方法B将(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(实施例101.3)与4-氨基苄腈偶联，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色油状物。
291.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 378.3([M+H]+)。
实施例292
292.1
使用与实施例101.1、101.2和101.3中所述方法类似的方法，将1-苄氧基-3，5-二氟-苯(CAS 176175-97-6)转化为(RS)-(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-乙氧基-乙酸。浅黄色油状物。MS 321.1([M-H]-)。
292.2
根据通用方法B将(RS)-(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-乙氧基-乙酸转化为(RS)-2-(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 437.2([M+H]+)。
292.3
根据通用方法D将(RS)-2-(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 454.3([M+H]+)。
实施例293
293.1
与实施例16.2类似，将(RS)-(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)-乙氧基-乙酸(实施例292.1)脱苄基，得到(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸。浅黄色固体。MS 255.1([M+Na]+)。
293.2
根据通用方法B使(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸与4-氨基苄腈反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色固体。MS 345.0([M-H]-)。
293.3
与实施例16.4类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺与异丙基碘反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-异丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。无色油状物。MS 387.1([M-H]-)。
293.4
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-异丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-异丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 406.2([M+H]+)。
实施例294
294.1
与实施例22.1类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例293.2)与2-(羟甲基)-吡啶反应，得到(RS)-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺。无色油状物。
294.2
根据通用方法D将(RS)-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 455.2([M+H]+)。
实施例295
与实施例15.5类似，将(RS)-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(实施例294.1)转化为(RS)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺。无色泡沫状物。MS 471.2([M+H]+)。
实施例296
与实施例15.4类似，使(RS)-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(实施例294.1)与氯甲酸乙酯反应，得到(RS)-{氨基-[4-({2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸乙酯。无色泡沫状物。MS 527.2([M+H]+)。
使用与实施例294.1和294.2中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例293.2)转化为下列化合物
实施例297(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 455.2([M+H]+)。
实施例298(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。浅黄色泡沫状物。MS 455.2([M+H]+)。
实施例299
299.1
与实施例278.4类似，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例293.2)与苯基硼酸反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。浅黄色固体。MS 423.1([M+H]+)。
299.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 440.2([M+H]+)。
实施例300
使用与实施例22中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例293.2)转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 441.2([M+H]+)。
使用与实施例293.3和293.4中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例213)转化为下列化合物
实施例301(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 406.3([M+H]+)。
实施例302(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氨基甲酰基甲氧基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 421.1([M+H]+)。
使用与实施例294中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例213)转化为下列化合物
实施例303(RS)-2-[3-(2-苄氧基-乙氧基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 498.3([M+H]+)。
实施例304
在实施例26的制备中作为副产物分离出实施例304，其为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色泡沫状物。MS 408.3([M+H]+)。
实施例305
使用类似于实施例299的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例213)转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。固体。MS 408.3([M+H]+)。
实施例306
使用类似于实施例283的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例213)转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，4-二氟-联苯-3-基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无色固体。MS 424.2([M+H]+)。
实施例307
307.1
在室温和氩气氛下，将搅拌着的2，4-二氟苯甲酸(20.8g)和N-乙基二异丙基胺(26.8ml)在二噁烷(80ml)中的溶液用二苯基磷酰叠氮化物(37.9ml；非常放热！)和叔丁醇(80ml)处理。然后将混合物加热至90℃并继续搅拌16小时。将混合物(棕色溶液)冷却至室温、用EtOAc稀释、用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥，同时用脱色炭处理，最后用硅藻土垫过滤。将黄色滤液浓缩，得到粗产物，为橙色油状物。粗产物通过快速色谱法(环己烷/EtOAc85∶15)纯化。将含有产物的级分合并并浓缩。将残余物(含有白色固体的黄色油状物)用50ml庚烷吸收。滤除固体(对称的脲，其在库尔提斯反应期间作为副产物形成)。将滤液浓缩。残余物在Kugelrohr炉中蒸馏(0.73mbar，120℃)，得到(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(24.9g)，为浅黄色油状物。
307.2
在20分钟期间，向在氩气氛下、搅拌着的、冷却的(-78℃)(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5g)在THF(50ml)中的溶液中滴加1.6M的BuLi的己烷溶液(28.6ml)(加入期间温度在-68℃以下)。当加入完成后，将混合物(变为橙色，然后变为浅红色)在-78℃下搅拌1小时30分钟。然后在10分钟期间加入DMF(7.55ml)(温度在-70℃以下)并在-78℃下继续搅拌15分钟。当混合物变为紧密团块时(不再搅拌)，使其温热至室温。加入水(50ml)并通过滴加3N HCl·EtOAc(50ml)将pH调节至3。将有机相用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 85∶15)纯化，得到(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.75g)，为灰白色固体。
307.3
根据通用方法A将(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯转化为(RS)-(3-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸。橙色胶状物。MS316.1([M-H]-)。
307.4
根据通用方法C使(RS)-(3-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氟-苯基)-甲氧基-乙酸与4-氨基苄腈反应，得到(RS)-{3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。固体。MS 430.3([M-H]-)。
307.5
向在室温、氩气氛下、搅拌着的(RS)-{3-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-甲氧基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(514mg)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入4M的HCl在二噁烷中的溶液(6ml)。然后在室温下继续搅拌3小时。浓缩浅黄色溶液。将固体残余物混悬在EtOAc中并用1N NaOH洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 2∶3)纯化，得到(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(215mg)，为灰白色固体。MS 332.3([M+H]+)。
307.6
向在室温下、搅拌着的(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(130mg)在二氯甲烷中的溶液中依次加入干燥的4A分子筛(50mg)、苯基硼酸(96mg)、三乙胺(0.11ml)、乙酸铜(II)(71mg)和TEMPO(67mg)。在烧瓶上放置一个“CaCl2分水器(trap)”并继续在室温下搅拌过周末。然后滤出固体并用EtOAc洗涤。将深棕色滤液浓缩，得到深棕色残余物。粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 3∶2)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(123mg)，为浅灰色胶状物。MS 408.3([M+H]+)。
307.7
与实施例15.5类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺。灰白色固体。MS 441.6([M+H]+)。
307.8
向在室温和氩气氛下、搅拌着的(RS)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺(106mg)在乙醇(5ml)中的溶液中加入5滴乙酸和催化量的阮内镍。然后将混合物在室温、氢气氛下搅拌23小时。滤除催化剂并浓缩滤液。粗产物用快速色谱法(EtOAc/丙酮/H2O/HOAc 6∶2∶1∶1)纯化，得到(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐(92mg)，为灰白色固体。MS 425.5([M+H]+)。
实施例308
308.1
向在室温和氩气氛下、搅拌着的(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例307.5，81mg)在THF(5ml)中的溶液中加入N-乙基二异丙基胺(0.017ml)和2-碘丙烷(0.01ml)。将混合物加热至回流并继续搅拌17小时。加入另外的2-碘丙烷(0.1ml)和N-乙基二异丙基胺(0.17ml)并在回流下继续搅拌7小时。加入DMF(5ml)并将混合物在120℃下搅拌21小时。混合物变为浅棕色。加入另外的DMF(5ml)、N-乙基二异丙基胺(0.35ml)和2-碘丙烷(0.2ml)并在90℃下继续搅拌17小时。
将混合物冷却至室温，用20ml水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗产物用快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-异丙基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(28mg)，为浅棕色胶状物。
308.2
与实施例307.7和307.8类似，将N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-异丙基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-异丙基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐。浅绿色晶体。MS 391.3([M+H]+)。
实施例309
309.1
与实施例87.2类似，使(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例30.5)与乙酰氯反应，得到(RS)-2-(3-乙酰氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺，为白色泡沫状物。
309.2
使用通用方法D将(RS)-2-(3-乙酰氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(3-乙酰氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 391.3([M+H]+)。
实施例310
与实施例309类似，将(RS)-2-(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例30.5)转化为(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基乙酰氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 467.4([M+H]+)。
实施例311
311.1
将搅拌着的2，4-二氟苯甲醛(15.4ml)在甲苯(200ml)中的溶液用乙二醇(23.2ml)和对甲苯磺酸(0.53g)处理。在5小时期间将反应混合物加热至回流(迪安-斯达克榻分水器)，然后将其冷却至室温并倾在冰上。分离有机层，将其用10％KHCO3-溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到2-(2，4-二氟-苯基)-[1，3]二氧戊环(26.8g)，为浅黄色油状物。MS 186.1([M]+)。
311.2
与方法101.1、101.2和101.3类似，将2-(2，4-二氟-苯基)-[1，3]二氧戊环转化为(RS)-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-2，6-二氟-苯基)-乙氧基-乙酸。在最后的酯水解之后的酸处理中，缩醛保护基被部分除去。通过将保护的和未保护化合物的混合物用3N HCl/THF/H2O 1∶10∶1在室温下处理过夜将其完全裂解。完全去保护后，蒸馏除去THF，通过用EtOAc萃取分离产物。未做进一步纯化。(RS)-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-乙氧基-乙酸。黄色油状物。MS 262.0([M+NH4]+。
311.3
根据通用方法B使(RS)-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-乙氧基-乙酸与4-氨甲基苄腈反应，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。无定形灰白色固体。MS 359.2([M+H]+)。
311.4
在0℃下，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(300mg)在EtOH(1ml)中的混悬液用NaBH4(66mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倾在冰上并用EtOAc萃取。合并有机层、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物用快速色谱法(CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)分离，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(174mg)，为无定形白色固体。MS 361.3([M+H]+)。
311.5
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-羟甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐，无定形白色固体。MS 378.3([M+H]+)。
实施例312
312.1
与实施例106.2类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例311.3)转化为(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(羟基亚胺基-甲基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺。灰白色无定形固体。MS 374.3([M+H]+)。
312.2
与实施例106.3类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-3-(羟基亚胺基-甲基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-(3-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸。黄色油状物。MS 360.3([M+H]+)。
312.3
与实施例87.2类似，使(RS)-2-(3-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸与乙酰氯反应，得到(RS)-2-[3-(乙酰氨基-甲基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺。白色泡沫状物。MS402.5([M+H]+)。
312.4
根据通用方法D将(RS)-2-[3-(乙酰氨基-甲基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-[3-(乙酰氨基-甲基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 419.2([M+H]+)。
实施例313
313.1
与实施例15.5类似，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例311.3)转化为(RS)-2-[2，6-二氟-3-(羟基亚胺基-甲基)-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺。无定形灰白色固体。MS 407.2([M+H]+)。
313.2
与实施例307.8类似，将(RS)-2-[2，6-二氟-3-(羟基亚胺基-甲基)-苯基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺氢化，得到(RS)-2-(3-氨甲基-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸1∶4。白色固体。MS 377.3([M+H]+)。
实施例314
314.1
向(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(250mg，实施例311.3)在EtOH(5ml)中的溶液中加入苯胺(64mg)。将混悬液搅拌过夜，然后冷却至0℃并用NaBH4(38mg)处理。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时，然后倾在冰上并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷/EtOAc 1∶4＝＞EtOAc)纯化，得到(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(230mg)，为灰白色无定形固体。MS 436.3([M+H]+)。
314.2
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-苯基氨基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无定形白色固体。MS 453.5([M+H]+)。
使用与实施例37中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例311.3)转化为下列化合物
实施例315(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 447.2([M+H]+)。
实施例316(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-哌啶-1-基甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。无定形灰白色固体。MS 445.2([M+H]+)。
实施例317
与实施例307.8类似，将(RS)-2-(3-二乙氧基甲基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺(在实施例312.1合成中获得的副产物)转化为(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-3-甲酰基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸(1∶4)。白色固体。MS 376.3([M+H]+)。
实施例318
318.1
与方法106.2和106.3类似，将3，5-二氟-4-甲酰基-苄腈(CAS 467442-15-5)转化为4-氨甲基-3，5-二氟-苄腈盐酸盐。灰白色固体。MS 169.2([M+H]+)。
318.2
根据通用方法C使4-氨甲基-3，5-二氟-苄腈盐酸盐与(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基-乙酸(实施例101.3)反应，得到(RS)-N-(4-氰基-2，6-二氟-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺。灰白色固体。MS397.1([M+H]+)。
318.3
根据通用方法D将(RS)-N-(4-氰基-2，6-二氟-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。白色固体。MS 414.2([M+H]+)。
使用与实施例318中所述方法类似的方法，将4-氨甲基-3，5-二氟-苄腈盐酸盐(实施例318.1)与适宜的酸偶联，并转化为下列脒产物
实施例319(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐(与实施例63.1的酸(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸偶联)。灰白色粉末。MS 396.1([M+H]+)。
实施例320(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐(与实施例66.1的酸(RS)-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸偶联)。灰白色固体。MS 400.5([M+H]+)。
实施例321(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐(与实施例15.1的酸(RS)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲氧基-乙酸偶联)。灰白色固体。MS 382.3([M+H]+)。
实施例322
322.1
向在氩气氛下、机械搅拌下的4-溴甲基-3-硝基-苄腈(21.7g，CAS223512-70-7)在氯仿(250ml)中的溶液中加入六亚甲基四胺(7.1g)。加入后几分钟出现白色沉淀。在加热至回流(油浴80℃)3小时之后，将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用氯仿洗涤并在高真空下干燥，得到1-(4-氰基-2-硝基-苄基)-3，5，7-三氮杂-1-氮鎓-三环癸烷氢溴酸盐(13.8g)。灰白色粉末。MS。
322.2
向在氩气氛下、机械搅拌下的1-(4-氰基-2-硝基-苄基)-3，5，7-三氮杂-1-氮鎓-三环癸烷氢溴酸盐(13.8g)在乙醇(150ml)中的混悬液中加入浓盐酸水溶液(20ml)。在回流下搅拌6小时之后，将混合物浓缩，用1N NaOH稀释直至pH＞12。用EtOAc萃取产物。将合并的有机相用水和盐水洗涤两次。然后将溶液用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到4-氨甲基-3-硝基-苄腈(5.8g)，为黄色固体。MS。
322.3
根据通用方法B使4-氨甲基-3-硝基-苄腈与(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸(实施例63.1)反应，得到(RS)-(4-氰基-2-硝基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。黄色泡沫状物。MS 388.1([M+H]+)。
322.4
向搅拌着的(RS)-(4-氰基-2-硝基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺在THF(5ml)和乙醇(15ml)中的溶液中加入钯/C(250mg)。在室温、氢气氛下搅拌24小时之后，过滤混合物，将滤液浓缩，得到浅黄色泡沫状物。粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到(RS)-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(4.45g)，为浅黄色泡沫状物。MS 358.7([M+H]+)。
322.5
向搅拌着的(RS)-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(470mg)在DMF(8ml)中的溶液中加入碘乙酰胺(376mg)和N-乙基二异丙基胺(0.34ml)。在110℃、氩气氛下搅拌50小时之后，将混合物用EtOAc和水稀释。分离有机相，将其用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(CH2Cl2＝＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)纯化，得到(RS)-[2-(氨基甲酰基甲基-氨基)-4-氰基-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(133mg)，为灰白色固体。MS 415.1([M+H]+)。
322.6
根据通用方法D将(RS)-[2-(氨基甲酰基甲基-氨基)-4-氰基-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-[4-脒基-2-(氨基甲酰基甲基-氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 432([M+H]+)。
使用与实施例322.4和322.6中所述方法类似的方法，将(RS)-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例322.4)转化为下列化合物
实施例323(RS)-N-(2-苄基氨基-4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 465([M+H]+)。
实施例324(RS)-[4-脒基-2-(2-氟-苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 483.3([M+H]+)。
实施例325(RS)-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苄基}-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 466.4([M+H]+)。
实施例326(RS)-[4-脒基-2-(4-氯-2-氟-苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 517.3([M+H]+)。
实施例327(RS)-(4-脒基-2-苯乙基氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色泡沫状物。MS 479.5([M+H]+)。
实施例328(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐。灰白色固体。MS 461.1([M+H]+)。
实施例329
与实施例20.1类似，将(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐(实施例328)水解，得到(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酸盐。灰白色固体。MS 433.4([M+H]+)。
实施例330
330.1
与实施例95.4类似，使(RS)-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例322.4)与苄基磺酰氯反应，得到(RS)-(4-氰基-2-苯基甲磺酰氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。灰白色泡沫状物。MS 512.3([M+H]+)。
330.2
根据通用方法D将(RS)-(4-氰基-2-苯基甲磺酰氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-(4-脒基-2-苯基甲磺酰氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 529.2([M+H]+)。
实施例331
使用与实施例330中所述方法类似的方法，使(RS)-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例322.4)与异氰酸苄酯反应，然后转化为相应的脒，得到(RS)-[2-(3-苄基-脲基)-4-脒基-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐，为白色固体。MS 508.4([M+H]+)。
实施例332
使用与实施例53中所述方法类似的方法，使(RS)-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例322.4)与氯甲酸苄酯反应，然后转化为相应的脒，得到(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸苄酯盐酸盐。白色固体。MS509.4([M+H]+)。
实施例333
333.1
与实施例30.6类似，使(RS)-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例322.4)与苯基硼酸反应，得到(RS)-(4-氰基-2-苯基氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺。灰白色泡沫状物。MS 434.1([M+H]+)。
333.2
根据通用方法D将(RS)-(4-氰基-2-苯基氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺转化为(RS)-(4-脒基-2-苯基氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐。浅绿色固体MS 451.1([M+H]+)。
实施例334
334.1
将(RS)-(2，6-二氟-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(3.5g，实施例162)在二噁烷(115ml)中的溶液用双(频哪氧基)二硼(3.43g)和K2CO3(2.65g)处理。通过将氩气通过该溶液而除去其中的氧。然后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.62g)。将反应混合物加热至100℃达16小时，然后冷却至室温并过滤。用二噁烷/EtOAc洗涤固体。将滤液浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷/EtOAc 1∶1＝＞EtOAc)分离，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-乙氧基-乙酸乙酯(3.51g)，为黄色油状物。MS 388.0([M+NH4)+)。
334.2
将(RS)-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯在1，2-二甲氧基乙烷中的溶液用2-氨基-5-溴吡啶和CsF处理。通过将氩气通过该反应混合物而除去其中的氧。加入四(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物加热至80℃达2天，然后冷却至室温并浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷/EtOAc 2∶1＝＞EtOAc)分离，得到(RS)-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯，为无定形棕色固体。
将被氧化三苯膦污染的该物质溶解在THF中并用4.5ml 1N NaOH处理，在室温下搅拌18小时。将溶液用1N HCl中和，然后浓缩。用Et2O吸收残余物。滤出固体并用乙醚洗涤，得到(RS)-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸(1.36g，含2当量的NaCl)。
根据通用方法B使被氧化三苯膦污染的该物质(350mg)与2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(实施例123.2)反应，得到(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(186mg)，为灰白色固体。MS 496.3([M+H]+)。
334.3
根据通用方法D将(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐乙酸(1∶1∶2)。灰白色固体。MS 513.3([M+H]+)。
实施例335
335.1
与实施例22.1类似，使(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-乙氧基-乙酸乙酯(实施例L6)与2-(羟甲基)吡啶反应，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸乙酯，为黄色半固体。与实施例101.3类似，将该物质水解，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸。白色固体。MS 324.1([M+H]+)。
335.2
根据通用方法C使(RS)-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙氧基-乙酸与2-(2-氨甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸盐(实施例123.2)反应，得到(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺。无定形灰白色固体。MS 511.3([M+H]+)。
335.3
根据通用方法D将(RS)-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS 528.2([M+H]+)。
实施例336
336.1
根据通用方法C使(RS)-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-乙氧基-乙酸(来自实施例334.4的中间体，含有2当量的NaCl)与4-氨甲基-3，5-二氟-苄腈盐酸盐(实施例318.1)反应，得到(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-氰基-2，6-二氟-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺，为灰白色固体。MS 459.6([M+H]+)。
336.2
与实施例307.7和307.8类似，将(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-氰基-2，6-二氟-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。白色粉末。MS 476.5([M+H]+)。
实施例337
337.1
将(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐(600mg，实施例66.3)在CH2Cl2(15ml)、H2O(7.5ml)和饱和Na2CO3溶液(7.5ml)中的混悬液用Boc2O(333mg)处理并在室温下搅拌6小时。将混合物倾在冰上并用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷/EtOAc 4∶1＝＞EtOAc)纯化，得到(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(630mg)。无定形灰白色固体。
337.2
用HPLC在ChiralPak AD(15％在庚烷中的EtOH)上分离外消旋的(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(620mg)，得到为白色泡沫状物的(S)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(193mg)和为白色泡沫状物的(R)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(223mg)。
337.3
将(S)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯在水中的混悬液用甲酸处理。将该溶液在室温下搅拌8小时，然后浓缩，重新溶解在水中两次，浓缩并干燥，得到(S)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺甲酸盐(78mg)，为白色泡沫状物。MS 364.1([M+H]+)。
337.4
与实施例341.3类似，将(R)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯转化为(R)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺甲酸盐。白色泡沫状物。MS 364.1([M+H]+)。
实施例338
338.1
将(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸(7.26g，实施例63.1)、乙醇(16.7ml)和DMAP(1.57g)在二氯甲烷(120ml)中的溶液冷却至0℃并用EDCI(6.59g)处理。将反应在室温下搅拌18小时，然后用0.5N HCl、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 85∶15)纯化，得到(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(4.42g)，为黄色油状物。MS 256.2([M]+)。
338.2
将(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(1.11g)在0.1M NaCl、3mM pH7.0的磷酸钠缓冲液(260ml)中的乳状液冷却至4-5℃并用来自Rhizomucor miehei的脂酶处理。将反应混合物在4-5℃下搅拌4天，同时通过逐渐加入0.1N NaOH(共计25.5ml)使pH保持在7，然后用CH2Cl2、再用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到(R)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(330mg，98.9％ee)。
将(R)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(416mg)在0.1M NaCl、3mM pH7.0的磷酸钠缓冲液(75ml)中的乳状液冷却至4-5℃并用猪肝酯酶混悬液(0.175ml)处理。将反应混合物搅拌4天，同时通过逐渐加入0.1NNaOH(共计12.8ml)使pH保持在7。将反应混合物用CH2Cl2洗涤，然后通过加入2N HCl使pH为2，用EtOAc萃取。将EtOAc层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到(R)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸(304mg，97.1％ee)，为黄色半固体。
338.3
根据通用方法B使(R)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸与[氨基-(4-氨甲基-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸苄酯盐酸盐1∶2(根据Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F.Leborgne，T.J.Verbeuren，G.DeNanteuil，Synthetic Communications 1998，28，23，4419-4429制备)反应，得到[1-氨基-1-(4-{[(R)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-甲-(E)-叉基]-氨基甲酸苄酯(96.5％ee)。灰白色固体。
338.4
将[1-氨基-1-(4-{[(R)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-甲-(E)-叉基]-氨基甲酸苄酯(195mg)在EtOH(20ml)中的溶液用HOAc(0.05ml)和Pd/C 10％(20mg)处理并在常压下氢化过夜。滤除催化剂，将滤液浓缩，得到(R)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐(151mg，96.3％ee)，为白色固体。
实施例339
使用通用方法C使(RS)-乙氧基-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸(实施例63.1)与[氨基-(4-氨甲基-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸苄酯盐酸盐1∶2(根据Ch.Lila，Ph.Gloanec，L.Cadet，Y.Hervé，J.Fournier，F.Leborgne，T.J.Verbeuren，G.De Nanteuil，Synthetic Communications 1998，28，23，4419-4429制备)反应，得到(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸苄酯。白色固体。MS 494.3([M+H]+)。
实施例340
使用与实施例339中所述方法类似的方法，制备(RS)-[(4-{[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚胺基-甲基]-氨基甲酸苄酯。MS 498.4([M+H]+)。
实施例341
341.1
使用与实施例L1-L4中所述方法类似的方法，将3，5-二氟-苯酚转化为(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯。白色固体。MS 245.2([M-H]-)。
341.2
使用与实施例279.1和334.3中所述方法类似的方法，将(RS)-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯转化为(RS)-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯。黄色油状物。MS356.2([M]+)。
341.3
使用与实施例57.1中所述方法类似的方法，将(RS)-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯转化为(RS)-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯。蜡状灰白色固体。
341.4
将(RS)-(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-甲氧基-乙酸乙酯(1.83g)在CH2Cl2(25ml)中的溶液用mCPBA(1.61g)处理。在室温下搅拌过夜之后，加入另外的mCPBA(0.6g)并继续搅拌24小时。将反应混合物倾在冰和饱和Na2CO3溶液中，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。粗产物用快速色谱法(环己烷/EtOAc 1∶4＝＞EtOAc；然后是CH2Cl2/MeOH 9∶1＝＞4∶1)分离，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯(474mg)，为黄色油状物。MS 324.2([M+H]+)。
341.5
将(RS)-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-甲氧基-乙酸乙酯(509mg)在THF中的溶液用1N NaOH(3.15ml)处理并在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物用1N HCl(1.57ml)中和并浓缩。将残余物用乙醚吸收。滤出固体，用乙醚洗涤并干燥，得到(RS)-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-甲氧基-乙酸(599mg，含有1当量的NaCl)，为灰白色固体。MS 296.2([M+H]+)。
341.6
根据通用方法C将(RS)-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-甲氧基-乙酸与4-氨甲基-苄脒盐酸盐(CAS 217313-79-6)偶联，得到(RS)-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐，为无定形白色固体。MS 427.4([M+H]+)。
实施例342
342.1
向在室温和氩气氛下、搅拌着的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(350mg，实施例262.1)在二噁烷(3ml)中的溶液中加入三氟-甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(196mg，CAS 188975-30-6，在2ml二噁烷中的溶液)、KOH(86mg)、PdCl2(dppf)(31mg)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(21mg)。然后将混合物加热至80℃达6小时。浓缩混合物，得到深棕色固体。粗产物通过色谱法(环己烷＝＞环己烷/EtOAc 55∶45)分离，得到(RS)-(4-氰基-苄基)-2-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(107mg)，为浅黄色胶状物。MS 413.1([M+H]+)。
342.2
与实施例307.7和307.8类似，将(RS)-(4-氰基-苄基)-2-[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。灰白色粉末。MS 432.4([M+H]+)。
实施例343
使用与实施例342中所述方法类似的方法，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺(实施例262.1)转化为(RS)-(4-脒基-苄基)-2-(4-环己基-2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。灰白色粉末。MS 430.4([M+H]+)。
实施例A
可以用常规方法制备含有下列成分的薄膜衣片
成分 每片中含有
内核
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素23.5mg 43.5mg
水合乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(内核重量)120.0mg350.0mg
薄膜衣
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石粉1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并进行压制，分别得到120或350mg的内核。将内核用上述薄膜衣的水溶液/混悬液进行包衣。
实施例B
可以用常规方法制备含有下列成分的胶囊剂
成分每粒胶囊中含有
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石粉 5.0mg
将各组份过筛、混合并填充入2号胶囊中。
实施例C
注射溶液可以含有下列组分
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量使pH为5.0
注射用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。用乙酸将pH调节为5.0。加入其余量的水使体积为1.0ml。将该溶液过滤、用适量过量灌装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方法制备含有下列成分的软明胶胶囊剂
胶囊内容物
式(I)化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化豆油 8.0mg
部分氢化植物油 34.0mg
豆油 110.0mg
胶囊内容物重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion 83 8.0mg(干物质)
二氧化钛 0.4mg
氧化铁黄 1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔化物中，将混合物填充入合适大小的软明胶胶囊中。根据通常方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以用常规方法制备含有下列成分的小药囊
式(I)化合物50.0mg
乳糖，细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
矫味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合并填充入小药囊中。
权利要求
1.式(I)化合物及其可药用盐
其中
R1为氢、OH、NH2、低级烷氧基-羰基、芳基-低级烷氧基-羰基、芳氧基-羰基、低级烷基-羰基、芳基-羰基或被卤素取代的低级烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互独立地选自氢、卤素、羟基、羧基-低级烷基-NH、氨基甲酰基-低级烷基-NH、低级烷氧基-羰基-低级烷基-NH、羟基-环烷基-氧基、二羟基-环烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷氧基-羰基-NH、芳基-低级烷基-NH-羰基-NH、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷基-NH和低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被羟基、羧基、氨基甲酰基、脒基、CF3、芳基、杂芳基、低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-羰基、芳基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、杂环基-低级烷基-氨基甲酰基或N(低级烷基)2-低级烷基-氨基甲酰基取代；
R5为低级烷基或环烷基，或者如果X为O或NR12，R5也可以为氢；
R6为氢、低级烷基或氟代-低级烷基；
Y为N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、氟代-低级烷氧基、低级炔基、羟基-低级炔基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、芳氧基-低级烷氧基、杂环基、杂环基氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基-低级烷氧基、低级烷基-氨基-低级烷氧基和二-低级烷基-氨基-低级烷氧基、低级烷基-羰基-氨基-低级烷基、HO-N＝CH、HCO、氟代-低级烷基-SO2-O、(低级烷氧基)2-4、CH(低级烷氧基)2、羟基-氯代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基-低级烷氧基、芳基-NH、芳基-NH-低级烷基、芳基-低级烷基-羰基-NH、杂环基-低级烷基、杂环基-羰基、杂环基-低级烷氧基、低级烷基-氨基甲酰基、氟代-低级烷基-氨基甲酰基、环烷基-氨基甲酰基、环烷基-低级烷基-氨基甲酰基、二-低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、二-低级烷基-氨基甲酰基-低级烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷基、羟基-低级烷基、环烷基和环烷基-低级烷氧基，其任选地被低级烷基取代；
或者
R8和R9或R8和R7相互键合以与它们所连接的碳原子一起形成环，且R8和R9一起或R8和R7一起为-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任选地被低级烷基或低级烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分别如以上所定义；
X为O、S、NR12或SO2；
R12为氢、低级烷基或低级烷基-羰基。
2.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中
R1为氢、OH、NH2、低级烷氧基-羰基、芳基-低级烷氧基-羰基、芳氧基
-羰基、低级烷基-羰基、芳基-羰基或被卤素取代的低级烷氧基-羰基；
R2、R3和R4相互独立地选自氢、卤素、羟基和低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被羟基、羧基或氨基甲酰基取代；
R5为低级烷基或环烷基，或者如果X为O或NR12，R5也可以为氢；
R6为氢、低级烷基或氟代-低级烷基；
Y为N或C-R11；
R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、二-低级烷基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、氟代-低级烷氧基、低级炔基、羟基-低级炔基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、芳氧基-低级烷氧基、杂环基、杂环基氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、环烷基氧基、杂芳基、氨基-低级烷氧基、低级烷基-氨基-低级烷氧基和二-低级烷基-氨基-低级烷氧基，或者
R8和R9或R8和R7相互键合以与它们所连接的碳原子一起形成环，且R8和R9一起或R8和R7一起为-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任选地被低级烷基或低级烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分别如以上所定义；
X为O、S、NR12或SO2；
R12为氢、低级烷基或低级烷基-羰基。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1为氢、OH、NH2或低级烷氧基-羰基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为氢、OH或低级烷氧基-羰基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1为氢、OH或乙氧基羰基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为氢。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2、R3和R4相互独立地为氢或卤素。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2、R3和R4为氢。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2和R4为氢。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为氢、卤素、羟基、羧基-低级烷基-NH、氨基甲酰基-低级烷基-NH、低级烷氧基-羰基-低级烷基-NH、羟基-环烷基-氧基、二羟基-环烷基-氧基、芳基、芳氧基、芳基-NH、芳基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷氧基-羰基-NH、芳基-低级烷基-NH-羰基-NH、杂芳基氧基、杂芳基-低级烷基-NH或低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被羟基、羧基、氨基甲酰基、脒基、CF3、芳基、杂芳基、低级烷基-氨基甲酰基、低级烷氧基-羰基、芳基-氨基甲酰基、低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基、杂环基-低级烷基-氨基甲酰基或N(低级烷基)2-低级烷基-氨基甲酰基取代。
11.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为氢、卤素、羧基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-NH、杂芳基-低级烷基-NH或低级烷氧基，其中低级烷氧基可以任选地被氨基甲酰基、杂芳基或低级烷氧基-低级烷基-氨基甲酰基取代。
12.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为氢、氟、氨基甲酰基甲氧基、(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基、吡啶-2-基-甲氧基、苄基氨基、羧甲基-氨基或吡啶-2-基甲基-氨基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中X为O。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R5为低级烷基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R5为甲基或乙基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R6为氢、甲基或CF3。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为氢。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中Y为C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、羟基、卤素、二-低级烷基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、NO2、氟代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、氟代-低级烷氧基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、芳氧基-低级烷氧基、杂环基、杂环基氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、环烷基氧基、杂芳基和二-低级烷基-氨基-低级烷氧基。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Y为C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、卤素、低级烷氧基和吡啶基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中Y为C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、氟、溴、甲氧基和吡啶基。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中Y为C-R11，R8和R9或R8和R7相互键合以与它们所连接的碳原子一起形成环，且R8和R9一起或R8和R7一起为-O-CH2-O-、-O-CH2-CO-NH-、-O-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，其可以任选地被低级烷基或低级烷氧基取代，且R10、R11和R7或R9分别为氢。
22.权利要求1-17中任一项的化合物，其中Y为C-R11且R7、R8、R9、R10和R11相互独立地选自氢、卤素、低级烷氧基和杂芳基。
23.权利要求1-17中任一项的化合物，其中Y为C-R11，R7为卤素，R8为氢，R9为低级烷氧基、杂芳基或杂芳基-低级烷氧基，R10为氢且R11为氢或卤素。
24.权利要求1-17中任一项的化合物，其中Y为C-R11，R7为氟，R8为氢，R9为甲氧基、吡啶-3-基、5-氨基-吡啶-2-基、6-氨基-吡啶-3-基、吡啶-2-基甲氧基或2-氨基-嘧啶-5-基，R10为氢且R11为氢或氟。
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其选自
(S)-N-(4-脒基-苄基)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-[氨基-(4-{[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸乙酯、
(RS)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-甲氧基-乙酰胺、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(3-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐和
(RS)-2-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐及其可药用盐。
26.权利要求1-24中任一项的化合物，其选自
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-{4-脒基-2-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苄基}-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-[4-脒基-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(4-脒基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-N-(2-苄基氨基-4-脒基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺乙酸盐、
(RS)-(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-乙酸乙酸盐、
(RS)-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-[2，6-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸盐、
(RS)-2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-苯基]-N-(4-脒基-2，6-二氟-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐和
(RS)-{4-脒基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苄基}-2-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺盐酸盐，
及其可药用盐。
27.制备权利要求1-26中任一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物的氰基
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y具有权利要求1-26中任一项所给出的含义，
转化为脒基，或转化为N-羟基-脒基，或转化为N-氨基-脒基，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转化为可药用盐。
28.用权利要求27的方法制备的权利要求1-26中任一项的化合物。
29.式(II)化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y具有权利要求1-26中任一项所给出的含义。
30.包含权利要求1-26中任一项的化合物和可药用的载体和/或辅剂的药物组合物。
31.作为治疗活性物质使用的权利要求1-26中任一项的化合物。
32.作为治疗活性物质用于治疗和/或预防与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成相关的疾病的权利要求1-26中任一项的化合物。
33.治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成相关的疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的方法，该方法包括对人或动物施用权利要求1-26中任一项的化合物。
34.权利要求1-26中任一项的化合物用于治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成相关的疾病的用途。
35.权利要求1-26中任一项的化合物用于治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的用途。
36.权利要求1-26中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成相关的疾病。
37.权利要求1-26中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛、心肌梗死、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤。
38.上文所定义的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的扁桃酸衍生物及其生理学可接受的盐其中R1至R10、X和Y如说明书和权利要求中所定义。这些化合物抑制由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成，可被用作药物。
文档编号C07D295/15GK1714079SQ200380103550
公开日2005年12月28日 申请日期2003年11月21日 优先权日2002年11月25日
发明者D·W·班纳, L·C·戈比, K·格勒布克斯宾登, U·奥布斯特, C·M·斯塔尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司