专利名称：苯并噁吖辛因及其作为单胺再摄取抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制单胺再摄取的新颖苯并噁吖辛因(benzoxazocine)化合物及其治疗用途。
发明的背景奈福泮[(±)-3，4，5，6-四氢-5-甲基-1-苯基-1H-2，5-苯并噁吖辛因盐酸盐]是一种中枢起作用的非麻醉型镇痛剂，在结构上与其它镇痛剂没有关联。奈福泮在人类和疼痛的动物模型中已经显示出诱导抗损伤感受(Heel等人的综述，1980)。但是，奈福泮在小鼠弹尾实验，或大鼠热板实验和Randall-Selitto压力实验中无效(Conway和Mitchell，1977)，这表明其镇痛机理在性质上不是阿片样或抗炎。奈福泮的抗损伤感受不被纳络酮(nalaxone)阻断，这进一步表明，其镇痛作用不是通过阿片受体。尽管抗损伤感受的确切机理还不为人所知，但认为其涉及抑制多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的突触体摄取(VonVoigtlander等人，1983；Rosland和Hole，1990；Mather等人，2001)。以前用奈福泮对映体的体外和体内研究已经表明，(+)-奈福泮比(-)-奈福泮具有更强的镇痛特性以及多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取抑制性质，效价的顺序是(+)-奈福泮＞(±)-奈福泮＞(-)-奈福泮(Fasmer等人，1987；Rosland和Hole，1990；Mather等人，2001)。
发明的概述按照本发明，新化合物是具有通式(1)的化合物
其中R1是H，任选被F取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基或C2-C6链烯基；R2和R3二者相同或不同，并且是H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基或OR1，或者R2和R3形成五元或六元环，该环可以是碳环、杂环(含1-2个选自O、N或S的杂原子)、芳环(诸如，例如萘)、杂芳环(含1-2个杂原子，该杂原子选自O，诸如，例如苯并呋喃、N，诸如，例如喹啉、异喹啉和喹唑啉)；以及W、X、Y或Z各自是N、CH或CR4。
特别排除W＝X＝Y＝Z＝CH的情况。当W是N或R4时，X＝Y＝Z＝CH；当X是N或R4时，W＝Y＝Z＝CH；当Y是N或R4时，W＝X＝Z＝CH；当Z是N或R4时，W＝X＝Y＝CH。
R4是卤素、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2(其中各R6相同或不同)、COR6、CO2R6、CON(R6)2(其中R6可以相同或不同)、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2(其中各R6相同或不同)、任选被R4取代的OC1-C6烷基、任选被R4取代的C1-C6烷基、任选被R4取代的C3-C6环烷基、任选被R4取代的C2-C6链烯基、任选被R4取代的C2-C6链炔基，以及任选被R4取代的芳基。R4还可以是含1-4个选自N(例如，诸如吡咯、吡啶、二唑、二嗪、三唑、三嗪或四唑)和O(例如，诸如呋喃、噁唑、异噁唑或噁二唑)的杂原子的五元或六元芳族杂环。这样的环可以通过碳或氮连接。
R5是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基。
R6是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基。
R7是芳基或杂芳基。
还包括这些化合物的盐、溶剂合物和多晶型。
本发明的化合物适用作治疗剂。此外，在式(1)化合物中，其中R4是卤原子，诸如Br的那些适用作中间体。
优选实施方案的描述将理解，本发明的化合物含有不对称取代的碳原子。式(1)化合物中这种不对称中心的存在可以产生立体异构体，在各种情况下，本发明应被理解为扩展到所有这样的立体异构体，包括对映体和非对映体，以及包括其外消旋混合物和非外消旋混合物的混合物。
在本说明书中单独或组合使用的，术语″C1-C6烷基″是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基部分，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语″C2-C6链烯基″是指具有2-6个碳原子并且还具有一个双键的直链或支链烷基部分，其中E或Z立体化学都可适用。该术语将包括例如，乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
术语″C2-C6链炔基″是指具有2-6个碳原子并且还具有一个三键的直链或支链烷基部分。该术语将包括，例如乙炔基、1-炔丙基、1-和2-丁炔基等。
术语″ C3-C6环烷基″是指具有3-6个碳原子的饱和脂环部分，包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”是指任选被取代的苯基或萘基。
术语“碳环”是指具有5或6个碳原子的饱和脂环部分，包括，例如苯稠合的环戊基和环己基等。
术语“杂环”是指具有5或6个原子但含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和杂环部分，包括，例如苯稠合的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、二氧戊环(dioxalane)等。
术语“杂芳环”是指五或六个原子的芳环系，其中至少一个原子选自O、N或S，包括，例如苯稠合的呋喃基、苯硫基、吡啶基、吲哚基、哒嗪基、哌嗪基、嘧啶基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
通式(1)化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法和/或下述方法制备。将理解，当需要式(1)特定的立体异构体时，可以采用适合的纯手性原料使用本说明书中描述的合成方法和/或可以使用常规分离技术(例如HPLC)从混合物中拆分异构体。
可以通过以下方法制备本发明化合物。在下面的描述和结构式中，除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Y和Z定义如上。将理解，在下述多种化合物中存在的官能团，诸如氨基、羟基或羧基并且希望保留它，需要在开始任何反应之前成为保护形式。在这种情况下，脱保护基可以是具体反应的最后一步。用于这类官能度的适合保护基对于本领域技术人员是显而易见的。具体可参见″Protective Groups in Organic Synthesis″，WileyInterscience，TW Greene，PGM Wuts。
制备通式(1)化合物，其中W、X、Y或Z是O或C-Br，所需的方法包括通式(2)二醇的酸(例如对甲苯磺酸)环化，所述通式(2)的二醇可以通过使用适当还原剂还原酮(3)而顺序获得。
通式(3)酮酰胺的还原可以使用合成有机化学领域技术人员熟知的试剂进行。高反应性还原剂的例子是氢化铝锂。但基于硼烷的试剂(例如硼烷四氢呋喃络合物)或改性的硼氢化钠还原(例如用镍或钴盐增强剂)同样有效。
同样，使用例如硼氢化钠还原式(3)酮，然后使用例如对甲苯磺酸进行酸环化，随后使用例如硼烷最后还原酰胺基也能得到通式(1)的化合物。
通式(3)的酮可以通过通式(4)的羧酸或其活性衍生物与式(5)的胺缩合而制备。式(4)酸的活性衍生物包括，例如酸酐或酰基卤，诸如酰基氯。
偶联反应可以使用这类酰胺化反应的标准条件进行。因此，反应可以任选在碱，例如有机碱，诸如胺，例如三乙胺，或环胺，诸如N-甲基吗啉的存在下，在溶剂中，例如惰性有机溶剂，诸如醚，例如环醚，诸如四氢呋喃、酰胺，例如取代的酰胺，诸如二甲基甲酰胺，或卤代烃，诸如二氯甲烷，于低温，例如-30℃至室温，诸如-20℃至0℃的温度下进行。在直接使用式(4)的酸的情况下，反应还可以在缩合试剂，例如二亚胺，诸如N，N′-二环己基碳二亚胺的存在下，有利地在三唑，诸如1-羟基苯并三唑的存在下进行。或者，酸可以在与式(5)的胺反应之前，与氯甲酸酯，例如氯甲酸乙酯反应。
通式(4)的酸是通过通式(6)的芳烃与式(7)酐的Friedel-Crafts酰化制备的。该反应在路易斯酸催化剂(诸如三氯化铝)的存在下于惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。
本领域技术人员公认，这样的反应可以提供产物的混合物，并且这些混合物随即通常可通过传统急骤柱色谱法分离。例如，在Y＝C-Br和W＝X＝Z＝CH，且R2和R3是氢的情况下，三氯化铝催化下的Friedel-Crafts酰化提供两种异构的溴化物(4a)和(4b)。可以容易地通过柱色谱法将这些分离，并通过上述路径，独立地进展成式(1)化合物，其中X或Y是C-Br。
通式(1)的化合物，其中W、X、Y或Z是CR4，且R4是卤素，诸如Br(1a)，代表可用于制备通式(1)其它化合物的挠性中间体。例如，可以通过在偶极非质子溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，或者在钯催化条件下，与氰化亚铜的反应，将其中W、X、Y或Z各自是CR4，且R4是Br的通式(1)化合物顺利转化为相应的腈(1b；R4＝CN)(流程1)。
流程1 通式(1)的腈，其中W、X、Y或Z各自是CR4，且R4是CN(1b)，可以通过水解容易地转化为伯酰胺(1c，R4＝CONH2)、酯和相应的羧酸(1d，CO2R1)，或通过使用适合的叠氮化物供体，诸如叠氮化钠或三甲基甲硅烷基叠氮化物进行处理，转化为相应的四唑(1e)(流程2)。
流程2
此外，可以在惰性有机溶剂，诸如醚，例如环醚，诸如四氢呋喃中，于很低的温度，例如-78℃下，使用正-、仲-或叔-丁基锂，将通式(1)的化合物锂化，其中W、X、Y或Z各自是CR4，且R4是卤素，诸如Br(1a)。使用碳(例如二氧化碳、N，N-二甲基甲酰胺或低聚甲醛)、硫(例如SO2Cl2，然后诸如使用氨酰胺化)或氮(二苯基磷酰基叠氮化物，然后例如使用REDAL还原)处理，通过后续的衍生化提供了衍生物，其中R4是CO2R1；CON(R1)2(其中各R1相同或不同)；CH2OR1(1f)、SO2N(R1)2(1g，其中各R1相同或不同)；以及NR1COR5；NR1SO2R5(1h)；NR1CO2R5；NR1CON(R1)2(其中各R1相同或不同)。例子见流程3。
流程3
此外，通式(1)的化合物，其中W、X、Y或Z各自是CR4，且R4是卤素，诸如Br(1a)可与碳基偶联伙伴进行钯催化的偶联反应。因此，通式(1)的化合物，其中W、X、Y或Z各自是CR4，且R4是卤素，诸如Br，可以在Heck条件下被偶联成通式CH2＝CHR4的链烯烃，在Sonogoshira条件下被偶联成通式CH≡CHR4的炔烃，或在Stille偶联条件下，被偶联成例如其中金属是锡的金属杂环。这给出了以下化合物，其中，W、X、Y或Z各自可以是被R4取代的C2-C6链烯基(1i)、被R4取代的C2-C6炔基(1j)以及其中R4是含1-4个选自N(例如，诸如吡咯、二唑、三唑或四唑)和O(例如，诸如呋喃(1k)、噁唑或噁二唑)的杂原子的五元芳族杂环。这样的偶联反应保证了链和环通过碳连接。例子在流程4中。
流程4
除上述例子之外，式(1)另外的化合物可以通过式(1)其它化合物的互相转化进行制备。因此，例如可以通过氢化(在适合的溶剂，诸如醇，例如乙醇中使用碳载钯)式(1i)化合物，其中R4是C2-6链烯基，制备式(1l)的化合物，其中R4是C1-6烷基(例如参见流程5)。
流程5 所得终产物或中间体的任意混合物可以根据组分的物理-化学差异，按照已知的方式分离为纯终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分级结晶，或通过成盐，在这种条件下如果适合或可能。
本发明化合物显示出对单胺(即去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺)重摄取的体外抑制活性。该化合物的活性和选择性可以通过使用适当的单胺重摄取试验进行测定。
本发明还涉及一种治疗患有由上述单胺摄取引起的障碍或疾病的患者(包括人和/或在乳制品、肉类或皮毛工业中饲养或作为宠物的哺乳动物)的方法，更具体而言，所述治疗方法涉及施用作为活性成分的式(1)化合物单胺摄取抑制剂。
因此，除了其它事情以外，式(1)化合物可以用于治疗疼痛和呕吐，而且还发现在许多其它治疗适应证，诸如抑郁、创伤后应激障碍、注意力缺乏障碍、强迫观念与行为障碍、经前综合征、物质滥用和性功能障碍中的功用；一种处理(指预防性治疗)哺乳动物，特别是人类中由单胺再摄取介导的疾病或状况的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的上述式(1)化合物或其药学上可接受盐；以及用于人或兽药，特别是用于由单胺再摄取介导的疾病或状况处理(指预防性治疗)的式(1)化合物;
以及所述式(1)化合物在制备用于处理(指预防性治疗)由单胺再摄取介导的疾病或状况的药物中的用途。
上述疾病或状况包括疼痛、呕吐、抑郁、创伤后应激障碍、注意力缺乏障碍、强迫观念与行为障碍、经前综合征、物质滥用和性功能障碍。
式(1)化合物可以以例如含无毒药学上可接受载体、辅助剂和赋形剂的剂量单元制剂形式口服、局部、颊、眼、直肠、阴道、肠胃外、鼻内、舌下或通过吸入喷雾给药。此处使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨间注射或输注技术。除了治疗温血动物，诸如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等，本发明化合物在人类的治疗中也有效。
含活性成分的药物组合物可以呈适合口服应用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、含水或油状悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或者糖浆或酏剂。组合物可以呈即时或控释形式。
打算用于口服用的组合物可以按照本领域已知的用于生产药物组合物的任何方法制备，并且所述组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药物上精致和可口的制剂。片剂含有与适用于生产片剂的无毒药学上可接受赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣，以延缓胃肠道内的崩解和吸收，并因此提供更长时间的持续作用。例如，可以使用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的时间延缓材料。还可以按照美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术将其包衣，以形成用于控释的渗透性治疗片。
用于口服的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液含有与适于生产含水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯与由脂肪酸与己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种和多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
油状悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油，或者矿物油，诸如液体石蜡中配制成。油状悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上述那些，以及调味剂，提供可口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂，诸如抗坏血酸保存这些组合物。
适于通过加入水制备含水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或湿润剂以及悬浮剂仅仅是举例，还可以有甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、以及由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。
可以使用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。所述制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。药物组合物可以呈无菌可注射的含水或油性悬浮液形式。可以使用上述那些适合的分散剂或甜味剂，以及悬浮剂，根据已知技术配制该悬浮液。无菌可注射制剂也可以呈无毒肠胃道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1，3-丁二醇的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何品牌的固定油，包括合成的单-或二酸甘油酯。此外，脂肪酸，诸如油酸也可用于可注射的制剂。
式(1)化合物还可以呈适合直肠给药的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将药物与适合的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在常温下是固体而在直肠温度下是液体，因此在直肠内将融化，释放药物。这样的材料是可可脂和聚乙二醇。
可以采用含式(1)化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等用于局部使用。对于本申请目的而言，局部应用包括口腔洗液和漱液。
在上述状况的治疗中每日每千克体重约0.05mg-约140mg的剂量水平是适用的(每个患者每天约2.5mg-约7gms)。例如，采用每天每千克体重约0.01-50mg化合物可以有效地治疗呕吐(每个患者每天约0.5mg-约3.5gms)。
与载体材料混合以生产单剂量形式的活性成分的量将根据受治疗主体和具体给药方式变化。例如，想用于人口服的制剂可以从总组合物的约5％变化为约95％。剂量单元形式一般将含有约1mg-约500mg活性成分。
但将理解，对于任何具体患者的特定剂量水平将取决于许多因素，包括所用特定化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状况、性别、给药的进食时间、给药途径、排泄速度、药物组合以及进行治疗的具体疾病的严重程度。
下面的实施例说明了本发明。
实验2-苯甲酰基-4-溴苯甲酸(2a)和2-苯甲酰基-5-溴苯甲酸(2b) 将4-溴邻苯二甲酸酐(1)(8.6g，37.9mmol)和氯化铝(10g，75mmol，2当量)在氮气气氛中加热回流6小时。热反应混合物倾入水∶浓盐酸(9∶1，200mL)的溶液中，并用二氯甲烷(2×150mL)萃取水层。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到黄白色固体形式的粗产物。将固体溶于乙醇(80mL)并加入水，直至溶液保持浑浊。混合物室温下静置4小时；滤出形成的沉淀、用己烷(2×10mL)洗涤并抽干，得到化合物2a。收率4.1g，35％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.94(1H，d，J8.0，CHar)，7.71(3H，m，CHar)，7.58(1H，t，J7.5，CHar)，7.51(1H，d，J1.5 CHar)，7.44(2H，t，J7.5，CHar)，7.0-6.4(1H，bs，OH)。
减压下浓缩母液至体积减半，并于室温下搅拌。滤出形成的沉淀、用己烷(2×10mL)洗涤并抽干，得到2b。收率4.8g，42％1H nmr(250MHz，CDCl3)；8.70-8.30(1H，bs，OH)，8.20(1H，d，J1.5，CHar)，7.80(2H，dd，J8.0，1.5，CHar)，7.71(2H，m，CHar)，7.58(1H，m，CHar)，7.44(2H，m，CHar)7.26(1H，d，J8.0CHar)。
N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-苯甲酰基-4-溴苯甲酰胺(3a) 在氮气气氛中，于室温下，将2M草酰氯(3.69mL，7.38mmol，1.1当量)的二氯甲烷溶液滴加到化合物2a的二氯甲烷(12mL)和催化剂N，N-二甲基甲酰胺(2滴)的悬浮液中。快速放气，且随着反应进行，固体溶于二氯甲烷中。2.5小时后，减压除去溶剂并使用二氯甲烷(2×20mL)共蒸发得到的固体，以除去少量的过量草酰氯。将粗酰氯溶于二氯甲烷(15mL)并将其滴加到在冰浴中冷却至0℃的N-甲氨基乙醇(593μL，7.38mmol，1.1当量)和三乙胺(1.03mL，7.38mmol，1.1当量)的二氯甲烷(15mL)的溶液中。室温下将得到的溶液搅拌3小时、用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭并分离。用二氯甲烷(30mL)萃取水层，并用盐水(20mL)洗涤合并的有机部分，硫酸镁干燥并过滤。减压下除去溶剂并通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱，然后用乙酸酯(100％)洗脱产物。得到半固体的化合物3a。收率2.23g，92％。存在的产物是比例为3∶2的旋转异构体混合物。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.85(2H，m，CHar)，7.75-7.62(3H，m，CHar)，7.34(0.6H，J8.0，CHar)，7.33(0.4H，J8.0，CHar)，3.83(1.2H，t，J4.5，CH2OH)，3.76(0.8H，t，J4.5，CH2OH)，3.59(2H，t，J4.5，NCH2)，3.08(0.4H，s，NCH3)2.9 9(0.6H，s，NCH3)，2.45(1H，bs，OH)。
N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-苯甲酰基-5-溴苯甲酰胺(3b) 在氮气气氛中，于室温下，将草酰氯(6.5mL，74.3mmol，1.1当量)的二氯甲烷(150mL)溶液滴加到化合物2a(20.6g，67.5mmol，2a∶2b之比分别是3∶1)的二氯甲烷(50mL)和催化剂N，N-二甲基甲酰胺(4滴)中的悬浮液。快速放气，且随着反应进行，固体溶于二氯甲烷中。2.5小时后，减压除去溶剂并使用二氯甲烷(2×50mL)共蒸发得到的固体，以除去少量的过量草酰氯。将粗酰氯溶于二氯甲烷(100mL)并将其滴加到在冰浴中冷却至0℃的N-甲氨基乙醇(6mL，74.3mmol，1.1当量)和三乙胺(10.4mL，74.3mmol，1.1当量)的二氯甲烷(150mL)的溶液中。室温下将得到的溶液搅拌3小时、用饱和盐水(100mL)淬灭并分离。用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层，并用盐水(100mL)洗涤合并的有机部分，硫酸镁干燥并过滤。减压下除去溶剂并通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱以洗出化合物3b。收率6.2g，25％。用乙酸酯(100％)洗脱得到半固体状的化合物3a。收率14.6g，60％。存在的产物是比例为3∶2的旋转异构体混合物。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.78(1.8H，m，CHar)，7.60(2.7H，m，CHar)7.49(2.5H，CHar)，7.45(0.4H，d，J8.5，CHar)，7.37(0.6H，d，J8.5，CHar)，3.8 6(1.2H，m，CH2OH)，3.76(0.8H，m，CH2OH)，3.61(2H，m，NCH2)，3.08(0.4H，s，NCH3)，3.00(0.6H，s，NCH3)。
N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-溴-2-(1-羟基-1-苯基)甲基苄胺(4a) 将酰胺3a(13.8g，38mmol)溶于四氢呋喃(75mL)并在冰浴中冷却至0℃。滴加2M硼烷甲硫醚络合物(84mL，168mmol，4.4当量)并在室温下搅拌所得溶液17小时。使用6M盐酸溶液(84mL)小心地淬灭反应，并将所得溶液回流加热1小时。减压下除去四氢呋喃，并用水(70mL)稀释残余溶液，并用二乙醚(2×100mL)萃取。使用3.75M氢氧化钠溶液碱化水层，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到无色玻璃状的所需产物4a。收率10.2g，77％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.38-7.27(7H，m，CHar)，7.08(1H，d，J8.0，CHar)，5.83(1H，s，CHOH)，3.70-3.65(2H，m，OCH2)，3.41(1H，d，J12.5，ArCHaHbN)，3.29(1H，d，J12.5，ArCHaHbN)，2.58-2.55(2H，m，NCH2)，2.21(3H，s，NCH3)。
N-(2-羟乙基)-N-甲基-5-溴-2-(1-羟基-1-苯基)甲基苄胺(4b) 将酰胺3b(7.4g，20.4mmol)溶于四氢呋喃(40mL)并在冰浴中冷却至0℃。滴加2M硼烷甲硫醚络合物(45mL，90mmol，4.4当量)并在室温下搅拌所得溶液17小时。使用6M盐酸溶液(45mL)小心地淬灭反应，并将所得溶液回流加热1小时。减压下除去四氢呋喃，用水(45mL)稀释残余溶液，并用二乙醚(3×50mL)萃取。使用3.75M氢氧化钠溶液碱化水层，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到无色玻璃状的所需产物4b。收率6.5g，91％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.41-7.27(7H，m，CHar)，7.06(1H，d，J8.0，CHar)，5.86(1H，s，CHOH)，3.72-3.66(2H，m，OCH2)，3.44(1H，d，J12.5，ArCHaHbN)，3.32(1H，d，J12.5，ArCHaHbN)，2.59(2H，m，NCH2)，2.23(3H，s，NCH3)。
9-溴-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(5a) 将二醇4a(14.6g，41.6mmol)溶于甲苯(115mL)并加入对甲苯磺酸一水合物(11.9g，62.4mmol，1.5当量)。减压除去甲苯并将所得油状物于105℃下加热4小时。冷却后将油状物悬浮于水(100mL)中并使用3.75M氢氧化钠溶液碱化。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水层、经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到暗褐色油状产物5a。收率9.25g，67％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.38-7.25(5H，m，CHar)，7.11(2H，t，J8.0，CHar)，5.72(1H，s，CHO)，4.82(1H，d，J13.0，ArCHaHb)，4.19(1H，dt，J3.0，8.0，OCHaHb)，3.82(1H，ddd，J3.0，6.0，13.0，OCHaHb)，3.62(1H，d，J13.0，ArCHaHb)，2.81(1H，m NCHaHb)，2.61(1H，ddd，J3.0，8.0，13.0，NCHaHb)，2.43(3H，s，CH3).
8-溴-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(5b) 将二醇4b(6.5g，18.6mmol)溶于甲苯(50mL)并加入对甲苯磺酸一水合物(5.3g，27.8mmol，1.5当量)。减压除去甲苯并将所得油状物于105℃下加热4小时。冷却后将油状物溶于3.75M氢氧化钠溶液，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取水相、经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到粗产物。使用乙酸乙酯(100％，然后是乙酸乙酯∶甲醇(5％))洗脱，通过干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的组分并减压蒸发，得到暗褐色油状形式的5b。收率3.6g，58％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.37-7.22(7H，m，CHar)，6.86(1H，d，J8.0，CHar)，5.74(1H，s，CHO)，4.79(1H，d，J13.0，ArCHaHb)，4.16(1H，dt，J3.0，8.0，OCHaHb)3.85(1H，ddd，J2.0，6.0，13.0，OCHaHb)，3.61(1H，d，J13.0，ArCHaHb)，2.81(1H，ddd，J2.0，8.0，13.0，NCHaHb)，2.63(1H，ddd，J3.0，6.0，13.0，NCHaHb)，2.46(3H，s，CH3)。
9-氰基-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(6a)
在N2气氛下，将溴代类似物5a(0.2g，0.6mmol)、Zn(CN)2(53mg，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)溶于脱气的无水DMF(3mL)。混合物在N2下回流24小时。混合物冷却至室温、经C盐过滤并通过DCM(50ml)洗涤。随后用水(10ml)淬灭滤液并溶剂萃取。有机提取物经MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂。使用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱，通过干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到暗褐色油状的6a。收率106mg，63％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.51(1H，dd，J2.0，8.0，CHar)，7.35-7.23(7H，m，CHar)，5.79(1H，s，CHO)，4.90(1H，d，J13.0，ArCHaHb)，4.25-4.16(1H，m，OCHaHb)，3.86(1H，ddd，J3.0，6.0，13.0，OCHaHb)，3.71(1H，d，J13.0，ArCHaHb)，2.78(1H，ddd，J3.0，8.0，13.0，NCHaHb)，2.68(1H，ddd，J3.0，5.0，13.0，NCHaHb)，2.45(3H，s，CH3).
8-氰基-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(6b) 在N2气氛下，将溴代类似物5b(0.2g，0.6mmol)、Zn(CN)2(53mg，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)溶于脱气的无水DMF(3mL)。混合物在N2下回流24小时。从原料5b到化合物6b的Rf值没有变化。仅能通过1H nmr测定反应完成。混合物冷却至室温、经C盐过滤并通过DCM(50ml)洗涤。随后用水(10ml)淬灭滤液并溶剂萃取。有机提取物经MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂。使用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱，通过干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到暗褐色油状的6b。收率110mg，66％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.46(2H，td，J2.0，8.0，CHar)，7.31(5H，m，CHar)7.10(1H，d，J8.0，CHar)，5.76(1H，s，CHO)，4.97(1H，d，J13.0，ArCHaHb)，4.25(1H，ddd，J3.0，8.0，13.0，OCHaHb)，3.82(1H，ddd，J3.0，5.0，13.0，ArCHaHb)，3.62(1H，d，J13.0，NCHaHb)，2.74(1H，ddd，J2.0，8.0，13.0，NCHaHb)，2.44(3H，s，CH3)。
5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-9-甲酰胺(7a) 将叔丁醇(4ml)中的精细研磨的氢氧化钾(130mg，2.32mmol)加入腈6a(169mg，0.61mmol)中。溶液在搅拌下回流加热1.5小时。冷却后，使用盐水(12.5ml)稀释反应并用氯仿(3×10ml)萃取。用盐水(2×5ml)洗涤合并的有机层、经碳酸钾干燥并减压浓缩，得到黄色固体。急骤柱色谱法(乙酸乙酯中15％-25％甲醇)得到乳膏状有色固体酰胺7a。收率195mg，，定量收率。
IR(vmax/cm-1)1656；1H nmr(250MHz，CD3OD)；7.75(1H，dd，J7.9，1.8，CHar)，7.60(1H，d，J1.5，CHar)，7.36(1H，d，J8.0，CHar)，7.28(5H，brs，CHar)，5.86(1H，s，CHO)，5.02(1H，d，J12.5，ArCHaCHb)，4.22(1H，m，OCHaHb)，3.88(1H，dq，J12.7，4.7，2.5，OCHaHb)，3.72(1H，d，J12.5，ArCHaCHb)，2.76(1H，m，NCHaHb)，2.56(1H，dq，J14.2，3.1，NCHaHb)，2.43(3H，s，NCH3)。
5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-8-甲酰胺(7b) 将叔丁醇(4ml)中的精细研磨的氢氧化钾(87mg，1.55mmol)加入腈6b(135mg，0.49mmol)中。溶液在搅拌下回流加热1.5小时。冷却后，使用盐水(12.5ml)稀释反应并用氯仿(3×10ml)萃取。用盐水(2×5ml)洗涤合并的有机层、经碳酸钾干燥并减压浓缩，得到黄色固体。急骤柱色谱法(乙酸乙酯中15％-25％甲醇)得到乳膏状有色固体酰胺7b。收率140mg，97％。
1H nmr(250MHz，CD3OD)；7.74-7.63(2H，m，CHar)，7.25-7.09(6H，m，CHar)，5.80(1H，s，CHO)，4.96(1H，d，J10.1，ArCHaCHb)，4.25(1H，d，J10.0，ArCHaCHb)，3.89-3.65(2H，m，ArCHaHb)，2.83(1H，m，NCHaHb)，2.66(1H，m，NCHaHb)，2.53(3H，s，NCH3)。
N-(1，1，1-三甲基甲氧基羰基)-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-9-甲胺(8a) 于0℃下，小心地将氢硼化钠(250mg，6.61mmol)加入氯化镍(122mg，0.94mmol)、Boc2O(412mg，1.89mmol)和腈6a(260mg，0.94mmol)的无水甲醇(10ml)溶液。一旦剧烈的初始反应平息下来，将混合物在室温下于氮气气氛中搅拌过夜。减压除去甲醇，将得到的沉淀溶于乙酸乙酯。加入饱和碳酸氢钠水溶液，超声波振荡混合物并滤出得到的沉淀。分离有机层和水层，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到褐色油状物。急骤柱色谱法(二氯甲烷中5％-10％甲醇)得到橙/褐色油状的被保护的胺8a。收率141mg，39％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.29-7.15(7H，m，CHar)，6.88(H，s，CHar)，5.74(1H，s，CHO)，4.79(1H，d，J13，ArCHaCHb)，4.19-4.17(3H，m，CH2，OCHaHb)，3.83(1H，d，J2，6，13，ArCHaCHb)，3.65(1H，d，J13.0，NCHaHb)2.78(1H，ddd，J2，8，15，OCHaHb)，2.61(1H，ddd，J2，6，15，NCHaHb)，2.43(3H，s，CH3)，1.45(9H，s，Boc，tBu)。
N-(1，1，1-三甲基甲氧羰基)-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-8-甲胺(8b)。
于0℃下，小心地将氢硼化钠(470mg，12.6mmol)加入氯化镍(460mg，3.6mmol)、Boc2O(780mg，3.6mmol)和腈6a(500mg，1.8mmol)的无水甲醇(20ml)溶液。一旦剧烈的初始反应平息下来，将混合物在室温下于氮气气氛中搅拌过夜。减压除去甲醇，将得到的沉淀溶于乙酸乙酯。加入饱和碳酸氢钠水溶液，超声波振荡混合物并滤出得到的沉淀。分离有机层和水层，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩为褐色油状物。急骤柱色谱法(二氯甲烷中5％-10％甲醇)得到橙/褐色油状的被保护的胺8b。收率260mg，48％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.30-7.16(7H，m，CHar)，6.90(H，s，CHar)，5.74(1H，s，CHO)，4.83(1H，d，J12.8，ArCHaCHb)，4.77(H，brs，NH)，4.23(3H，m，CH2，OCHaHb)，3.87(1H，ddd，J2，5，13，ArCHaCHb)，3.69(1H，d，J13.0，NCHaHb)2.81(1H，m，OCHaHb)，2.64(1H，ddd，J3，5，14 NCHaHb)，2.47(3H，s，CH3)，1.42(9H，s，Boc，tBu)。
5-甲基-1，9-二苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(9a) 向5a(280mg，0.84mmol)的二甲氧基乙烷(6mL)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(105mg，10mol％)，并在氮气气氛中于室温下搅拌溶液10分钟。加入碳酸钠(536mg，5.0mmol，6当量)的水(2mL)溶液并将两相体系搅拌10分钟。加入苯基硼酸(103mg，1.1mmol，1.3当量)并在80℃下加热混合物1.5小时。用二氯甲烷(20mL)稀释反应、水(20mL)洗涤并将有机层经MgSO4干燥。减压下过滤并蒸发，得到褐色油。加入乙醚(25mL)并形成沉淀。过滤后，减压下蒸发滤液，通过柱色谱法纯化得到的油，使用乙醚∶甲醇(4∶1)洗脱。合并含产物的部分，减压下蒸发，得到暗褐色油状的所需产物。收率172mg，61％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.52-7.47(3H，m，CHar)，7.43-7.25(10H，m，CHar)，5.87(1H，s，CHO)，4.88(1H，d，J12.5，ArCHaCHb)，4.24(1H，m，OCHaCHb)，3.92(1H，m，OCHaCHb)，3.72(1H，d，J12.5，ArCHaCHb)，2.89(1H，m，NCHaCHb)，2.68(1H，m，NCHaCHb)，2.51(3H，s，NCH3)。
5-甲基-1，8-二苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(9b) 在氮气气氛中，于室温下，向装有甲苯(4ml)中的5b(200mg，0.72mmol)的三颈烧瓶中加入四(三苯基膦)钯(105mg，0.08mmol)。搅拌10分钟后，加入碳酸铯(1.4g，4.32mmol)，然后是苯基硼酸(96mg，0.93mmol)。于110℃回流反应3小时。冷却后，通过C盐过滤反应，随后用乙酸乙酯洗涤。随后将有机层从水层中分离，并经MgSO4干燥。减压下浓缩粗产物并使用柱色谱法纯化，EtOAc洗脱，得到黄白色固体。收率55mg，23％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.50(2H，d，J7.2，CHar)，7.45-7.29(10H，m，CHar)7.07(1H，d，J7.8，CHar)，5.84(1H，s，CHO)，4.90(1H，d，J12.8，ArCHaCHb)，4.23(1H，td，J10.5，2.5，OCHaCHb)，3.91(1H，ddd，J12.5，5.7，2.1，OCHaCHb)，3.79(1H，d，J12.7，ArCHaCHb)，2.90(1H，ddd，J14.2，8.4，2.1，NCHaCHb)，2.68(1H，ddd，J14.1，5.6，2.5，NCHaCHb)，2.52(3H，s，NCH3)。
9-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(10a) 在氮气气氛中，与室温下向装有DME(4ml)中5a(300mg，0.91mmol)的三颈烧瓶中加入四(三苯基膦)钯(105mg，0.09mmol)。搅拌10分钟后，加入溶于水(2ml)的Na2CO3(576mg，5.44mmol)，然后加入3，5-二甲基-4-异噁唑基硼酸(166mg，1.18mmol)。于85℃下回流反应2小时。冷却后，通过C盐过滤反应，随后用乙酸乙酯洗涤。随后将有机层从水层中分离，并经MgSO4干燥。减压下浓缩并使用柱色谱法(DCM中10％MeOH)纯化，得到褐色油。收率304mg，97％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.28(6H，m，CHar)，7.13(1H，dd，J7.6，1.5，CHar)，6.85(1H，d，J1.1，CHar)，5.84(1H，s，CHO)，4.76(1H，d，J12.8，ArCHaCHb)，4.19(1H，m，OCHaCHb)，3.90(1H，m，OCHaCHb)，3.73(1H，d，J12.8，ArCHaCHb)，2.89(1H，ddd，d，J14.1，7.9，1.8，NCHaCHb)，2.68(1H，ddd，J14.1，6.1，2.2，NCHaCHb)，2.50(3H，s，NCH3)，2.26(3H，s，CH3)，2.12(3H，s，CH3)。
8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(10b) 在氮气气氛中，与室温下向装有DMF(5ml)中5b(382mg，1.15mmol)的三颈烧瓶中加入四(三苯基膦)钯(133mg，0.12mmol)。搅拌10分钟后，加入溶于水(2mt)的Na2CO3(734mg，6.92mmol)，然后加入3，5-二甲基-4-异噁唑基硼酸(212mg，1.5mmol)。于85℃下回流反应2小时。冷却后，通过C盐过滤反应，随后用乙酸乙酯洗涤。随后将有机层从水层中分离，并经MgSO4干燥。减压下浓缩并使用柱色谱法(DCM中10％MeOH)纯化，得到褐色油。收率269mg，67％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.30(5H，m，CHar)，7.08(3H，m，CHar)，5.82(1H，s，CHO)，4.88(1H，d，J12.8，ArCHaCHb)，4.21(1H，m，OCHaCHb)，3.89(1H，ddd，J12.6，5.7，2.2，OCHaCHb)，3.72(1H，d，J13.0，ArCHaCHb)，2.86(1H，ddd，d，J14.2，8.3，2.2，NCHaCHb)，2.67(1H，ddd，J14.2，5.7，2.6，NCHaCHb)，2.47(3H，s，NCH3)，2.41(3H，s，CH3)，2.27(3H，s，CH3)。
2-(5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-9-乙烯基)甲酰胺(11a) 向装有5a(245mg，0.74mmol)的DMF(3ml)溶液的样品瓶中加入丙烯酰胺(105mg，1.47mmol)，然后顺序加入Pd(OAc)2(17mg，0.074mmol)，P(o-甲苯基)3(64mg，0.21mol)、NaOAc(73mg，0.88mmol)、LiCl(63mg，1.47mmol)、K2CO3(122mg，0.88mmol)和水(300μL)。密封反应瓶，并于140℃下置于个人化学(personalchemistry)微波炉，Emrys optimiser 4分钟。冷却后，通过柱色谱法纯化化合物，DCM；MeOH(5％、10％、15％和最后20％)梯度洗脱。分离出无色的固体化合物(138mg，58％收率)。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.50(H，d，J16.8，CHaCONH)，7.46-7.21(7H，m，CHar)，7.12(H，d，J1.6，CHar)，6.34(H，d，J16.8，CHbCONH)5.78(3H，brs，NH2，CHO)，4.83(1H，d，J13.8，ArCHaCHb)，4.20(1H，ddd，J13.5，9.2，2.9 OCHaCHb)，3.85(1H，ddd，J13.5，5.9，2.3，OCHaCHb)，3.72(1H，d，J13.8，ArCHaCHb)，2.82(1H，ddd，d，J15.1，8.9，2.3，NCHaCHb)，2.64(1H，ddd，J15.4，6.2，2.9 NCHaCHb)，2.46(3H，s，NCH3)。
2-(5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-8-乙烯基)甲酰胺(11b) 向装有5b(247mg，0.74mmol)的DMF(3ml)溶液的样品瓶中加入丙烯酰胺(106mg，1.47mmol)，然后顺序加入Pd(OAc)2(17mg，0.07mmol)，P(o-甲苯基)3(64mg，0.21mol)、NaOAc(73mg，0.88mmol)、LiCl(63mg，1.47mmol)、K2CO3(122mg，0.88mmol)和水(300μL)。密封反应瓶，并于140℃下置于个人化学微波炉，Emrys optimiser 4分钟。冷却后，通过柱色谱法纯化化合物，DCM；MeOH(5％、10％、15％和最后20％洗脱出产物)梯度洗脱。分离出无色的固体化合物(51mg，21％收率)。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.62(H，d，J15.6，CHaCONH)，7.39-7.26(7H，m，CHar)，7.03(H，d，J8.1CHar)，6.46(H，d，J15.7，CHbCONH)5.78(H，s，CHO)，4.90(1H，d，J12.7 ArCHaCHb)，4.25(1H，td，J10.6，2.7，OCHaCHb)，3.87(1H，ddd，J12.6，3.5，2.5，OCHaCHb)，3.71(1H，d，J12.7，ArCHaCHb)，2.85(1H，ddd，d，J14.1，8.6，2.2，NCHaCHb)，2.64(1H，ddd，J14.1，5.1，2.5，NCHaCHb)，2.50(3H，s，NCH3)。
2-(5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-9-乙基)甲酰胺(12a)
在N2气中，向装有2′-丙烯酰胺-奈福泮(130mg，0.4mmol)的甲醇(2ml)溶液的圆底烧瓶中加入20mg 10％碳载Pd。加入完成后，装上H2球并用H2吹扫反应。随后将反应混合物置于室温24小时。一旦反应完成，通过C盐塞过滤混合物并蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗反应混合物，使用10％MeOH∶DCM(每200ml 2滴TEA)洗脱。分离出黄色油状的化合物(80mg，62％)。
1H nmr(250MHz，MeOD)；7.30-7.04(7H，m，CHar)，6.91(1H，s，CHar)，5.75(H，s，CHO)，4.87(1H，d，J13.6ArCHaCHb)，4.16(1H，td，J9，3，OCHaCHb)，3.83(1H，ddd，J12.6，4.7，2.4，OCHaCHb)，3.62(1H，d，J12.5，ArCHaCHb)，2.83(3H，m，d，NCHaCHb，CH2)，2.69-2.38(6H，m，NCHaCHb，NCH3，CH2)。
2-(5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-8-乙基)甲酰胺(12b) 在N2气中，向装有3′-丙烯酰胺-奈福泮(96mg，0.3mmol)甲醇(3ml)溶液的圆底烧瓶中加入15mg 10％碳载Pd。加入完成后，装上H2球并用H2吹扫反应。随后将反应混合物置于室温24小时。一旦反应完成，通过C盐塞过滤混合物并蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化粗反应混合物，使用10％MeOH∶DCM(每200ml 2滴TEA)洗脱。分离出黄色油状的化合物(96mg，100％).
1H nmr(250MHz，MeOD)；7.34-7.23(5H，m，CHar)，7.07-7.02(2H，m，CHar)，6.92(1H，d，J8，CHar)，5.77(H，s，CHO)，5.59(2H，brs，NH2)，4.71(J1H，d，J12.8，ArCHaCHb)，4.16(1H，ddd，J12.5，8.3，2.8 OCHaCHb)，3.85(1H，ddd，J12.5，5.8，2.1，OCHaCHb)，3.65(1H，d，J12.5，ArCHaCHb)，2.93(2H，t，J7.3，CH2)，2.83(1H，ddd，14，7.9，2.2，NCHaCHb)，2.60(H，ddd，J14，5.8，2.45，NCHaCHb)，2.57-2.48(5H，m，CH2，NCH3，CH2)。
5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-9-甲胺(13a) 在干燥的圆底烧瓶中加入8a(70mg，0.18mmol)和TFA(1ml)。氮气中室温下搅拌反应1小时。一旦反应完成，用水(10ml)稀释溶液并用乙醚(10ml)萃取混合物三次。使用1M NaOH碱洗水部分，直至PH14，随后用DCM(20ml)萃取水相三次。接着经MgSO4干燥有机相并减压除去溶剂。得到黄色油状的化合物(25mg，60％收率)。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.31-7.18(7H，m，CHar)，6.92(H，s，CHar)，5.76(H，s，CHO)，4.82(1H，d，J13，ArCHaCHb)，4.19(1H，td，J8，3，OCHaCHb)，3.89-3.65(4H，m，OCHaCHb，ArCHaCHb，CH2)，2.82(1H，ddd，d，J14，8，2 NCHaCHb)，2.60(1H，ddd，J14，5，2，NCHaCHb)，2.46(3H，s，NCH3)，1.25(2H，brs，NH2)。
5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-8-甲胺(13b)
在干燥的圆底烧瓶中加入8b(60mg，0.16mol)和TFA(1ml)。氮气中室温下搅拌反应1小时。一旦反应完成，用水(10ml)稀释溶液并用乙醚(10ml)萃取混合物三次。使用1M NaOH碱洗水部分，直至PH14，随后用DCM(20ml)萃取水相三次。接着经MgSO4干燥有机相并减压除去溶剂。得到黄色油状的化合物(26mg，60％收率)。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.31-7.10(8H，m，CHar)，6.97(1H，d，J7.6 CHar)，5.79(H，s，CHO)，4.91(1H，d，J12.5，ArCHaCHb)，4.17(1H，ddd，J12.8，8.3，2.8，OCHaCHb)，4.0(2H，brs，NH2)，3.89-3.83(3H，m，OCHaCHb，CH2)，3.67 1H，d，J12.5，ArCHaCHb)，2.85(1H，ddd，d，J14，8，2NCHaCHb)，2.65(1H，ddd，J14，5.7，2.4，NCHaCHb)，2.49(3H，s，NCH3).
2-(4-甲氧基)苯甲酰基-4-溴苯甲酸和2-(4-甲氧基)苯甲酰基-5-溴苯甲酸(14) 向装有4-溴邻苯二甲酸酐(1)(25.65g，0.11mol)的烧瓶中加入精细粉碎的氯化铝(30.13g，0.23mol)。使用刮勺进一步压碎和搅拌固体混合物。向混合物中加入苯甲醚(85.53g，86ml，0.79mol)，开始产生HCl气体。一旦停止放气，将反应于80℃加热1.5小时。热反应混合物倾入水∶浓盐酸(9∶1，600mL)溶液，并用乙醚(2×150mL)萃取水层。用水然后用盐水洗涤有机层，随后经硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸发，得到粗产物。从乙醚(200ml)和己烷(400ml)的混合物中重结晶过夜，过滤后得到14，是白色固体状的区域异构体的混合物。收率22.77g，60％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；9.28(2H，brs，2xCO2H)，8.19(1H，d，J1.8，CHar)，7.92(1H，d，J8.4，CHar)，7.78(1H，d，J1.8，CHar)，7.74(1H，d，J1.8，CHar)，7.69(2H，d，J2.0，CHar)，7.65(2H，d，J1.8，CHar)，7.48(1H，d，J1.8，CHar)，7.22(1H，d，J8.1 CHar)，6.91(2H，d，J2.5，CHar)，6.88(2H，d，J2.5，CHar)，3.86(6H，s，2xCH3).
N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-甲氧基)苯甲酰基-4-溴苯甲酰胺(15a)和N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-甲氧基)苯甲酰基-5-溴苯甲酰胺(15b) 在氮气气氛中，于室温下，将2M草酰氯(6.52mL，74.73mmol，1.1当量)的二氯甲烷溶液滴加到异构体14(22.77g，67.94mmol)于二氯甲烷(115mL)和催化剂N，N-二甲基甲酰胺(5滴)混合物的悬浮液中。快速放气，且随着反应进行，固体溶于二氯甲烷中。2.5小时后，减压除去溶剂并使用二氯甲烷(2×100mL)共蒸发得到的固体，以除去少量的过量草酰氯。将粗酰氯溶于二氯甲烷(115mL)并将其滴加到在冰浴中冷却至0℃的N-甲氨基乙醇(6.0mL，74.73mmol，1.1当量)和三乙胺(10.42mL，74.73mmol，1.1当量)的二氯甲烷(115mL)溶液中。室温下将得到的溶液搅拌3小时、用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭并分离。用二氯甲烷(100mL)萃取水层，并用盐水(50mL)洗涤合并的有机部分，硫酸镁干燥并过滤。减压下除去溶剂并通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯(100％)洗脱产物。得到黄色半固体的化合物15a。收率5.00g，19％。存在的产物是旋转异构体的3∶2混合物。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.81(2H，d，J7.5，CHar)，7.71-7.53(2H，m，CHar)，7.31(1H，m，CHar)，6.95(2H，d，J7.6，CHar)，3.88(3H，s，OCH3)，3.80(2H，t，J5.1，CH2OH)，3.72(1H，mOH)，3.57(2H，t，J4.9，NCH2)，3.06(1.2H，s，NCH3)2.96(1.8H，s，NCH3)。
化合物15b以红色半固体的形式获得。收率5.00g，19％。存在的产物是旋转异构体的3∶2混合物。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.77(2H，dd，J9.0，2.4，CHar)，7.59-7.53(2H，m，CHar)，7.42-7.31(1H，m，CHar)，6.91(2H，dd，J9.0，2.4，CHar)，3.85(3H，s，OCH3)，3.79(2H，t，J5.1，CH2OH)，3.69(1H，brs OH)，3.56(2H，t，J5.1，NCH2)，3.03(1.2H，s，NCH3)2.95(1.8H，s，NCH3)。
N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-溴-2-[1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)]甲基苄胺(16a)
将酰胺15a(1.56g，3.99mmol)溶于四氢呋喃(10mL)并在冰浴中冷却至0℃。滴加2M硼烷甲硫醚络合物溶液(8.78mL，17.55mmol，4.4当量)并在室温下搅拌所得溶液17小时。使用2M盐酸溶液(5mL)小心地淬灭反应，并将所得溶液室温下搅拌2小时。减压下除去四氢呋喃，并用水(10mL)稀释残余溶液，并用二乙醚(2×50mL)萃取。使用3.75M氢氧化钠溶液碱化水层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到白色泡沫状的所需产物16a。收率754mg，50％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.39-7.24(4H，m，CHar)，7.07-6.98(1H，m，CHar)，6.89-6.79(2H，m，CHar)5.77(1H，s，CHOH)，3.80(3H，s，OCH3)，3.67(2H，m，OCH2)，3.41(1H，d，J，12.4，ArCHaHbN)，3.28(1H，d，J，12.7，ArCHaHbN)，2.57-2.50(2H，m，NCH2)，2.17(3H，s，NCH3)。
N-(2-羟乙基)-N-甲基-5-溴-2-[1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)]甲基苄胺(16b)
将酰胺15b(1.54g，3.93mmol)溶于四氢呋喃(10mL)并在冰浴中冷却至0℃。滴加2M硼烷甲硫醚络合物(8.60mL，17.28mmol，4.4当量)溶液并在室温下搅拌所得溶液17小时。使用2M盐酸溶液(5mL)小心地淬灭反应，并将所得溶液室温下搅拌2小时。减压下除去四氢呋喃，并用水(10mL)稀释残余溶液，并用二乙醚(2×50mL)萃取。使用3.75M氢氧化钠溶液碱化水层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到白色泡沫状的所需产物16b。收率606mg，40％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.45-7.33(2H，m，CHar)，7.24(2H，d，J8.4，CHar)，7.03-6.95(1H，m，CHar)，6.86(2H，d，J8.7，CHar)5.79(1H，s，CHOH)，3.79(3H，s，OCH3)，3.65(2H，m，OCH2)，3.41(1H，d，J，12.5，ArCHaHbN)，3.28(1H，d，J，12.5，ArCHaHbN)，2.56-2.50(2H，m，NCH2)，2.18(3H，s，NCH3)。
9-溴-5-甲基-1-(4-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(17a) 将二醇16a(754mg，1.99mmol)溶于甲苯(10mL)并加入对甲苯磺酸一水合物(568mg，2.98mmol，1.5当量)。减压除去甲苯并将所得油状物于105℃下加热2小时。冷却后将油状物悬浮于水(10mL)并用3.75M氢氧化钠溶液碱化。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层、经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到粗产物，通过使用乙酸乙酯中10％甲醇洗脱的色谱法纯化粗产物。合并含产物的组分并减压蒸发，得到17a。收率340mg，47％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.34(1H，dd，J8.1，1.8，CHar)，7.16(2H，d，J8.7，CHar)，7.12-7.06(2H，m，CHar)，6.85(2H，d，J8.6，CHar)，5.66(1H，s，CHOH)，4.83(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.15(1H，m，OCHaHb)，3.83(1H，OCHaHb)，3.78(3H，s，OCH3)，3.60(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，2.77(1H，m NCHaHb)，2.59(1H，ddd，J2.6，5.5，14.2，NCHaHb)，2.43(3H，s，CH3)。
8-溴-5-甲基-1-(4-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(17b) 将二醇16b(200mg，0.53mmol)溶于甲苯(5mL)并加入对甲苯磺酸一水合物(150mg，0.79mmol，1.5当量)。减压除去甲苯并将所得油状物于105℃下加热2小时。冷却后将油状物悬浮于水(10mL)并用3.75M氢氧化钠溶液碱化。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层、经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到粗产物，通过使用乙酸乙酯中10％甲醇洗脱的色谱法纯化粗产物。合并含产物的组分并减压蒸发，得到澄清油状产物17b。收率127mg，67％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.36(1H，d，J1.5，CHar)，7.29(1H，dd，J8.4，1.8，CHar)，7.15(2H，d，J8.7，CHar)，6.85(1H，m，CHar)，6.83(2H，d，J8.6，CHar)，5.68(1H，s，CHOH)，4.81(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.13(1H，m，OCHaHb)，3.83(1H，OCHaHb)，3.76(3H，s，OCH3)，3.58(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，2.77(1H，mNCHaHb)，2.61(1H，ddd，J2.5，5.7，14.1，NCHaHb)，2.45(3H，s，CH3)。
2-(3-甲氧基)苯甲酰基-4-溴苯甲酸和2-(3-甲氧基)苯甲酰基-5-溴苯甲酸(18) 在室温下于氮气气氛中将镁(2.45g，0.1mol)悬浮于无水乙醚(250ml)。加入3-溴苯甲醚(18.75g，0.1mol)和碘(催化剂)，形成最初红色，几分钟后变成无色的溶液。反应搅拌过夜并形成暗黄色沉淀。氮气气氛下，将沉淀经滴液漏斗加入搅拌的4-溴邻苯二甲酸酐(1)(25g，0.1mol)于甲苯(150ml)和乙醚(30ml)的溶液中。随后保持回流24小时、冷却并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用乙醚(3×200ml)萃取水层、经MgSO4干燥并减压浓缩，得到所需的区域异构体混合物(30.1g，82％收率)。
1H nmr(250MHz，CD3OD)；8.19(H，s，CHar)，7.92(H，d，CHar)，7.74(2H，dd，J23.5，8.7，CHar)，7.51(H.s，CHar)，7.36-7.09(9H，m，CHar)，6.95-6.85(H，m，CHar)，6.52-6.40(H，m，CHar)，2.35(6H，s，OCH3)。
N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-甲氧基)苯甲酰基-4-溴苯甲酰胺(19a)和N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(3-甲氧基)苯甲酰基-5-溴苯甲酰胺(19b)
在室温下于氮气气氛中将2M草酰氯(8.65mL，0.1mol)的二氯甲烷溶液滴加到异构体混合物18(30.0g，0.09mol)的二氯甲烷(200mL)和催化剂N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的悬浮液中。快速放气，且随着反应进行，固体溶于二氯甲烷中。2.5小时后，减压除去溶剂并使用二氯甲烷(2×20mL)共蒸发得到的固体，以除去少量的过量草酰氯。将粗酰氯溶于二氯甲烷(200mL)并将其滴加到在冰浴中冷却至0℃的N-甲氨基乙醇(6mL，0.1mol)和三乙胺(14mL)的二氯甲烷(200mL)溶液中。室温下将得到的溶液搅拌过夜、用饱和氯化铵水溶液淬灭并分离。用水(2×400mL mL)洗涤有机层，硫酸镁干燥并过滤。减压下除去溶剂并通过色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到粘稠油状物19a(8.88g，25％收率)和19b(6.13g，18％收率)。
19a1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.61-7.56(3H，m，CHar)7.49-7.44(H，m，CHar)，7.39-7.26(8H，m，CHar)，7.17-7.13(2H，m，CHar)，3.86-3.83(9H，m，OCH3，CH2)，3.61(4H，t，J5.3，CH2)，3.09(3H，s，NCH3)，2.99(3H，s，NCH3)，1.41(2H，brs，OH)。
N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-溴-2-[1-羟基-1-(3-甲氧基苯基)]甲基苄胺(20a) 将酰胺19a(700mg，1.78mmol)溶于四氢呋喃(3mL)并在冰浴中冷却至0℃。滴加2M硼烷甲硫醚络合物溶液(3.6mL，7.12mmol，4.4当量)并在室温下搅拌所得溶液17小时。使用1M盐酸溶液小心地淬灭反应，并将所得溶液搅拌过夜。减压下除去四氢呋喃，并用二乙醚洗涤残余溶液，直至全部副产物被除去。使用氢氧化钠(2M)碱化水层，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。用NaOH(2×50ml)和水(50ml)洗涤后，乙酸乙酯经MgSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粘稠油状的所需产物20a。收率400mg，59％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.37-7.31(2H，m，CHar)，7.21(1H，t，J8.5，CHar)，7.05-6.98(2H，m，CHar)，6.85-6.77(2H，m，CHar)，5.75(1H，s，CHOH)，3.77(3H，s，OCH3)，3.65-3.61(2H，m，OCH2)，3.29(2H，dd，J，25.3，13.5，ArCHaHbN)，2.50(2H，dd，J10.9，5.4，NCH2)，2.02(3H，s，NCH3)。
N-(2-羟乙基)-N-甲基-5-溴-2-[1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)]甲基苄胺(20b) 将酰胺19b(550mg，1.40mmol)溶于四氢呋喃(3mL)并在冰浴中冷却至0℃。滴加2M硼烷甲硫醚络合物溶液(2.8mL，5.60mmol，4.4当量)并在室温下搅拌所得溶液17小时。使用1M盐酸溶液小心地淬灭反应，并将所得溶液搅拌过夜。减压下除去四氢呋喃，并用二乙醚洗涤残余溶液，直至全部副产物被除去。使用氢氧化钠(2M)碱化水层，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。用NaOH(2×50ml)和水(50ml)洗涤后，乙酸乙酯经MgSO4干燥、过滤并减压浓缩，得到粘稠油状的所需产物20b。收率300mg，56％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.40-7.35(3H，m，CHar)，7.26-7.20(2H，m，CHar)，7.07(1H，d，J8.6，CHar)，5.80(1H，s，CHOH)，3.79(3H，s，OCH3)，3.71-3.66(2H，m，OCH2)，3.36(2H，dd，J，19.6，12.5，ArCH2N)，2.62-2.49(2H，m，NCH2)，2.04(3H，s，NCH3)。
9-溴-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(21a) 将二醇20a(400mg，1.05mmol)溶于甲苯(2mL)并加入对甲苯磺酸一水合物(300mg，1.58mmol，1.5当量)。减压除去甲苯并将所得油状物于105℃下加热4小时。冷却后将油状物悬浮于水(100mL)并用3.75M氢氧化钠溶液碱化。用乙酸乙酯萃取水层、经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到粗产物，通过柱色谱法(乙酸乙酯中10％甲醇)纯化得到黄色固体21a。收率71mg，19％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.39-7.05(5H，m，CHar)，6.84-6.79(3H，m，CHar)，5.66(1H，s，CH)，4.78(1H，d，J13.8，ArCHaHb)，4.22-4.13(1H，m，OCHaHb)，3.84-3.83(1H，m，OCHaHb)，3.77(3H，s，OCH3)，3.64(1H，d，J13.7，ArCHaHb)，2.82-2.74(1H，m NCHaHb)，2.64-2.57(1H，m，CHaHb)，2.42(3H，s，CH3)。
8-溴-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(21b) 将二醇20b(300mg，0.79mmol)溶于甲苯(2mL)并加入对甲苯磺酸一水合物(228mg，1.2mmol，1.5当量)。减压除去甲苯并将所得油状物于105℃下加热4小时。冷却后将油状物溶于3.75M氢氧化钠溶液。用乙酸乙酯萃取、经硫酸镁干燥、过滤并减压蒸发，得到褐色油状的21b。收率75mg，26％。不进行进一步纯化。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.37-719(3H，m，CHar)，6.89-6.78(4H，m，CHar)，5.70((1H，s，CH)，4.75(1H，d，J14，ArCHaHb)，4.20-4.10(1H，m，OCHaHb)，3.86-3.77(4H，m，ArCHaHb)，OCH3)，3.60(1H，d，J14，ArCHaHb)，2.80(1H，ddd，J2.1，8.5，15.3，NCHaHb)，2.62(1H，ddd，J2.7，6.4，15.3，NCHaHb)，2.44(3H，s，CH3)。
9-氰基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(22a) 在N2气氛下，将溴代-奈福泮类似物21a(503mg，1.39mmol)、Zn(CN)2(245mg，2.09mmol)和Pd(PPh3)4(241mg，0.21mmol)溶于脱气的无水DMF(10mL)。混合物在N2下回流24小时。混合物冷却至室温、经C盐过滤并通过DCM(50ml)洗涤。随后用水(10ml)淬灭滤液并溶剂萃取。有机萃取液经MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂。通过使用DCM中5％-15％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到暗褐色油状的22a。收率143mg，33％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.51(1H，dd，J1.4，7.8，CHar)，7.32-7.23(4H，m，CHar)，6.84-6.81(3H，m，CHar)，5.76(1H，s，CHO)，4.85(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.18-4.15(1H，m，OCHaHb)，3.86-3.81(1H，m，OCHaHb)，3.79(3H，s，OCH3)，3.71(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，2.78(1H，ddd，J2.3，8.2，14.3，NCHaHb)，2.63(1H，ddd，J2.8，5.6，14.3，NCHaHb)，2.44(3H，s，NCH3)。
8-氰基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(22b) 在N2气氛下，将溴代-奈福泮类似物21b(223mg，0.62mmol)、Zn(CN)2(109mg，0.93mmol)和Pd(PPh3)4(107mg，0.09mmol)溶于脱气的无水DMF(5mL)。混合物在N2下回流24小时。混合物冷却至室温、经C盐过滤并通过DCM(50ml)洗涤。随后用水(10ml)淬灭滤液并溶剂萃取。有机萃取液经MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂。通过使用DCM中5％-15％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到暗褐色固体的22b。收率94mg，50％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.50(1H，s，CHar)，7.46(1H，dd，J1.7，8.1，CHar)，7.26-7.21(1H，m，CHar)，7.12(1H，d，J7.9，CHar)，6.83-6.80(3H，m，CHar)，5.74(1H，s，CHO)，4.94(1H，d，J13.0，ArCHaHb)，4.28-4.19(1H，m，OCHaHb)，3.87-3.79(1H，m，OCHaHb)，3.77(3H，s，OCH3)，3.65(1H，d，J13.0，ArCHaHb)，2.75(1H，ddd，J2.3，8.3，14.3，NCHaHb)，2.63(1H，ddd，J3.0，5.4，14.3，NCHaHb)，2.45(3H，s，NCH3)。
9-甲氧基-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(23a)
在氮气气氛中，于室温下将乙酸乙酯(0.1ml)加入搅拌的5M NaOMe甲醇溶液(1ml)中。随后加入甲醇(1ml)中的溴代-奈福泮类似物5a(210mg，0.58mmol)，然后加入CuBr(17mg，0.12mmol)。混合物于75℃搅拌过夜、冷却至室温并用水淬灭(5ml)。分离出有机层，并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤水相。合并的有机相MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。通过使用DCM中10％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油状的23a。收率131mg，73％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.31-7.24(5H，m，CHar)，7.16(1H，d，J8.4，CHar)，6.77(1H，dd，J2.7，8.3，CHar)，6.53(1H，d，J2.6，CHar)，5.72(1H，s，CHO)，4.74(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.23-4.15(1H，m，OCHaHb)，3.86(1H，ddd，J2.3，5.6，12.6，OCHaHb)，3.71(3H，s，OCH3)，3.68(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，2.84(1H，ddd，J2.3，8.5，14.2，NCHaHb)，2.62(1H，ddd，J2.7，5.6，14.3，NCHaHb)，2.45(3H，s，NCH3)。
8-甲氧基-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(23b)
在氮气气氛中，于室温下将乙酸乙酯(0.1ml)加入搅拌的5M NaOMe甲醇溶液(1ml)中。随后加入甲醇(1ml)中的溴代-奈福泮类似物5b(215mg，0.60mmol)，然后加入CuBr(17mg，0.12mmol)。混合物于75℃搅拌过夜、冷却至室温并用水淬灭(5ml)。分离出有机层，并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤水相。合并的有机相MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。通过使用DCM中10％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油状的23b。收率161mg，88％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.35-7.20(5H，m，CHar)，6.89(1H，d，J8.3，CHar)，6.76(1H，s，CHar)，6.72(1H，m，CHar)，5.80(1H，s，CHO)，4.64(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.11(1H，ddd，J2.5，8.0，12.7，OCHaHb)，3.87(1H，ddd，J2.2，6.0，12.7，OCHaHb)，3.80(3H，s，OCH3)，3.70(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，2.87(1H，ddd，J2.0，8.0，14.2，NCHaHb)，2.66(1H，ddd，J2.4，6.1，14.2，NCHaHb)，2.48(3H，s，NCH3)。
9-甲氧基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(24a) 在氮气气氛中，于室温下将乙酸乙酯(0.1ml)加入搅拌的5M NaOMe甲醇溶液(1ml)中。随后加入甲醇(1ml)中的溴代-奈福泮类似物21a(173mg，0.48mmol)，然后加入CuBr(14mg，0.10mmol)。混合物于75℃搅拌过夜、冷却至室温并用水淬灭(5ml)。分离出有机层，并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤水相。合并的有机相MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。通过使用DCM中10％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油状的24a。收率34mg，22％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.20(1H，d，J8.2，CHar)，7.15(1H，s，CHar)，6.87-6.84(3H，m，CHar)，6.77(1H，dd，J2.6，8.3，CHar)，6.54(1H，d，J2.6，CHar)，5.68(1H，s，CHO)，4.75(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.24-4.15(1H，m，OCHaHb)，3.85(1H，ddd，J2.4，5.3，12.7，OCHaHb)，3.76(3H，s，OCH3)，3.71(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，3.70(3H，s，OCH3)，2.85(1H，ddd，J2.1，8.7，14.1，NCHaHb)，2.64(1H，ddd，J2.7，5.3，14.3，NCHaHb)，2.47(3H，s，NCH3)。
8-甲氧基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(24b) 在氮气气氛中，于室温下将乙酸乙酯(0.1ml)加入搅拌的5M NaOMe甲醇溶液(1ml)中。随后加入甲醇(1ml)中的溴代-奈福泮类似物21b(168mg，0.47mmol)，然后加入CuBr(13mg，0.09mmol)。混合物于75℃搅拌过夜、冷却至室温并用水淬灭(5ml)。分离出有机层，并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤水相。合并的有机相MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。通过使用DCM中10％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油状的24b。收率77mg，50％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.22(1H，t，J8.2，CHar)，6.92-6.71(6H，m，CHar)，5.78(1H，s，CHO)，4.60(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，4.09(1H，ddd，J2.4，7.9，12.7，OCHaHb)，3.90-3.82(1H，m，OCHaHb)，3.80(3H，s，OCH3)，3.77(3H，s，OCH3)，3.70(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，2.85(1H，ddd，J1.9，7.9，14.2，NCHaHb)，2.65(1H，ddd，J2.5，6.1，14.2，NCHaHb)，2.47(3H，s，NCH3)。
环丙基硼酸(25) 在N2气氛中，于-78℃下向搅拌的硼酸三甲酯(1.69g，1.81ml，16.25mmol)的THF(7ml)溶液中滴加溴化环丙基镁(0.5M于THF中，25ml，12.5mmol)。形成白色沉淀。1小时后，将反应升温至室温并搅拌过夜。使用HCl水溶液(20ml，2.0N)淬灭反应并将混合物搅拌1小时。用DCM(15ml)萃取和用H2O(2×15ml)反萃取之后，合并水部分并使用TBME(4×40ml)萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥并减压浓缩，得到白色固体。从DCM和己烷中重结晶(二次)，得到白色固体25，297mg，27％收率.
H nmr(250MHz，CDCl3)；0.56-0.50(2H，m，CH2)，0.42-0.40(2H，m，CH2)，-0.08--0.20(1H，m，CH)。
9-环丙基-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(26a) 在N2气氛下，向搅拌的溴代-奈福泮类似物5a(211mg，0.64mmol)、环丙基硼酸(71mg，0.83mmol)、磷酸钾(472mg，2.22mmol)和三环己基膦(18mg，0.06mmol)的甲苯(5ml)和水(250μl)的溶液中加入醋酸钯(7mg，0.03mmol)。混合物加热至100℃达3小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)并用乙酸乙酯(2×15ml)萃取混合物。用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取液、经MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色油。通过使用DCM中15％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到黄色油26a。收率145mg，78％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.32-7.24(5H，m，CHar)7.11(1H，d，J7.8，CHar)，6.87(1H，dd，J1.8，7.8，CHar)，6.73(1H，d，J1.5，CHar)，5.74(1H，s，CHO)，4.75(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.17(1H，ddd，J2.8，8.3，12.4，OCHaHb)，3.85(1H，ddd，J2.3，6.0，12.5，OCHaHb)，3.63(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，2.81(1H，ddd，J2.2，8.2，14.1，NCHaHb)，2.61(1H，ddd，J2.7，5.9，14.2，NCHaHb)，2.44(3H，s，NCH3)，1.77(1H，m，CH)，0.91-0.86(2H，m，CH2)，0.61-0.57(2H，m，CH2)。
8-环丙基-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(26b) 在N2气氛下，向搅拌的溴代-奈福泮类似物5b(178mg，0.54mmol)、环丙基硼酸(60mg，0.70mmol)、磷酸钾(398mg，1.88mmol)和三环己基膦(15mg，0.05mmol)的甲苯(4ml)和水(200μl)的溶液中加入醋酸钯(6mg，0.03mmol)。混合物加热至100℃达3小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)并用乙酸乙酯(2×15ml)萃取混合物。用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取液、经MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色油。通过使用DCM中15％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到黄色油26b。收率132mg，84％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.31-7.23(5H，m，CHar)，6.94(1H，s，CHar)，6.86(2H，d，J1.0，CHar)，5.78(1H，s，CHO)，4.70(1H，d，J12.5，ArCHaHb)，4.15(1H，ddd，J2.6，8.2，12.6，OCHaHb)，3.86(1H，ddd，J2.1，6.0，12.7，OCHaHb)，3.66(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，2.85(1H，ddd，J2.1，8.2，14.2，NCHaHb)，2.63(1H，ddd，J2.6，6.0，14.2，NCHaHb)，2.48(3H，s，NCH3)，1.86(1H，m，CH)，0.96-0.90(2H，m，CH2)，0.72-0.66(2H，m，CH2)。
N-(乙酰基)-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-9-甲胺(27a) 在N2气氛中，于室温下将NaBH4(129mg，3.41mmol)小心地加入NiCl2(126mg，0.97mmol)、乙酸酐(0.1ml，0.97mmol)和溴-奈福泮类似物6a(134mg，0.49mmol)的MeOH(8ml)溶液中。一旦剧烈的反应平息下来，将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去甲醇，并将沉淀部分溶于EtOAc和NaHCO3(水溶液)。过滤后，反覆用EtOAc和NaHCO3(水溶液)洗涤绿色固体。从水相中分离出有机滤液，随即用更多EtOAc(3×10ml)萃取水相。合并的有机部分经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过使用DCM中的20％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油27a。收率36mg，23％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.33-7.10(7H，m，CHar)，6.87(1H，s，CHar)，5.91(1H，brs，NH)，5.73(1H，s，CHO)，4.80(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，4.29(1H，d，J2.9，NHCHaCHb)，4.27(1H，d，J2.9，NHCHaCHb)，4.17(1H，m，OCHaHb)，3.82(1H，ddd，J2.1，5.6，12.6，OCHaHb)，3.65(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，2.78(1H，ddd，J2.1，8.4，14.1，NCHaHb)，2.59(1H，ddd，J2.5，5.6，14.1，NCHaHb)，2.43(3H，s，NCH3)，1.93(3H，s，CH3CO).
N-(乙酰基)-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-8-甲胺(27b) 在N2气氛中，于室温下将NaBH4(148mg，3.92mmol)小心地加入NiCl2(145mg，1,12mmol)、乙酸酐(0.11ml，1.12mmol)和溴-奈福泮类似物6b(154mg，0.56mmol)的MeOH(8ml)溶液中。一旦剧烈的反应平息下来，将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去甲醇，并将沉淀部分溶于EtOAc和NaHCO3(水溶液)。过滤后，反覆用EtOAc和NaHCO3(水溶液)洗涤绿色固体。从水相中分离出有机滤液，随即用更多EtOAc(3×10ml)萃取水相。合并的有机部分经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过使用DCM中的10-15％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油27b。收率83mg，46％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.30-7.23(5H，m，CHar)，7.14(1H，s，CHar)，7.11(1H，d，J8.1，CHar)，6.97(1H，d，J7.8，CHar)，5.83(1H，brs，NH)，5.77(1H，s，CHO)，4.75(1H，d，J12.5，ArCHaHb)，4.39(2H，d，J5.7，NHCH2)，4.21-4.16(1H，m，OCHaHb)，3.83(1H，ddd，J2.1，6.2，12.6，OCHaHb)，3.64(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，2.84(1H，ddd，J2.1，7.9，14.2，NCHaHb)，2.62(1H，ddd，J2.6，6.1，14.2，NCHaHb)，2.49(3H，s，NCH3)，2.00(3H，s，CH3CO)。
N-(甲磺酰基)-5-甲基-1-苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因-9-甲胺(28b)
在N2气氛中，于室温下将NaBH4(193mg，5.11mmol)小心地加入NiCl2(188mg，1.45mmol)、甲磺酰氯(0.17ml，2.19mmol)和溴-奈福泮类似物6b(200mg，0.73mmol)的MeOH(8ml)溶液中。一旦剧烈的反应平息下来，将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去甲醇，并将沉淀部分溶于EtOAc和NaHCO3(水溶液)。过滤后，反覆用EtOAc和NaHCO3(水溶液)洗涤绿色固体。从水相中分离出有机滤液，随即用更多EtOAc(3×10ml)萃取水相。合并的有机部分经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过使用DCM中的15-20％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到白色固体28b。收率54mg，21％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.95(1H，s，CHar)，7.77(1H，dd，J1.5，8.1，CHar)，7.39(1H，d，J8.2，CHar)，7.33-7.24(5H，m，CHar)，6.00(1H，s，CHO)，5.99(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，4.64(1H，m，OCHaHb)，4.48(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.15(1H，m，OCHaHb)，3.47(3H，s，CH3SO2)，3.44(1H，m，NCHaHb)，3.31(1H，m，NCHaHb)，3.08(2H，s，NHCH2)，2.70(3H，s，NCH3)。
9-环丙基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(29a)
在N2气氛下，向搅拌的溴代-奈福泮类似物21a(104mg，0.29mmol)、环丙基硼酸(32mg，0.37mmol)、磷酸钾(214mg，1.0mmol)和三环己基膦(8mg，0.03mmol)的甲苯(5ml)和水(250μl)的溶液中加入醋酸钯(3mg，0.01mmol)。混合物加热至100℃达3小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)并用乙酸乙酯(2×15ml)萃取混合物。用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物、经MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色油。通过使用DCM中5％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到黄色油29a。收率65mg，70％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.23(1H，t，J8.1，CHar)，7.10(1H，d，J7.8，CHar)，6.88-6.75(5H，m，CHar)，5.70(1H，s，CHO)，4.75(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，4.21-4.12(1H，m，OCHaHb)，3.84(1H，ddd，J2.3，5.7，12.6，OCHaHb)，3.77(3H，s，OCH3)，3.65(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，2.82(1H，ddd，J2.2，8.3，14.1，NCHaHb)，2.62(1H，ddd，J2.7，5.7，14.2，NCHaHb)，2.45(3H，s，NCH3)，1.77(1H，m，CH)，0.91-0.87(2H，m，CH2)，0.62-0.57(2H，m，CH2)。
8-环丙基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(29b) 在N2气氛下，向搅拌的溴代-奈福泮类似物21b(115mg，0.32mmol)、环丙基硼酸(36mg，0.42mmol)、磷酸钾(241mg，1.13mol)和三环己基膦(9mg，0.03mmol)的甲苯(4ml)和水(250μl)的溶液中加入醋酸钯(4mg，0.02mmol)。混合物加热至100℃达3小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)并用乙酸乙酯(2×15ml)萃取混合物。用盐水(10ml)洗涤合并的有机相、经MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色油。通过使用DCM中5％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到黄色油29b。收率77mg，75％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.22(1H，t，J8.1，CHar)，6.94-6.76(6H，m，CHar)，5.74(1H，S，CHO)，4.69(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，4.14(1H，ddd，J2.6，8.4，12.6，OCHaHb)，3.85(1H，ddd，J2.1，5.8，12.7，OCHaHb)，3.77(3H，s，OCH3)，3.68(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，2.85(1H，ddd，J2.0，8.3，14.2，NCHaHb)，2.64(1H，ddd，J2.5，5.8，14.3，NCHaHb)，2.49(3H，s，NCH3)，1.86(1H，m，CH)，0.93(2H，m，CH2)，0.68(2H，m，CH2)。
9-环丙基-5-甲基-1-(4-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(30a) 在N2气氛下，向搅拌的溴代-奈福泮类似物17a(110mg，0.31mmol)、环丙基硼酸(34mg，0.40mmol)、磷酸钾(226mg，1.07mmol)和三环己基膦(9mg，0.03mmol)的甲苯(4ml)和水(250μl)的溶液中加入醋酸钯(4mg，0.02mmol)。混合物加热至100℃达3小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)并用乙酸乙酯(2×15ml)萃取混合物。用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取液、经MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色油。通过使用DCM中5％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油30a。收率70mg，71％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.18(2H，d，J8.5，CHar)，7.12(1H，d，J7.8，CHar)，6.88(1H，d，J1.4，CHar)，6.84(2H，d，J8.7，CHar)，6.73(1H，d，J1.2，CHar)，5.68(1H，s，CHO)，4.80(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，4.18(1H，m，OCHaHb)，3.83(1H，m，OCHaHb)，3.77(3H，s，OCH3)，3.64(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，2.81(1H，ddd，J2.2，8.5，14.0，NCHaHb)，2.60(1H，ddd，J2.8，5.5，14.0，NCHaHb)，2.46(3H，s，NCH3)，1.77(1H，m，CH)，0.87(2H，m，CH2)，0.60(2H，m，CH2)。
8-环丙基-5-甲基-1-(4-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(30b) 在N2气氛下，向搅拌的溴代-奈福泮类似物17b(117mg，0.32mmol)、环丙基硼酸(36mg，0.42mmol)、磷酸钾(241mg，1.13mmol)和三环己基膦(9mg，0.03mmol)的甲苯(4ml)和水(200μl)的溶液中加入醋酸钯(4mg，0.02mmol)。混合物加热至100℃达3小时，随后冷却至室温。加入水(10mL)并用乙酸乙酯(2×15ml)萃取混合物。用盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取液、经MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色油。通过使用DCM中5％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油30b，收率62mg，60％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.17(2H，d，J8.5，CHar)，6.95(1H，s，CHar)，6.84(4H，m，CHar)，5.71(1H，s，CHO)，4.77(1H，d，J12.5，ArCHaHb)，4.17(1H，m，OCHaHb)，3.84(1H，ddd，J2.3，5.5，12.6，OCHaHb)，3.76(3H，s，OCH3)，3.66(1H，d，J12.5，ArCHaHb)，2.84(1H，ddd，J2.1，8.5，14.0，NCHaHb)，2.61(1H，ddd，J2.7，5.5，14.1，NCHaHb)，2.49(3H，s，NCH3)，1.85(1H，m，CH)，0.93(2H，m，CH2)，0.67(2H，m，CH2)。
9-甲氧基-5-甲基-1-(4-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(31a) 在氮气气氛中，于室温下将乙酸乙酯(0.1ml)加入搅拌的5M NaOMe甲醇溶液(1ml)中。随后加入甲醇(1ml)中的溴代-奈福泮类似物17a(104mg，0.29mmol)，然后加入CuBr(8mg，0.06mmol)。混合物于75℃搅拌过夜、冷却至室温并用水(5ml)淬灭。分离出有机层，并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤水相。合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。通过使用DCM中10％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油状的31a。收率67mg，71％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.18(2H，d，J8.5，CHar)，7.19(1H，s，CHar)，6.83(2H，d，J8.6，CHar)，6.77(1H，dd，J2.5，8.5，CHar)，6.52(1H，d，J2.3，CHar)，5.72(1H，s，CHO)，4.80(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.20(1H，m，OCHaHb)，3.84(1H，ddd，J2.4，5.1，12.8，OCHaHb)，3.77(3H，s，OCH3)，3.71(3H，s，OCH3)，3.68(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，2.8(1H，m，NCHaHb)，2.61(1H，m，NCHaHb)，2.47(3H，s，NCH3)。
8-甲氧基-5-甲基-1-(4-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(31b)
在氮气气氛中，于室温下将乙酸乙酯(0.1ml)加入搅拌的5M NaOMe甲醇溶液(1ml)中。随后加入甲醇(1ml)中的溴代-奈福泮类似物17b(115mg，0.32mmol)，然后加入CuBr(9mg，0.06mmol)。混合物于75℃搅拌过夜、冷却至室温并用水淬灭(5ml)。分离出有机相，并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤水相。合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。通过使用DCM中10％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到橙色油状的31b。收率39mg，37％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.18(2H，d，J8.6，CHar)，6.91(1H，s，CHar)，6.84(2H，d，J8.5，CHar)，6.76(1H，s，CHar)，6.73(1H，d，J2.6，CHar)，5.73(1H，s，CHO)，4.71(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，4.13(1H m，OCHaHb)，3.86(1H，m，OCHaHb)，3.80(3H，s，OCH3)，3.77(3H，s，OCH3)，3.68(1H，d，J12.7，ArCHaHb)，2.86(1H，m，NCHaHb)，2.64(1H，ddd，J2.5，5.7，14.1 NCHaHb)，2.48(3H，s，NCH3)。
9-氰基-5-甲基-1-(4-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氢-5H-苯并[f]-2，5-噁吖辛因(32a)
在N2气氛下，将溴代-奈福泮类似物17a(133mg，0.37mmol)、Zn(CN)2(65mg，0.55mmol)和Pd(PPh3)4(63mg，0.06mmol)溶于脱气的无水DMF(4mL)。混合物在N2下回流24小时。混合物冷却至室温、经C盐过滤并通过DCM(50ml)洗涤。随后用水(10ml)淬灭滤液并溶剂萃取。有机萃取液经MgSO4干燥、过滤并减压除去溶剂。通过使用DCM中5％-15％MeOH洗脱的干急骤色谱法纯化粗产物。合并含产物的部分并减压蒸发，得到暗褐色油的32a。收率32mg，26％。
1H nmr(250MHz，CDCl3)；7.50(1H，d，J7.6，CHar)，7.31(2H，d，J9.0，CHar)，7.15(2H，d，J8.2，CHar)，6.86(2H，d，J8.2，CHar)，5.73(1H，s，CHO)，4.91(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，4.20(1H，m，OCHaHb)，3.82(4H，brm，OCHaHb，OCH3)，3.68(1H，d，J12.8，ArCHaHb)，2.76(1H，m，NCHaHb)，2.59(1H，m，NCHaHb)，2.44(3H，s，NCH3)。
生物学试验根据PEROVIC，S.和MULLER，W.E.G.(1995)，Pharmacologicalprofile of hypericum extracteffect on serotonin uptake bypostsynaptic receptors，Arzneim-Forsch.Drug Res.，451145中描述的方法完成所述试验。
去甲肾上腺素再摄取活性的抑制试验于37℃下，在有或没有(对照)实验化合物或参照化合物的含118mM NaCl、5mM KCl、2.5mM MgSO4、1.2mM NaH2PO4、25mM NaHCO3、11mM葡萄糖、10μM EGTA和50μM抗坏血酸的缓冲液(pH7.4)中，使用0.1μCi[3H]去甲肾上腺素孵育突触体(100μg)20分钟。通过在10μM普罗替林的存在下于0℃孵育相同的混合物20分钟以阻断摄取而测定基础对照活性。在孵育后，真空下通过玻璃纤维过滤器(GF/B，Packard)快速过滤样品，并使用96-样品细胞采集器(Unifilter，Packard)，用冰冷的孵育缓冲液漂洗两次，以除去游离的[3H]去甲肾上腺素。干燥过滤器并使用闪烁混合物(Microscint O，Packard)，在闪烁计数器(Topcount，Packard)中测量保留的放射性。
结果以[3H]去甲肾上腺素对照摄取的百分比抑制表示。标准抑制性参照化合物是普罗替林，在每个实验中以多个浓度测量该化合物，以获得抑制曲线，从中计算它的IC50值。
5-羟色胺再摄取活性的抑制试验在37℃下，在有或没有(对照)实验化合物或参照化合物的含118mM NaCl、5mM KCl、2.5mM MgSO4、1.2mM NaH2PO4、25mM NaHCO3、11mM葡萄糖、10μM GTA和50μM抗坏血酸的缓冲液(pH7.4)中，使用0.1μCi[3H]5-羟色胺孵育突触体(100μg)15分钟。通过在10μM丙咪嗪的存在下于4℃孵育相同的混合物15分钟以阻断摄取而测定基础对照活性。在孵育后，真空下通过玻璃纤维过滤器(GF/B，Packard)快速过滤样品，并使用96-样品细胞采集器(Unifilter，Packard)，用冰冷的孵育缓冲液漂洗两次，以除去游离的[3H]5-羟色胺。干燥过滤器并使用闪烁混合物(Microscint O，Packard)，在闪烁计数器(Topcount，Packard)中测量保留的放射性。
结果以[3H]5-羟色胺对照摄取的百分比抑制表示。标准抑制性参照化合物是丙咪嗪，在每个实验中以多个浓度测量该化合物，以获得抑制曲线，从中计算它的IC50值。
权利要求
1.一种通式(1)的化合物或其药学上可接受盐 其中R1是H、任选被F取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C6链烯基；R2和R3二者相同或不同，并且是H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基或OR1；或者R2和R3形成五元或六元环，该环可以是碳环、杂环(含1-2个选自O、N和S的杂原子)、芳环或杂芳环(含1-2个选自O和N的杂原子)；W、X、Y和Z之一是N或CR4，其余各自为CH；R4是卤素原子、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2、任选被R4取代的OC1-C6烷基、任选被R4取代的C1-C6烷基、任选被R4取代的C3-C6环烷基、任选被R4取代的C2-C6链烯基、任选被R4取代的C2-C6链炔基，任选被R4取代的芳基，或者含1-4个选自N和O的杂原子的五元或六元芳族杂环，所述环通过碳或氮连接；R5是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；各R6(可以相同或不同)是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；以及R7是芳基或杂芳基。
2.权利要求1的化合物，它被作为实施例。
3.一种用于治疗的药物组合物，包含权利要求1或2的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
4.权利要求1或2的化合物在生产用于治疗或预防与单胺再摄取有关状况的人用或兽用药中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述状况选自抑郁、创伤后应激障碍、注意力缺乏障碍、强迫观念与行为障碍、经前综合征、物质滥用、排尿障碍和性功能障碍。
6.权利要求4的用途，其中所述状况是急性、慢性或神经性疼痛(包括但不限于与癌症、外科手术、关节炎、牙外科手术、疼痛性神经病、创伤、肌肉-骨骼损伤或疾病、内脏疾病有关的疼痛)、痛经或偏头痛。
7.权利要求6的用途，其中也使用阿片制剂治疗受治疗者。
8.权利要求6的用途，其中还使用选自对乙酰氨基酚、非甾体类消炎药、麻醉性镇痛药、局部麻醉剂、NMDA拮抗剂、精神安定剂、抗惊厥剂、抗痉挛剂、抗抑郁剂或肌肉松弛剂的痛觉缺失诱导剂治疗受治疗者。
9.权利要求4的用途，其中所述状况是呕吐。
10.权利要求9的用途，其中所述呕吐是急性的呕吐、延迟的呕吐、手术后的呕吐、最后期或先期发生的呕吐。
11.权利要求9的用途，其中所述呕吐是由化疗、辐射、毒素、妊娠、前庭障碍、运动、手术后疾病、外科手术、肠胃梗阻、降低的肠胃机动性、内脏疼痛、偏头痛或阿片镇痛剂引起的。
全文摘要
通式(1)的化合物，其中W、X、Y和Z之一是N或CR
文档编号C07D267/22GK1711250SQ200380103453
公开日2005年12月21日 申请日期2003年12月22日 优先权日2002年12月20日
发明者A·D·巴克斯特 申请人:阿拉凯斯有限公司