专利名称：降眼压剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及降眼压剂，它可用于例如青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂。
背景技术：
日本专利公开A58-126865记载了下式表示的酰亚胺化合物 其中R、A和n有如下相同的定义，具有抗焦虑活性，并且上式化合物中的一种化合物，即坦度螺酮(tandospirone)柠檬酸盐在日本作为神经病或心身疾病的治疗剂已经上市 日本专利公开A62-123179记载了下式表示的化合物 其中A1、A2和A3有如下相同的定义，用作抗精神病药物，上式化合物中的一种化合物，即哌罗匹隆(perospirone)盐酸盐在日本作为神经精神分裂症治疗剂已经上市
另外，日本专利公开A1-199967记载了下式表示的化合物 其中A4、A5和R30有如下相同的定义，用作抗精神病药物，其中描述了上式化合物中的一种化合物，即N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]双环[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亚胺盐酸盐 日本专利公开A9-316002记载了某些5-HT1A配基具有降低眼压活性，并且有希望作为眼病如青光眼等的治疗剂，另外某些5-HT1A激动剂或5-HT2拮抗剂被报道具有降低眼压的活性(eye，14，454-463，2000)。
发明的公开本发明涉及眼压治疗剂，更详细地涉及青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂。
本发明涉及眼压治疗剂，更详细地涉及青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂，包括以下化合物或它们的药学上可接受的盐作为活性成分。
式(1)表示的化合物
其中A是亚甲基、亚乙基或氧原子，n是整数3或4，R是任选地被取代的苯基、任选地被取代的2-吡啶基、任选地被取代的2-嘧啶基，而双环中的带有虚线的实线是指单键或双键；式(2)化合物 其中A1是羰基或磺酰基，并且当A1是羰基时，A2是下式表示的基团 其中E1是亚甲基、亚乙基或氧原子，带有虚线的实线如上所定义，下式的基团 其中E2是亚甲基或亚乙基，带有虚线的实线如上所定义，或下式的基团 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢或甲基，并且当A1是磺酰基时，A2是1，2-亚苯基，A3是任选地被羟基取代的亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，而m是整数0，1或2，
或式(3)化合物 其中R30是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基或羟基，A4是下式表示的基团 其中R10和R20两者都是氢原子，或者它们中的任一个是氢原子，而另一个是羟基、低级烷基或低级烷酰氧基，或R10和R20一起形成氧原子，E3是亚甲基、亚乙基或氧原子，并且带有虚线的实线如上所定义，下式的基团 其中E4是亚甲基或亚乙基，R11和R12两者都是氢原子，或者它们中的任一个是氢原子，而另一个是羟基、低级烷基或低级烷酰氧基，或R11和R12一起形成氧原子，并且带有虚线的实线如上所定义，或下式的基团 其中R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是氢原子或低级烷基，并且R11和R12以及带有虚线的实线如上所定义，以及A5是被羟基取代的低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基。
式(1)的R中的苯基的取代基的实例是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基等。
式(3)中的术语“低级烷基”是指少于8个碳原子的烷基，特别是少于6个碳原子的烷基，这些烷基链可以是直链的或支链的。低级烷基的实例是C1-7烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等；低级烷酰氧基的实例是C2-7烷酰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基等；低级亚烷基的实例是C1-7亚烷基，如三亚甲基、四亚甲基等；低级亚烯基的实例是C2-7亚烯基，如亚丙烯基，2-亚丁烯基等；低级烷氧基的实例是C1-7烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等；卤原子的实例是氟原子、氯原子、溴原子等。
式(1)、(2)和(3)中的化合物的药学上可接受的盐的实例是与无机酸形成的盐，例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐，以及与有机酸形成的盐，如与柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐。
本发明制剂中的活性成分的实例是式(1)化合物中的坦度螺酮柠檬酸盐、式(2)化合物中的哌罗匹隆盐酸盐和式(3)化合物中的N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]双环[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亚胺盐酸盐，从活性的持久性观点看，这些化合物是优选的。
式(1)、(2)和(3)中的化合物分别能够按照日本专利公开A58-126865、日本专利公开A62-123179和日本专利公开A1-199967中所述的方法制备。
本发明所述的青光眼广义地是指由眼组织失调引起的疾病，特别是视神经失调和由于任何发病机制中的眼压增高引起的视觉失调。至于青光眼，有高压青光眼和在显示常压期间表现为青光眼乳头缺陷视野缺陷的常压青光眼，在这两种中的每一种情况下都实施了降低眼压的治疗。
另外，本发明中的眼压过高表现为超过正常眼压的高眼压、但是不表现为任何视觉功能失调的疾病，长时间以后它们可能发展为青光眼。对于眼压过高，在早期阶段用降低眼压的药剂给药可以防止发展为青光眼。
当本发明的化合物以口服给药或非肠道给药时，如眼压降低效果所表明，本发明化合物作为青光眼和眼压过高的预防剂或治疗剂是有用的。
本发明的制剂可以口服或非肠道给药，通常形式的给药制剂即口服制剂是片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂等；或者是溶液、乳液、混悬液等的形式；也可以是注射剂或眼药滴液；制剂还能够以眼药软膏、乳油、溶液或作为皮肤用药的补片给药，还能够以栓剂形式直肠给药。所述制剂通过将可接受的载体、填充剂、黏合剂、稳定剂、缓冲剂、增溶剂、渗透剂等加入到活性成分中按照常规方法而制备。
剂量或给药次数根据疾病的状况、年龄、体重、给药形式而有很大变化，但是在口服给药坦度螺酮的情况下，通常的剂量是10-100mg/天/成人，优选为20-60mg/天/成人(单剂量或分成几次的剂量)。
在通过滴注法或眼内给药使用本发明的制剂给药的情况下，将活性成分溶解在生理盐水或生理上可接受的缓冲液中，使用其浓度为0.01-1％的溶液；在眼药滴液的情况下，例如制剂通常以0.5-500mg/天/成人，优选以1-100mg/天/成人给药(单剂量或分成几次的剂量)。
本发明用以下实施例更详细地说明，但是本发明不受所述实施例的限制。
实施例1通过对前房给药的眼压降低活性通过以下方法制备试验溶液1-3，按照下述的试验方法使用所述溶液对兔的前房给药，与兔的正常眼压比较确定其眼压降低活性。
试验溶液的制备方法坦度螺酮柠檬酸盐或哌罗匹隆盐酸盐溶解在生理盐水中制备以下制剂。
试验溶液10.1％坦度螺酮柠檬酸盐溶液；试验溶液20.1％哌罗匹隆盐酸盐水合物溶液；试验溶液30.03％哌罗匹隆盐酸盐水合物溶液。
试验方法使用5只非-白色雄性兔，在用0.4％的奥布卡因(oxybuprocaine)盐酸盐局部麻醉角膜的条件下，使用空气压痕电子张力计(日本Alcon公司)表面测定眼压。
将兔固定在圆筒中，使用0.4％的奥布卡因盐酸盐局部麻醉角膜表面以后，用注射针(30G)将试验溶液10μl通过角膜注射到一只眼睛的前房。按照上述同样的方法给作为对照眼睛的另一只眼睛注射生理盐水。按照上述同样的方法，在注射试验溶液和生理盐水前后测定眼压。每次测定时，计算用试验溶液给药的眼睛的眼压和作为对照眼睛的眼压之间的差(平均±S.E.)以及相应的t-检验结果，结果列于表1。
表1通过在前房中给药的眼压降低效果 *p≤0.05(t-检验)，**p≤0.01(t-检验)。
从上述结果可以看出，在用试验溶液给药的组中，在前房中给药1小时以后可以观察到显著的眼压降低。对于试验溶液1，效果持续了30小时以上，8小时以后最大眼压降低速率是6.3mmHg，对于试验溶液2，效果持续了4小时，最大眼压降低速率约为5.0mmHg，对于试验溶液3，效果持续了4小时，最大眼压降低速率约为7.1mmHg。
实施例2通过滴注法降低眼压的活性如下述方法制备试验溶液4和5，将其眼压降低活性与兔正常眼压进行比较，通过滴注法证实，测定眼压的方法按照实施例1中所述的方法进行。
试验溶液的制备方法通过将哌罗匹隆盐酸盐溶解在溶液1(含有0.5％多乙氧基醚80的生理盐水)中来制备溶液4，通过将哌罗匹隆盐酸盐溶解在溶液2(含有0.5％多乙氧基醚80、0.5％甘油、2％柠檬酸和7％聚乙二醇4000，pH4.1的生理盐水)中来制备溶液5，将试验溶液调整到每一浓度。
试验溶液40.3％的普洛斯匹罗恩盐酸盐水合物溶液，试验溶液51.0％的普洛斯匹罗恩盐酸盐水合物溶液。
试验方法将试验溶液4和5滴注到非-白色兔的一只眼睛中，将溶液1(50μl，作为试验溶液4的对照)和溶液2(50μl，作为试验溶液5的对照)滴注到另一只眼睛中，注入试验溶液和生理盐水前后的眼压按照上述相同的方法测定，每次测定时，计算用试验溶液给药的眼睛的眼压和作为对照眼睛的眼压之间的差(平均±S.E.)以及相应的t-检验结果，结果列于表2。
表2通过滴注法的眼压降低效果 *p≤0.05(t-检验)，**p≤0.01(t-检验)。
从上述结果可以看出，在用试验溶液给药的组中，在前房中给药以后1小时观察到眼压大大降低。
实施例3通过用N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]双环[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亚胺盐酸盐(缩写为化合物A)在前房中给药的眼压降低活性按照以下方法制备试验溶液6，将其眼压降低活性与兔的正常眼压比较，通过滴注法证实。
制备试验溶液的方法通过将化合物A溶解在生理盐水中来制备以下溶液。
试验溶液60.03％的化合物A溶液。
试验方法按照与上述实施例1同样的方法测定注入试验溶液和生理盐水前后的眼压，每次测定时，计算用试验溶液给药的眼睛的眼压和作为对照眼睛的眼压之间的差(平均±S.E.)以及相应的t-检验结果，结果列于表3。
表3通过在前房中给药的眼压降低效果
*p≤0.05(t-检验)，**p≤0.01(t-检验)。
从上述结果可以看出，在用试验溶液6给药的组中，在前房中给药以后2小时观察到眼压显著的最大程度降低。
实施例4通过滴注化合物A的眼压降低活性按照以下方法制备试验溶液7，将其眼压降低活性和兔的正常眼压比较，通过滴注法证实，眼压测定方法按照实施例1所述的方法进行。
制备试验溶液的方法将化合物A溶解在溶液3(含有0.5％多乙氧基醚-80的生理盐水)中制备以下溶液。
试验溶液70.1％的化合物A溶液。
试验方法按照与上述实施例2同样的方法测定注入试验溶液和溶液3前后的眼压，每次测定时，计算用试验溶液给药的眼睛的眼压和作为对照眼睛的眼压之间的差(平均±S.E.)以及相应的t-检验结果，结果列于表4。
表4通过滴注法的眼压降低效果
*p≤0.05(t-检验)，**p≤0.01(t-检验)。
从上述结果可以看出，在用试验溶液7给药的组中，观察到眼压降低持续2小时，最大眼压降低约4.1mmHg。
因为坦道斯匹罗恩柠檬酸盐、普洛斯匹罗恩盐酸盐和化合物A具有眼压降低活性，它们可以用作降眼压剂，更确切地说，可以用作青光眼和眼压过高的预防剂或治疗剂。
制剂1 眼药滴液(100ml中的活性成分1)普洛斯匹罗恩盐酸盐水合物1.0g多乙氧基醚800.5g聚乙二醇40005.0g柠檬酸 2.0g氯化钠 0.4g氢氧化钠适量无菌的纯化水适量总量100ml按照上述成分将普洛斯匹罗恩盐酸盐水合物、多乙氧基醚80、聚乙二醇4000、柠檬酸和氯化钠溶解到80ml无菌蒸馏水中，然后用氢氧化钠将溶液调整到pH4.1，再往其中加入无菌蒸馏水以制备总量为100ml的眼药滴液。
制剂例2 眼药滴液(100ml中的活性成分2)坦道斯匹罗恩柠檬酸盐 0.1g多乙氧基醚80 0.5g硼酸 1.0g氯化钠 0.4g
氢氧化钠 适当量无菌的蒸馏水 适当量总量 100ml按照上述成分2，将坦道斯匹罗恩柠檬酸盐、多乙氧基醚80、硼酸和氯化钠溶解到80ml无菌的蒸馏水中，然后用氢氧化钠将溶液调整到pH6.0，再往其中加入无菌的蒸馏水以制备总量为100ml的眼药滴液。
工业实用性本发明提供降眼压剂，更详细地说，本发明提供青光眼和眼压过高的预防剂和治疗剂。
权利要求
1.降眼压剂，包含下列化合物或其药学上可接受的盐之一作为活性成分式(1)表示的化合物 其中A是亚甲基、亚乙基或氧原子，n是整数3或4，R是任选地被取代的苯基、任选地被取代的2-吡啶基、任选地被取代的2-嘧啶基，而双环中的带有虚线的实线是指单键或双键；式(2)的化合物 其中A1是羰基或磺酰基，并且当A1是羰基时，A2是下式表示的基团 其中E1是亚甲基、亚乙基或氧原子，而带有虚线的实线如上所定义，下式代表的基团 其中E2是亚甲基或亚乙基，而带虚线的实线如上所定义，或下式代表的基团 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢或甲基，并且当A1是磺酰基时，A2是1，2-亚苯基，A3是任选地被羟基取代的亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，m是整数0、1或2，或式(3)的化合物 其中R30是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基或羟基，A4是下式表示的基团 其中R10和R20两者都是氢原子，或者它们中的任一个是氢原子，而另一个是羟基、低级烷基或低级烷酰氧基，或R10和R20一起形成氧原子，E3是亚甲基、亚乙基或氧原子，并且带有虚线的实线如上所定义，下式代表的基团 其中E4是亚甲基或亚乙基，R11和R12两者都是氢原子，或者它们中的任一个是氢原子，而另一个是羟基、低级烷基或低级烷酰氧基，或R11和R11一起形成氧原子，并且带有虚线的实线如上所定义，或下式代表的基团 其中R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地是氢原子或低级烷基，并且R11和R12以及带有虚线的实线如上所定义，以及A5是被羟基取代的低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基。
2.权利要求1的降眼压剂，包括坦度螺酮、哌罗匹隆或N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]双环[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亚胺或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的降眼压剂，包括柠檬酸坦度螺酮，哌罗匹隆盐酸盐或N-[4-[4-(6-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-1-基]丁基]双环[2.2.1]庚烷-2，3-二外-甲酰亚胺盐酸盐。
4.青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂，它包含权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
全文摘要
本发明的目的是提供降眼压剂作为青光眼、眼压过高等的预防剂或治疗剂，包括式(1)化合物其中A是亚甲基、亚乙基或氧原子，n是整数3或4，R是任选地被取代的苯基、任选地被取代的2－吡啶基、任选地被取代的2－嘧啶基，而双环中的带有虚线的实线是指单键或双键。
文档编号C07D417/12GK1753677SQ20048000518
公开日2006年3月29日 申请日期2004年2月25日 优先权日2003年2月28日
发明者松岛弘明, 藤永久美子 申请人:住友制药株式会社