专利名称：盐酸米那普仑反式异构体的合成方法
技术领域：
本发明涉及盐酸米那普仑反式异构体的合成方法。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神疾病，其特点是患者心情抑郁，失去各种兴趣和快乐感。目前抑郁症在世界十大常见疾病中排第四位，随着人们工作节奏加快，社会压力加大，专家预测在今后20年抑郁症将会上升为第二大常见病。
抑郁与脑内各种神经递质，如去甲肾上腺素(NE)、多巴胺和5-羟色胺(5-HT)的失衡有关。目前临床常用的抗抑郁药有三环类抗抑郁剂(TCA)，但由于它对5-HT和NE再摄取的抑制无选择性，因而产生较多不良反应。
盐酸米那普仑(Milnacipran)是一种新型的特异性5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRI)，由法国Pierre Fabre公司研制开发。本品主要用于治疗严重抑郁症，比三环类抗抑郁药(TCA)及选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)具有更好疗效，且具有TCA的活性而没有TCA的不良反应。
已证明盐酸米那普仑为顺式异构体，产物中可能含有盐酸米那普仑反式异构体，为了对盐酸米那普仑进行质量控制，必须获得该反式产物，以作为质量控制的对照物。盐酸米那普仑反式异构体的化学通式为(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐。
目前，盐酸米那普仑反式异构体的合成已有文献报道Bonaud B.等(J Med Chem1987，30318)报道以(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸为原料，经乙酐酰化，酰氯酰胺化，水解，对甲苯磺酰氯酯化，盖布瑞尔反应和成盐酸盐而得米那普仑的反式异构体，该路线反应步骤长，操作繁琐。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种盐酸米那普仑反式异构体的合成方法，以克服上述缺点。
本发明的技术构思是这样的本发明以苯乙腈及环氧氯丙烷为原料，经NaNH2作用环烷化而成(1R*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸和(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸的混合物(I)，其反应溶剂为甲苯；混合物(I)在150℃条件下(1R*，2S*)构型脱水环内酯化，而(1S*，2S*)构型产物(II)经酸碱处理后可得纯品；(II)经氢溴酸溴化而成(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基环丙羧酸(III)，反应溶剂可为醋酸，反应温度50-100℃；(III)经氯化亚砜氯化，和二乙胺胺化而成(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(IV)；(IV)经邻苯二甲酰亚胺缩合而成(1S*，2S*)-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(V)，反应溶剂为DMF，反应温度50-160℃；(V)经水合肼脱邻苯二甲酰基，和盐酸成盐精制而成(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐(VI，即盐酸米那普仑反式异构体)。
本发明具体的合成方法包括如下步骤(1)(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸(II)的制备将苯乙腈和环氧氯丙烷在甲苯中，在NaNH2作用下环烷化反应，反应温度为0～5℃，反应时间为15～20小时，获得(1R*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸和(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸(II)的混合物(I)；将固体(I)加热到140～160℃，保温30～60分钟，用水泵减压蒸除反应形成的水分。冷却至15～35℃，加乙酸乙酯，用碱性物质碱化至pH为9～10，分液，水层用浓度为2～6mol/L的酸性物质酸化至pH为1～2，然后收集白色固体物(II)；苯乙腈∶环氧氯丙烷∶NaNH2＝1∶1∶2.2，摩尔比；所说的酸性物质选自硫酸或盐酸；所说的碱性物质选自碳酸氢钠或氢氧化钠；(2)(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基环丙羧酸(III)的制备将步骤(1)的(II)与重量浓度为30～35％的溴化氢-醋酸溶液加热至60～90℃，反应1～3小时，冷却至15～35℃，收集浅黄色固体(III)；(3)(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(IV)的制备将步骤(2)的(III)、氯化亚砜和N，N-二甲基甲酰胺加热至60～90℃，反应2～6小时，蒸除氯化亚砜至干，加入二氯甲烷，待用；将二乙胺和二氯甲烷的混合物冷却至0～5℃，加入上述待用物，升至15～35℃，然后收集油状物(IV)；步骤(2)的(III)∶氯化亚砜∶二乙胺＝1∶4.786∶3.23，摩尔比；(4)(1S*，2S*)-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(V)的制备
将步骤(3)的(IV)和N，N-二甲基甲酰胺加热至30～50℃，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，加热至回流反应8～14小时，冷却至15～35℃，收集白色固体(V)；步骤(3)的(IV)∶邻苯二甲酰亚胺钾盐＝1∶1.13，摩尔比；(5)(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐(VI，即盐酸米那普仑反式异构体)的制备将步骤(4)的(V)、溶剂乙醇和重量浓度为80％的水合肼加热至回流反应1～3小时，冷却至15～35℃，抽滤，滤液蒸干，加水和浓度为0.5～2mol/L的HCl至pH为1-2，抽滤，滤液加浓度为2～6mol/L的NaOH至pH＞11，加入乙酸乙酯，获得含有提取物的乙酸乙酯，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，剩余物中加入乙醇，加盐酸至pH 1-2，收集白色固体(VI)，即为目标产物。
将步骤(4)的(V)∶水合肼＝1∶1.1，摩尔比；合成方法见反应式如下 由上述公开的技术方案可见，本发明的优点是反应条件温和，操作简单，反应周期短。
具体实施例方式
实施例1
(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸(II)的制备NaNH2(100g)和甲苯(350ml)加入5L反应瓶中，冰浴冷却至3℃，缓慢滴加入苯乙腈(136g)和甲苯(700ml)。室温搅拌3h后，冰盐浴冷却，缓慢滴加入环氧氯丙烷(107g)和甲苯(300ml)，室温搅拌过夜。反应液中滴加KOH(65g)和水(1160ml)，回流6h后冰浴冷却过夜。抽滤，固体用甲苯和水各洗3次。甲苯层与水层分液，水层用甲苯洗涤2次后用4mol/L硫酸酸化，析出固体(I)，抽滤，固体用水洗3次。
上述产品(I)加入250ml反应瓶中，加热到内温150℃，保温45分钟后，用水泵减压蒸除反应形成的水分。冷至室温，反应瓶中加乙酸乙酯，用饱和NaHCO3碱化，分液，乙酸乙酯层为环内酯产物，水层用乙酸乙酯洗2次后用4mol/L硫酸酸化，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸干得油状物。加入乙醚，析出固体，抽滤，少量乙醚洗涤，烘干得白色固体(II)。收率3.2％，mp130℃～131℃，Rf＝0.34[展开剂乙酸乙酯-石油醚(2∶1)]实施例2(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基环丙羧酸(III)的制备(II)(3.0g，0.016mol)和33％溴化氢-醋酸溶液(15ml)置于反应瓶内，搅拌，加热至80℃，2小时后，冷却至室温，倒入冰水，搅拌，乙酸乙酯提取，水洗涤，分层，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂得浅黄色固体(III)2.7g，收率68.6％，Rf＝0.70[展开剂乙酸乙酯-乙醇-氨水(50∶50∶7)]。
实施例3(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(IV)的制备(III)(3.6g，0.014mol)，氯化亚砜(8g，0.067mol)和DMF(0.12g，0.0016mol)置于反应瓶内，搅拌，加热至80℃。4小时后减压蒸除氯化亚砜至干，加入二氯甲烷(15ml)，搅拌，待用。将二乙胺(3.3g，0.0452mol)和二氯甲烷(15ml)置于反应瓶内，冰浴冷却至5℃以下，滴加上述待用物，加毕，升至室温过夜。分别用1mol/L硫酸、水洗涤，分层，加无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，得油状物(IV)3.2g，收率76.1％，Rf＝0.86[展开剂乙酸乙酯-石油醚(1∶1)]。
实施例4(1S*，2S*)-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(V)的制备(IV)(3.8g，0.0126mol)和DMF(20ml)置于反应瓶内，搅拌，加热至40℃，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(2.6g，0.0142mol)，加热至回流，12小时后，冷却至室温，倒入冰水，搅拌，加乙酸乙酯(50ml)，滤集固体，烘干，得白色固体(V)2.6g，收率55.3％，Rf＝0.66[展开剂乙酸乙酯-石油醚(1∶1)]。
实施例5(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐(VI，即盐酸米那普仑反式异构体)的制备(V)(3.0g，0.00798mol)，乙醇(20ml)和80％水合肼(0.55g，0.00878mol)置于反应瓶内，加热至回流，2小时后，冷却至室温，抽滤，滤液蒸干，加水，1mol/L HCl至pH1-2。抽滤，滤液中加4mol/L NaOH至pH＞11，乙酸乙酯提取，加无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸除溶剂，剩余物中加入乙醇，搅拌，加浓盐酸至pH 1-2。减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得到白色固体(VI)1.5g，收率66％，mp214-216℃，Rf＝0.70[展开剂乙酸乙酯-乙醇-氨水(50∶50∶7)]，EIMS m/2 246(m+)，204，176，103，91，77，72。
1、核磁共振谱(1)1HNMR谱(AM-400，D2O，δ值PPm)7.26(m 1苯环上的氢)7.35(m 2苯环上的氢)7.26(m 2苯环上的氢)1.36(m 1环丙烷上-CH2的一个质子)1.71(t 1环丙烷上-CH2的一个质子)1.92(m 1环丙烷上-CH的)2.76(dd 1连接伯胺的CH2一个质子)2.18(t 1连接伯胺的CH2一个质子)3.20(m 1连接叔胺的CH2一个质子)3.39(m 1连接叔胺的CH2一个质子)0.49(t 3N(CH2CH3)2)3.14(m 2连接叔胺的CH2)0.90(t 3N(CH2CH3)2)2、质谱(Vazian MA 122，EI 70ev，扫描范围40-385)m/e246(为盐酸米那普仑反式异构体M+)。
权利要求
1.一种盐酸米那普仑反式异构体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤以苯乙腈及环氧氯丙烷为原料，经NaNH2作用环烷化而成(1R*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸和(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸的混合物I，混合物I中的(1R*，2S*)构型脱水内酯化，而(1S*，2S*)构型产物(II)经酸碱处理获得纯品；(II)经氢溴酸溴化而成(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基环丙羧酸(III)，(III)经氯化亚砜氯化，和二乙胺胺化而成(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(IV)；(IV)经邻苯二甲酰亚胺缩合而成(1S*，2S*)-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(V)；(V)经水合肼脱邻苯二甲酰基，和盐酸成盐精制而成(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐(VI)，即盐酸米那普仑反式异构体。
2.一种盐酸米那普仑反式异构体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤(1)(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸(II)的制备将苯乙腈和环氧氯丙烷在甲苯中，在NaNH2作用下环烷化反应，获得(1R*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸和(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸(II)的混合物(I)；反应液中加KOH水溶液，回流反应，冷却，收集析出的固体，依次用甲苯和水洗涤，收集水层，加入酸性物质酸化至pH为酸性，收集析出的固体(I)；将固体(I)加热，用水泵减压蒸除反应形成的水分，冷却至15～35℃，加乙酸乙酯，用碱性物质碱化至pH为9～10，分液，水层用酸性物质酸化至pH为1～2，然后收集白色固体物(II)；(2)(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基环丙羧酸(III)的制备将步骤(1)的(II)与溴化氢-醋酸溶液加热至60～90℃，反应1～3小时，冷却至15～35℃，收集浅黄色固体(III)；(3)(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(IV)的制备将步骤(2)的(III)、氯化亚砜和N，N-二甲基甲酰胺加热反应，蒸除氯化亚砜至干，加入二氯甲烷，待用；将二乙胺和二氯甲烷的混合物冷却至0～5℃，加入上述待用物，然后收集油状物(IV)；(4)(1S*，2S*)-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺(V)的制备将步骤(3)的(IV)和N，N-二甲基甲酰胺加热至30～50℃，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，加热至回流反应8～14小时，冷却收集白色固体(V)；(5)(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐(VI，即盐酸米那普仑反式异构体)的制备将步骤(4)的(V)、乙醇和水合肼加热至回流反应1～3小时，抽滤，滤液蒸干，加水和HCl至pH为1-2，抽滤，滤液加NaOH至pH＞11，加入乙酸乙酯，获得含有提取物的乙酸乙酯，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，剩余物中加入乙醇，加盐酸至pH1-2，收集目标产物，白色固体(VI)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，将苯乙腈和环氧氯丙烷在甲苯中，在NaNH2作用下环烷化反应，反应温度为0～5℃，反应时间为15～20小时。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，环烷化反应后，将固体(I)加热到140～160℃进行内酯化。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，内酯化后，反应液中加KOH水溶液，使含羧基化合物((1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙羧酸)进入碱性水层得以分离。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，将步骤(1)的(II)与重量浓度为30～35％的溴化氢-醋酸溶液加热至60～90℃。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，将步骤(2)的(III)、氯化亚砜和N，N-二甲基甲酰胺加热至60～90℃，反应2～6小时。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，将步骤(4)的(V)、乙醇和水合肼加热至回流反应1～3小时。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸米那普仑反式异构体的合成方法。本发明是以苯乙腈及环氧氯丙烷为原料制备的，本发明的优点是反应条件温和，操作简单，反应周期短。
文档编号C07C225/00GK1699332SQ20051002604
公开日2005年11月23日 申请日期2005年5月20日 优先权日2005年5月20日
发明者施振华, 宁奇, 周伟澄 申请人:上海医药工业研究院