专利名称：一类含硫结构化合物、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型含硫结构化合物，制备方法和应用。
背景技术：
神经递质(Neurotransmitter)是神经系统中传输神经信号的化学物质，在神经系统功能发挥中扮演重要角色。神经递质的作用是改变某些靶细胞的电和/或化学特性。但是当这些递质在中枢或外周神经系统中的作用发生紊乱和异常时则会引起许多临床疾病如帕金森氏症、癫痫、抑郁、精神分裂、心血管疾病、中风、镇痛、麻醉、药物和毒品成瘾、老年性痴呆等。
GABA即γ-氨基丁酸是哺乳类动物中枢神经系统(CNS)中主要的抑制性神经递质，与兴奋性的神经递质共同协调维持大脑的正常功能。GABA与GABA受体结合后，使神经元产生突触前或突触后抑制，其结果均引起中枢神经系统的抑制效应。GABA还通过和其它神经递质的交互作用，影响运动、性行为、体温调节、肌紧张、睡眠、应激和酒后行为等。GABA在脑内参与多种重要的行为和生理反应，包括镇痛、调节食欲和心血管活动等，并参与癫痫、抑郁症、焦虑症等疾病的发病机制。GABA能系统功能障碍是许多神经精神疾病的直接或间接病因。
GABA的降解主要发生在胶质细胞和突触后神经元。GABA主要作用于神经末梢和神经胶质细胞上的GABA转运蛋白(GABA transporters，GAT)，经GABA转运蛋白的摄取而失活并终止其神经突触传递作用。摄取在GABA灭活中占重要地位。GAT-1亚型在皮层神经元突触前膜上高表达，是参与GABA重摄取的主要蛋白。GAT-1亚型基因已被成功表达和克隆(中国科学院上海生化与细胞生物学研究所郭礼和教授实验室最先克隆出来的(Acta Cell & Mol.Biol.，2003，25(3)129-133)。
在中枢神经系统疾病中，常会出现GABA能神经信号传递的降低，尤其是癫痫。癫痫是中枢神经系统疾病，发病率约为0.5％～0.7％。据估计，在我国癫痫发病率较高，约900万左右，尤其是青少年。在美国，约有250万人患有癫痫，其中约有80万人为部分性发作，估计每年诊断为癫痫的新病人有12.5万人，且至少65万人用药后继续发生惊厥。WHO1995年的世界卫生报告估计有0.3亿人患癫痫。研究发现GAT-1目前已成为筛选抗癫痫药物的主要靶点，GABA转运蛋白的抑制剂对癫痫能起到很好的疗效，如tiagabine，SKF-89976，CL-966，NO-711(GAT-1选择性抑制剂)等都能起到良好的抗惊厥效果，其中tiagabine已在临床上使用。另外，GAT-1还有其它的一些功能，如GAT-1参与学习与记忆，其机制可能是一种修饰的过程而不是造成不可逆的损伤，GAT-1抑制剂具有促进学习与记忆功能。GAT-1参与了酒精对中枢神经系统的作用，提示GAT-1可能成为治疗酒精中毒与成隐的靶标。GAT-1抑制剂的镇痛作用具有药物不耐受和不成隐的优点，提示GAT-1可能成为镇痛药物筛选的靶标(专利CN1382441A)。
Knud Erik Andersen等人(J.Med.Chem.1999，42(18)3447-3462)认为在GABA转运体蛋白上存在着一含富正电荷的区域，因而可以假设如果在GABA转运蛋白抑制剂的化学结构中存在着一负电性部分，则可以与GABA转运体蛋白上的正电荷部分相互作用，而该负电性部分须存在于连接活性化合物的环状氨基酸的氮原子与两个芳基官能团的烃基侧链上。如SKF89976-A、Tiagabine等结构中的1，1-二芳基乙烯基官能团以及化合物CI-966结构中的二芳基甲醚官能团，NNC-711结构中的二芳基甲基肟醚官能团等都可以被认为是电负性基团。
SKF 89976-A Tiagabine(NNO-0328) CI-966NNC-711由此可知如果使连接烃链上的电负性增加，则可以增加化合物在体外对GABA转运蛋白的抑制作用；如果连接烃链上的电负性区域趋于该链的中心位置，则该化合物与二芳基丁烯基衍生物和二芳基甲醚衍生物相比在体外对GABA转运体的抑制作用将增加。已知的GABA转运蛋白的抑制剂的结构多数为在上述连接烃链上具有C、N、O原子的化合物，仅有少数例子为在上述连接烃链上具有S原子的化合物(专利CN86107695A)。
动植物体内含有许多有机硫化合物，例如胱氨酸、半胱氨酸存在于蛋白质中，硫辛醇是一种辅酶，二烯丙基二硫化物存在于芥子油中等。生物体内的许多硫化物有着多种多样的生理功能，是生命活动所不可缺少的。如生物体内的辅酶A在生物合成和代谢中是必不可少的，含巯基的蛋白质，通过氧化-还原反应可使蛋白质分子具有一定的形状并直接影响它的功能。有许多天然存在或人工合成的硫化物是重要的药物。硫原子与氧原子是属于同族元素，具有某些相似的化学性质，而且比氧原子更具亲核性，因此用硫原子来取代Tiagabine结构中的1，1-二芳基乙烯基侧链中的碳原子可以形成硫醚化合物，有可能改变烃基侧链的电负性，另外，若将硫醚转化成砜或亚砜，也有可能增加分子与受体结合，有利于改变生物活性。
发明内容
本发明要解决的问题之一是提供一类新型含硫结构化合物。本发明根据是基于有机硫化物存在着多种多样的生理活性，又根据上述使连接烃链上的电负性增加，则可以增加化合物在体外对GABA转运蛋白的抑制作用的结论，用硫原子来取代Tiagabine结构中的1，1-二芳基乙烯基侧链中的碳原子形成硫醚化合物，进一步将硫醚转化成砜或亚砜而得到的一类含硫结构化合物则有可能改变烃基侧链的电负性，也有可能增加分子与受体结合，有利于改变生物活性。
本发明要解决的问题之二是提供合成新型含硫结构化合物的方法。
本发明要解决的问题之三是提供上述新型含硫结构化合物的应用。
本发明提供一类新型含硫结构化合物，具有下述结构式 其中，Ar1与Ar2是相同的或不同的芳基或取代芳基。
所述的芳基或取代芳基可以是苯基或取代苯基，取代基推荐为不同位置取代的C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、NR1R2(R1和R2各自为氢或低级烷基，所述的低级烷基推荐为C1-C6的烷基)、SO2NR1R2(其中R1和R2如前述定义)，优选取代基为C1-C6的烷基，进一步优选为邻位甲基(例如邻位甲基和2，3-二甲基取代基)、对位甲基；所述的芳基或取代芳基还可以是含N、O、S原子的五元、六元杂环或取代的含N、O、S原子的五元、六元杂环，优选为含S的五元环、取代的含S的五元环，取代基推荐为不同位置取代的C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、NR1R2(R1和R2各自为氢或低级烷基，所述的低级烷基推荐为C1-C6的烷基)、SO2NR1R2(其中R1和R2如前述定义)，优选取代基为C1-C6的烷基，进一步优选为邻位甲基(例如邻位甲基和2，3-二甲基取代基)、对位甲基。
n＝0，1，2；m＝1，2，3； (R)构型、 (S)构型、 (R+S)(消旋)或 或者这些碱与酸成的在药物上可接受的盐。优选的 (R)构型。
本发明推荐的新型含硫结构化合物是具有下述通式的化合物， 其中，Ar1与Ar2如前述定义；n＝1，2； 为单键或双键。当 为单键时，则化合物I、II、III、IV为(R)构型异构体或(S)构型异构体或消旋体的碱或者这些碱与酸成的在药物上可接受的盐。
本发明优选的新型含硫结构化合物是具有1、2、3、4、2b、2c、3b、3c结构的化合物，
本发明提供了上述新型含硫结构化合物的制备方法。
本发明提供的上述新型含硫结构化合物可由下列反应路线获得。
其中，Ar1与Ar2的定义如前所述；n＝1，2；m＝1，2，3；X＝F、Cl、Br等；化合物 (R)构型或 (S)构型或 (R+S)(消旋)或 R3代表C1～C5的烷基。
所述碱推荐为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠等，所述的酸推荐为盐酸、硫酸、磷酸等，所述的氧化剂推荐为四氧化二氮(N2O4)、高碘酸钠(NaIO4)、30％的H2O2以及间氯过氧苯甲酸等。
推荐的制备过程如下式 具体来说可以是1)以1当量的二芳基或二芳杂基甲醇为起始原料与1～5当量的巯基乙醇在强酸性条件下如在1～20当量的TFA(TFA代表三氟醋酸)作用下，推荐在0℃～室温下经硫烷基化反应而得到二芳基或二芳杂基甲基取代的硫代乙醇VI。
2)该硫代乙醇VI发生卤置换反应，卤置换反应条件推荐为用卤代剂(如HBr或PBr3)或用有机磷卤化物(如三苯基膦和四溴化碳形成的卤化物)对醇进行卤置换反应。优选条件为将1～10当量的三苯基磷，1当量的四溴化碳，1～10当量的咪唑溶于有机溶剂，所述的有机溶剂推荐为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氧六环、苯或甲苯等，推荐在-20℃～室温下滴加硫代乙醇VI的有机溶液(如将VI溶于二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中)，发生溴置换反应而得到相应的溴代物VII。
3)将化合物VII溶于有机溶剂中，在碱(如碳酸钾、吡啶或三乙胺)及碘化钾的作用下与化合物V在0～50℃反应10～72小时，得化合物VIII。所述的有机溶剂推荐为丙酮、乙腈或四氢呋喃等。
其中，化合物 (9)构型或 (S)构型或 (R+S)(消旋)或 R3代表C1～C5的烷基。
4)将化合物VIII溶于有机溶剂(如乙醇等)中，用1～15当量的氢氧化钾或氢氧化钠水解，再用盐酸酸化至PH为1～3可得目标化合物I。
5)将化合物I溶于质子溶剂如甲醇中，加入氧化剂，在0℃～室温下反应得到化合物II(n＝1，2)。所述的氧化剂推荐四氧化二氮(N2O4)、高碘酸钠(NaIO4)、30％的H2O2以及间氯过氧苯甲酸等。
推荐的制备过程如下式 具体来说是1)以1当量的二芳基或二芳杂基甲醇为起始原料与1～5当量的巯基丙醇在强酸性条件下如在1～20当量的TFA作用下，在0℃室温下经硫烷基化反应而得到二芳基或二芳杂基甲基取代的硫代丙醇IX。
2)该硫代丙醇IX发生卤置换反应，卤置换反应条件推荐为用卤代剂(如HBr或PBr3)或用有机磷卤化物(如三苯基膦和四溴化碳形成的卤化物)对醇进行卤置换反应。优选条件为将1～10当量的三苯基磷，1当量的四溴化碳，1～10当量的咪唑溶于有机溶剂，所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氧六环、苯或甲苯等，在-20℃～室温下滴加硫代丙醇IX的有机溶液(如将IX溶于二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中)，发生溴置换反应而得到相应的溴代物X。
3)将化合物X溶于有机溶剂中，在碳酸钾、吡啶或三乙胺及碘化钾的作用下与化合物V在0～50℃反应10～72小时，得化合物XI。所述的有机溶剂推荐丙酮、乙腈或四氢呋喃等。
其中，化合物 (R)构型或 (S)构型或 (R+S)(消旋)或 R3代表C1～C5的烷基。
4)将化合物XI溶于有机溶剂如乙醇中用1～15当量的氢氧化钾或氢氧化钠水解，再用盐酸酸化至PH为1～3可得目标化合物III。
5)将化合物III溶于质子溶剂如甲醇中，加入氧化剂，在0℃～室温下反应得到化合物IV(n＝1，2)。所述的氧化剂包括四氧化二氮(N2O4)、高碘酸钠(NaIO4)、30％的H2O2以及间氯过氧苯甲酸等。
当m＝3时，用HSCH2(CH2)3OH代替HSCH2CH2OH或HSCH2(CH2)2OH，其它推荐的反应条件同上。
本发明所提供了上述新型含硫结构化合物的用途，即用于制备药物。具体来说，本发明的化合物是一种具有GABA转运蛋白(GAT-1)抑制活性的新型含硫结构化合物，可用于制备新型抗癫痫药物；及可用于制备新型镇痛药物。
本发明含硫结构化合物通过初步GABA转运蛋白(GAT-1)体外竞争性抑制结合实验测试，显示了一定的GAT-1抑制活性，可制备新型GAT-1抑制剂药物；本发明含硫结构化合物在最大电休克发作模型上具有很好的抗惊疗效，可制备新型抗癫痫药物；该含硫结构化合物还可用于制备新型镇痛药物。
本发明提供了一类新型的含硫结构化合物，该类化合物结构不同于其他已知的GAT-1抑制剂，该结构中含有的硫醚结构或亚砜结构有可能增加分子与GABA转运蛋白结合，有利于改变生物活性，提高GABA转运蛋白抑制活性。
具体实施例方式下面的实例将说明制备本发明化合物的最好方法，但并不受这些例子的限制。
实施例1化合物VI与化合物IX的制备在50ml的反应瓶中加入二芳基或二芳杂基甲醇Ar1(Ar2)CHOH(8.14mmol)，巯基乙醇1.40ml(20.70mmol)，在0℃下滴加三氟醋酸3.40ml，后逐渐升到室温反应过夜，加入水20ml，二氯甲烷20ml，分层，有机相用5％NaOH溶液10ml洗涤，水(3×10ml)洗涤，食盐水(2×10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，残余物中加入丙酮20ml，碳酸钾0.93g及水1ml，再搅拌过夜，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯20ml，少量水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析，可得化合物VI。
用HSCH2(CH2)2OH代替HSCH2CH2OH，其它反应条件同上，可制备化合物IX。
实施例2化合物VII与化合物X的制备在干燥的50ml的反应瓶中加入三苯基磷3.49g(13.31mmol)，四溴化碳1.67g(5.00mmol)，咪唑1.13g(16.64mmol)，再加入无水二氯甲烷25ml，在冰水浴下滴加化合物VI(3.33mmol)的10ml二氯甲烷溶液，滴加完后逐渐升到室温反应6小时，加入水10ml，分层，用二氯甲烷(3×10ml)提取，有机相用水(1×10ml)及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸干溶剂，残余物用硅胶柱层析，可得化合物VII。
用化合物IX代替化合物VI，其它反应条件同上，可制备化合物X。
实施例3制备化合物VIII和化合物XI化合物VII(2.24mmol)溶于10ml丙酮中，加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯0.35g(2.24mmol)，碘化钾37mg，碳酸钾0.31g，室温搅拌48小时，停止反应，滤除不溶物，蒸干滤液，硅胶柱层析得化合物VIII。
用化合物X代替化合物VII，其它反应条件同上，可制备化合物XI。
实施例4制备化合物I和化合物III化合物VIII(1.49mmol)溶于15ml无水乙醇中，滴加12N的氢氧化钠水溶液0.40ml，室温搅拌4小时，停止反应，冰浴冷却，用4N盐酸将PH值调至1～2，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，有机相饱和食盐水洗(2×10ml)，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯10ml，有白色固体析出，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，干燥得纯化合物I。
用化合物XI代替化合物VIII，其它反应条件同上，可制备化合物III。
实施例5制备化合物II和化合物IV在25ml的反应瓶中，加入化合物I(0.26mmol)，甲醇10ml，滴加30％H2O20.06ml，室温(15℃～18℃)下搅拌反应过夜，反应完全，加入2～3滴饱和Na2S2O3溶液，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，有机相饱和食盐水洗(2×10ml)，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到固体化合物II。
用化合物III代替化合物化合物I，其它反应条件同上，可制备化合物IV。
实施例6本发明化合物新型含硫结构化合物的体外GABA转运蛋白(GAT-1)竞争性抑制结合实验1)使用的仪器与试剂所用的仪器液闪记数仪(Beckman LS 5000TA)，恒温水浴锅，电子天平，移液枪，秒表。
试剂PPO2，5-二苯基噁唑(2，5-diphenyloxazole)；POPOP1，4-双-[5-苯基-2-噁唑基]苯(1，4-Bis-[5-phenyl-2-oxazoyl]-benzene)；含有10％小牛血清的RMPI 1640培养基；[3H]GABA(Amersham Pharmacia Biotech)。
所用试剂的配制PBS(磷酸缓冲盐溶液)在800ml蒸馏水中溶解8g NaCl，0.2g KCl，1.44g Na2HPO4，和0.24g KH2PO4，用HCl调节溶液的pH至7.4，加水定容至1L，在15 1bf/in2(1.034×105Pa)高压下蒸气灭菌20分钟，保存于室温；HBS(10mM Hepes，100mM NaCl，pH8.0)；闪烁液(PPO 3.6g，POPOP 0.36g，二甲苯600ml，Triton X-100 300ml)。
2)测定步骤(1)GABA转运蛋白基因筛选细胞工程细胞株的制备GABA转运蛋白基因是最早克隆的神经递质转运蛋白基因。到目前为止，已克隆了四种GABA转运蛋白基因，它们属于Na+/Cl-转运蛋白家族。
将GAT-1基因克隆用细胞转染的方法转染到合适的表达载体(pCDNA3)上，将载体转入到真核CHO细胞中，通过大批细胞培养，使GAT-1基因克隆高表达量地表达于CHO(中国仓鼠卵母细胞)细胞中。通过测同位素摄取流量及Westblot(抗体反应实验)以确定其表达量以及确定是否为目标蛋白(GAT-1)，从而获得单克隆细胞。将确定的GAT-1单克隆细胞经过传代细胞培养，即可以得到大批的用于实验所需的含有GAT-1转运蛋白基因的筛选细胞工程细胞株。
(2)衡量GABA转运蛋白的活性在含有10％小牛血清的RMPI 1640培养基中培养D8细胞于48孔板(Costar)至平板铺满(大约每孔6万细胞)。弃培液，用PBS洗涤一次，吸去PBS溶液，每孔加入90μl HBS，25℃温育10分钟，每孔加入10μl HBS反应液(含50nM[3H]GABA)。25℃温育20分钟，用冰浴的PBS溶液洗涤三遍，用100μl 2N NaOH溶液裂解30分钟，吸取各孔的裂解液加入到1.6ml的闪烁液中，放入液闪记数仪中检测同位素的含量，以此来衡量GABA转运蛋白的活性(＞10万DPM)。
(3)药物筛选实验标准操作规程(SOP)i.将接种培养好的48孔细胞板快速翻转甩去培养孔多余的培养液，并在吸水纸上吸干。
ii.每个培养孔用1×PBS洗一次，然后快速翻转，弃掉PBS，扣干(若孔中还有残液，用枪头吸掉)。
iii.依次加HBS，阴性、阳性control每孔90μl，药物组每孔HBS+药物共90μl，室温放置10分钟。
iv.每孔加入预先配制好的10μl[3H]标记的同位素，室温放置20分钟(在此时可将1×PBS置于-20℃冰箱)。
v.冰PBS洗三次，并用泵吸干。
vi.每孔加入2N NaOH裂解液100μl，室温放置20分钟。
vii.将裂解液从每个培养孔中吸出并各自转至2ml圆底eppendorf管中，每孔加入1.6ml闪烁液，盖好盖子，上下颠倒几次混匀，装入5ml中号管中，放置于液体闪烁仪上测定3HDPM(同位素的含量的一种表示方式)。
(4)标准曲线的制备实验分三个组总结合组、非特异结合组、标准样品组。每组双复管或三复管。所测得的量分别为总结合量、非特异结合量、测得量。总结合量已转染GABA转运蛋白基因的CHO细胞对[3H]-GABA的结合数(未加药的结合数)；非特异结合量未转染GABA转运蛋白基因的CHO细胞对[3H]-GABA的结合数；测得量加药后的已转染GABA转运蛋白基因的CHO细胞对[3H]-GABA的结合数。总结合量减去非特异结合量得到特异结合量。
标准样品对放射标记配体与GABA转运蛋白特异结合的抑制率可由下式求得抑制率(％)＝log[(测得量-非特异结合量)/(总结合量-非特异结合量)]*100％X＝-logM M浓度；Y＝log特异性结合率；-log(IC50)＝X(当Y＝log50)。
以浓度—效应对数作图法，以特异性结合抑制百分率的log值为纵坐标，以标准样品浓度的负对数为横坐标作图，可以得到表示浓度与抑制率关系的线性回归方程，从而可以得到特异性结合抑制一半所需浓度(IC50)。
表1是本发明化合物新型含硫结构化合物的体外GAT-1抑制活性结果
结果显示化合物1、2、3、4、2b、2c、3b、3c的活性均明显高于阳性对照(R)-3-哌啶甲酸，表明具有一定的GAT-1抑制活性。
实施例7本发明化合物新型含硫结构化合物在最大电休克发作模型上的抗惊疗效1)使用的仪器与试剂苯巴比妥购于北京化学试剂公司；多功能小鼠自主活动记录仪，由山东医学科学院仪器厂提供。
2)实验动物昆明小鼠，♂，♀各半，体重20±2g(x±s)，军事医学科学院实验动物中心提供。
3)实验方法(1)MES的建立参照Woodbury，Philmore等人的实验，动物称重后随机分成4组，每组10只动物，雌雄各半。将齿状夹电极浸生理盐水，分别夹于小鼠二耳，然后通以固定电压为100V，固定周期为16ms的不同强度电流值，以动物出现后肢伸展为特征的强直性惊厥为指标，确定95％以上动物产生强直性惊厥发作的电流强度。
(2)本发明化合物含硫结构化合物抗癫痫疗效观察在建立MES的基础上，ip不同剂量药物，30min后通以使95％以上动物产生最大电休克发作的电流值，以给药后未出现特征为后肢伸展的强直性惊厥作为惊厥控制的指标，观察药物的抗惊作用。
(3)统计学处理采用Blessing法计算CC95值。
4)实验结果(1)不同强度电压对小鼠的致惊作用在固定电压为100V，固定周期为16ms的条件下，采用不同强度电流对小鼠致惊。给予不同强度电流强度刺激时，动物开始出现肢体弯曲，随即后肢伸展产生强直性惊厥。随着电流强度的增加，发生强直性惊厥的动物数明显增加，以此测定的CC95(95％动物产生强直性发作电流强度)为13.5mA。
(2)本发明化合物含硫结构化合物对MES的对抗作用在上述实验的基础上，首先腹腔注射不同剂量的含硫结构化合物，同时观察上述药物的一些常见副作用，在给药后30min给予致惊强度的电流刺激；选用苯巴比妥作为阳性对照药，结果如表2所示。
表2是本发明化合物新型含硫结构化合物的在最大电休克发作模型上的抗惊疗效结果
上述药品均溶解在4％的DMSO溶液中。
小鼠品系昆明 小鼠体重19-22g 给药方式ip预防时间30min多功能小鼠自主活动记录仪电压100V电流13.5mA波宽10ms周期16ms结果显示，4％DMSO无任何抗惊作用，因此排除了溶剂对药物抗惊作用的影响；化合物1与3b在剂量为40mg·kg-1ip时，均具有良好抗惊作用；而其他各药在40mg·kg-1ip时则无明显抗惊作用。因此，化合物1与3b，特别是3b，有可能应用于抗癫痫的治疗。但需要说明的是，上述各药在所选择的各药剂量下，均对动物的精神神经活动产生一定的影响，其表现为动物自主活动减少，较安静。
权利要求
1.一种化合物，具有下述结构式 其中，Ar1与Ar2为芳基或取代芳基，n＝0，1，2；m＝1，2，3；R＝ (R)构型、 (S)构型、 (R+S)(消旋)或 或者这些碱与酸成的在药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是具有下述结构I、II、III或IV的化合物， 其中，Ar1与Ar2如权利要求1所述；n＝1，2； 为单键或双键；当 为单键时，则化合物I、II、III、IV为(R)构型异构体或(S)构型异构体或消旋体的碱或者这些碱与酸成的在药物上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征是所述的芳基或取代芳基是苯基或取代苯基，含N、O、S原子的五元、六元杂环或取代的含N、O、S原子的五元、六元杂环；所述的取代芳基上的取代基为C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、NR1R2或SO2NR1R2，所述的R1和R2为氢或低级烷基，
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征是所述的芳基或取代芳基是含S的五元环或取代的含S的五元环，所述的R＝ (R)构型。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征是具有下述结构1、2、3、4、2b、2c、3b、3c结构的化合物，
6.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征是制备过程如下式， 其中，Ar1与Ar2如权利要求1所述；n＝1，2；m＝1，2，3；X＝F、Cl、Br等；化合物V＝ (R)构型或 (S)构型或 (R+S)(消旋)或 R3代表C1～C5的烷基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是由所述的二芳基或二芳杂基取代甲醇与HSCH2(CH2)mOH在TFA作用下发生S-烷基化反应；再经三苯基磷、四溴化碳和咪唑体系溴代，其中三苯基磷∶四溴化碳∶咪唑的摩尔比为1～10∶1∶1～10；再与化合物V在KI，K2CO3作用下发生N-烃化而得到所述的酯衍生物，该酯衍生物在NaOH的醇溶液中水解、再经酸化得到所述的硫醚衍生物，该硫醚衍生物进一步氧化得到所述的亚砜或砜的衍生物。
8.权利要求1所述的化合物在制备药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的化合物的用途，其特征是用于制备GAT-1抑制剂。
10.根据权利要求8所述的化合物的用途，其特征是用于制备抗癫痫药物。
11.根据权利要求8所述的化合物的用途，其特征是用于制备镇痛药物。
全文摘要
本发明涉及新型含硫结构化合物，制备方法和应用。本发明提供一类新型含硫结构化合物，该化合物可通过二芳基的制备。本发明的新型含硫结构化合物可用于制备药物，尤其是新型GAT－1抑制剂药物，可用于制备新型抗癫痫药物以及新型镇痛药物。
文档编号C07D211/60GK1699344SQ20051002597
公开日2005年11月23日 申请日期2005年5月19日 优先权日2005年5月19日
发明者林国强, 郭礼和, 张建革, 徐林峰, 方凯 申请人:中国科学院上海有机化学研究所