专利名称：一种吡贝地尔的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种吡贝地尔(Piribedil)的制备方法。
背景技术：
吡贝地尔适用于帕金森病人，是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质等，提供有效的多巴胺效应。其具有如下化学结构 在已公开的文献资料中，吡贝地尔主要有如下几种制备方法路线一 (参考文献1.ACTA POLON.PHARM.XLI，NR5，1984，525-528；2.US3299067(1967.01.17)；3.J.Med.Chem.11，1151(1968)；4.ACTAPOLON.PHARM.XLI，NR5，1984，525-8)路线二
(参考文献1.US3299067(1967.01.17)；2.J.Med.Chem.11，1151(1968)；3.J.Org.Chem.(1953)18，1484-1488)路线三 (参考文献1.US3299067(1967.01.17)；2.J.Med.Chem.11，1151(1968)；3.ArCH.Pharm.，326(4)241-2，1993；4.J.Org.Chem.(1953)18，1484-1488)本发明所采用的方法与上述方法均不相同。
发明目的本发明的目的是提供了一种简单的制备吡贝地尔的方法。
发明内容
本发明采用如下过程制备吡贝地尔
本步骤主要反应步骤如下1)合成1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪以胡椒醛为起始原料，与哌嗪进行氨化还原反应，制得1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪。其中胡椒醛与哌嗪的摩尔比为1∶0.9～5，最好为1∶0.9～2.0；反应在2～60bar氢气压力下进行，最好为8～20bar；反应温度在10-100℃间，最好为50～80℃；反应溶剂为C1～C6的醚类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、C1～C10的低级醇等，最好使用C1～C6的醚类，更优地，选择甲基叔丁基醚；2)合成吡贝地尔将步骤1)所得1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪和2-氯嘧啶，于碱性条件下，在0-150℃间进行缩合反应，得到吡贝地尔。反应溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、C1～C10的低级醇、二氧六环等溶剂，最好为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为0～150℃，最好为80～130℃；反应中所用碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、吡啶和三丁胺等有机碱；反应时间为1～10小时。
本发明的显著特点为路线简短，以胡椒醛为起始原料经两步反应制得目标产物；在合成1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪中，采用胡椒醛和哌嗪的氨化还原反应机理明确，操作简单，质量稳定可控，不用纯化直接投料下一步；合成吡贝地尔的操作方便，便于工业化，后处理简单可行。结果表明，本路线是一条成本较低、操作简单、质量稳定可控和适合工业化生产的路线。
实施例通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能局限本发明的内容。
实施例一1.1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪的制备向高压氢化反应釜中加入39.2g胡椒醛、34.4g哌嗪的400ml甲基叔丁醚溶液和7.0g10％Pd/C。用氮气置换空气3次，再用氢气置换3次。在10公斤氢气压力下，温度维持在50-60℃反应15-20小时。
降温，滤除催化剂，滤液冷至13℃到18℃之间，抽滤，除去未反应的哌嗪。滤液中加入150ml水，维持温度13-18℃之间，用7N盐酸溶液调节pH至7.9-8.0。
分液，水相用200ml甲苯萃取3次。合并水相，在冰浴下用20g氢氧化钠(颗粒)调节水相至pH12。用甲苯200ml萃取3次。合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液旋干得45.0g淡黄色粘稠物，收率78％。
2.吡贝地尔的合成250ml三口瓶中加入25.0g1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪、13.0g2-氯嘧啶、165ml DMF和32.9g K2CO3；加热回流反应2小时。停止加热，降温冷却，加入800ml蒸馏水。乙酸乙酯400ml×3次萃取，饱和食盐水200ml洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干得深红色粘稠液体得26.4g。
加入250ml无水乙醇加热，溶解。稍冷，加入活性炭7.5g，回流30分钟。趁热抽滤。冷却，析出白色固体。抽滤，40℃真空干燥得13.6g类白色结晶状粉末，收率40％。
实施例二
1.1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪的合成向高压氢化反应釜中加入23.5g胡椒醛、20.6g哌嗪的240ml二甲基甲酰胺溶液和4.2g10％Pd/C。用氮气置换空气3次，再用氢气置换3次。在10公斤氢气压力下，温度维持在50-60℃反应15-20小时。
降温，滤除催化剂，滤液冷至13℃到18℃之间，抽滤，除去未反应的哌嗪。滤液中加入100ml水，维持温度13-18℃之间，用7N盐酸溶液调节pH至7.9-8.0。
分液，水相用150ml甲苯萃取3次。合并水相，在冰浴下用12g氢氧化钠(颗粒)调节水相至pH12。用甲苯120ml萃取3次。合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤，滤液旋干得24.0g淡黄色粘稠物，收率69％。
4.吡贝地尔的合成250ml三口瓶中加入50.0g 1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪、26.0g2-氯嘧啶、330ml四氢呋喃和65.0g K2CO3。加热回流反应2小时。停止加热，降温冷却，加入1600ml蒸馏水。乙酸乙酯800ml×3次萃取，饱和食盐水400ml洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干得深红色粘稠液体得56.3g。
加入560ml无水乙醇加热，溶解。稍冷，加入活性炭40g，回流30分钟。趁热抽滤。冷却，析出白色固体。抽滤，40℃真空干燥得30.2g类白色结晶状粉末，收率44％。
权利要求
1.一种吡贝地尔(Piribedil)的制备方法，该方法的特征包括如下步骤(1)将胡椒醛与哌嗪经氨化还原反应制备1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪；(2)将1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基甲基)哌嗪和2-氯嘧啶进行缩合反应，得到吡贝地尔。
2.权力要求1所述的方法，其中氨化还原反应所用溶剂为C1-C6的醚类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、C1-C10的低级醇；
3.权力要求1所述的方法，其中氨化还原反应的温度为10-100℃；
4.权力要求1所述的方法，其中氨化还原反应的压力为2-60bar。
全文摘要
本发明提供了一种吡贝地尔(Piribedil)的制备方法，该方法以胡椒醛为起始原料，与哌嗪进行氨化还原反应，再与2－氯嘧啶对接合成吡贝地尔。本发明原料易得、成本较低、操作简单、收率较高、质量稳定可控和适合工业化生产。
文档编号C07D317/58GK1884280SQ20051007734
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月22日 优先权日2005年6月22日
发明者康彦龙 申请人:北京德众万全医药科技有限公司