专利名称：还原炔化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种还原炔化合物的新方法，特别是本发明涉及一种制备适合作为制备类胡萝卜素的中间体的环己烯衍生物的方法。
在文献中描述的许多工业类胡萝卜合成，包括制备虾青素，是经由环己烯中间体进行的，所述环己烯中间体除了一个或多个C＝C双键之外还包含C5C三键。为了形成共轭双键体系，这种三键必须在该方法的单独步骤中被部分还原。
这可以在如DE-A-43 22 277中所描述的虾青素合成中发生，其中炔二醇IVa与锌/乙酸在二氯甲烷中反应。
EP-A-0 005 748涉及另一种制备虾青素的方法，其中式IIIa的炔二醇的部分还原也相似地用锌/乙酸在二氯甲烷中进行。
所述锌/乙酸还原的一个缺点是该方法的选择性不足。不需要的副产物只能导致产率的显著降低，所述副产物例如是螺环化合物，这些化合物不能在合成的随后过程中转化成所需要的产物。
其它还原方法特别描述在J.Amer.Oil Chem.Soc.49(1972)72中，其中三键向顺式双键的还原反应在长链的共轭脂肪酸中与锌在沸腾的质子溶剂中进行。
在这里提到的剧烈还原条件对于热不稳定的化合物而言是不合适的。
Helv.Chim.Acta 58(1975)1016描述了在质子溶剂中还原共轭的炔化合物。作者所用的还原剂是锌粉，其已经通过加入氰化钾被活化。
上述方法一方面仅仅提供了中等产率，另一方面用氰化钾进行的活化导致显著的健康危害。
在Journal für praktische Chemie 336(1994)714-715中的公开内容包括一种与Zn(Cu/Ag)在极性质子溶剂(例如甲醇/水)的存在下将共轭三键进行(Z)-选择性还原的方法。
该方法的缺点是试剂的制备十分复杂，而且试剂必须总是新鲜制备的。
EP 1 197 483 A2描述了一种催化还原炔化合物的方法，包括使用锌和至少一种选自铵盐、铜盐、碱金属和碱土金属盐的化合物的一种混合物作为还原剂。
所以，本发明的目的是提供一种能避免上述现有技术缺点的部分还原炔化合物的方法。
本发明的目的通过一种制备通式I或II的环己烯衍生物的方法来实现 其中取代基R1和R2各自独立地具有以下含义
R2是OH或能通过水解转化成羟基的保护基团，R3和R4是氢、C1-C4烷基；R5是氢、C1-C4酰基；其中用锌与至少一种式V铵盐的混合物将通式III或IV的炔化合物还原 其中取代基R1和R2具有上述含义， 其中各取代基各自独立地具有以下含义R6至R8是氢、C1-C6烷基、芳基；Y-是有机酸或无机酸的阴离子，其中所述还原剂含有0.3-0.49摩尔的至少一种式V铵盐/每摩尔锌。
在R3和R4中的烷基是直链或支链的C1-C4烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。甲基和乙基是优选的烷基。
基团R3和R4可以与和它们键接的碳原子一起形成环庚基或环己基环。
取代基R5是直链或支链的C1-C4酰基链，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基。优选的酰基是乙酰基。
适合于R2中保护基团的官能团(其能通过水解转化成羟基)是能较容易地转化成羟基的那些。可以提到的例子是醚基，例如 和-O-C(CH3)3甲硅烷基醚基，例如-O-Si(CH3)3、-O-Si(CH2CH3)3、-O-Si(异丙基)3、-O-Si(CH3)2(叔丁基)和-O-Si(CH3)2(正己基)，或取代的甲基醚基，例如下式的烷氧基烷基醚基-O-CH2-O-CH3 以及合适的吡喃基醚基，例如四氢吡喃基氧基和4-甲基-5，6-二氢-2H-吡喃基氧基。
特别有利的是使用四氢吡喃基氧基 或下式的α-乙氧基乙氧基作为R2 用于消除上述保护基团的条件可以特别在T.Greene“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley&Sons，1981，第2章中找到。
在R6至R8中的烷基是直链或支链的C1-C6烷基链，例如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基。
R6至R8特别优选是氢。
芳基表示在环体系中具有6-18个碳原子的芳环或环体系，例如苯基或萘基，其可以任选地被一个或多个以下基团取代卤素，例如氟、氯或溴；氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或其它基团。任选取代的苯基、甲氧基苯基和萘基是优选的。
Y-通常是有机酸或无机酸的阴离子。
有机酸特别表示脂族和芳族羧酸，例如苯甲酸或C1-C12链烷酸，优选C1-C6-链烷酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和己酸，特别优选乙酸，或二羧酸，例如草酸、丙二酸和琥珀酸。
Y-也可以是有机磺酸的阴离子，例如甲烷磺酸根或对甲苯磺酸根。
无机酸的例子特别是盐酸、氢溴酸、碳酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸和磷酸。
本发明方法的特别优选的实施方案包括使用锌和至少一种式V铵盐的混合物作为还原剂，其中式V铵盐选自氯化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵和乙酸铵。在这种情况下，取代基R6至R8都是氢。
氯化铵可以是非常优选的铵盐。
本发明的方法特别适合于制备式Ia和IIa的环己烯化合物。
进行本发明方法的工序通常是将至少一种式V铵盐的水溶液计量加入式III或IV的炔化合物中，然后向该混合物加入锌，或将锌在至少一种式V铵盐的水溶液中的悬浮液计量加入上述炔化合物中。
但是，相反的工序也是可能的，其中将锌悬浮在至少一种式V铵盐的水溶液中，并向该悬浮液中加入式III或IV的炔化合物。
另外，根据本发明的还原特别有利地在水的存在下进行。
选择水的用量，使得化合物B是溶解或部分溶解的形式。通常，按每摩尔锌计使用15-500ml的水，优选20-400ml、特别优选30-250ml的水。
已经认识到对于还原过程而言另外有利的是加入惰性溶剂。
通常，所有对化合物I至IV惰性的溶剂是在本发明方法中合适的惰性溶剂。优选使用氯化烃，例如二氯甲烷、五氯乙烷或氯仿；或醚类溶剂，例如二烷基醚、四氢呋喃或二烷，特别是水不混溶性的甲基叔丁基醚。其它也合适的溶剂是芳族烃，特别是甲苯；和C1-C3醇，例如甲醇、乙醇或丙醇。
优选使用炔二醇在上述溶剂之一中的10-50重量％溶液，特别优选炔二醇在二氯甲烷中的15-30重量％溶液。
除了上述溶剂之外，还可以使用乙酸作为助溶剂。
锌的用量是约0.5-5、优选0.7-3、特别优选1-2、非常特别优选1.1-1.5克原子/每摩尔要被还原的炔二醇。锌按照一份或多份的计量添加也是可能的。
按每摩尔锌计使用0.3-0.49摩尔、优选0.35-0.45摩尔、特别优选0.4摩尔的至少一种式V的铵盐。
还原可以在0℃至适宜溶剂的沸点之间的温度进行。优选的温度在10-80℃的范围内，特别优选35-45℃。
与现有技术中的制备方法相比，本发明方法的优点特别是对于所需产物的选择性较高，并产生较少的盐，所以该制备方法更经济。
下面将通过以下实施例更详细地说明本发明的主题。
实施例1将纯度为92％的49.6g(0.2摩尔)式IVa的6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-4-戊烯-1-炔基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮溶解在100g的二氯甲烷中，并与5.14g(0.096摩尔)氯化铵在43.2ml水中的溶液混合。将该混合物加热到38℃，并在4小时内加入4份各自3.9g(0.24摩尔)的锌粉末。在反应5小时之后(包括加入锌)，提取样品，并通过气相色谱分析测定对于式IIa的炔二醇的反应选择性，测得是85.4％。
实施例2将纯度为92％的49.6g(0.2摩尔)式IVa的6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-4-戊烯-1-炔基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮溶解在100g的二氯甲烷中，并与3.85g(0.072摩尔)氯化铵在43.2ml水中的溶液混合。将该混合物加热到38℃，并在4小时内加入4份各自3.9g(0.24摩尔)的锌粉末。在反应5小时之后(包括加入锌)，提取样品，并通过气相色谱分析测定对于式IIa的炔二醇的反应选择性，测得是80％。
实施例3将纯度为92％的49.6g(0.2摩尔)式IVa的6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-4-戊烯-1-炔基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮溶解在100g的二氯甲烷中，并与6.42g(0.12摩尔)氯化铵在43.2ml水中的溶液混合。将该混合物加热到38℃，并在4小时内加入4份各自3.9g(0.24摩尔)的锌粉末。在反应5小时之后(包括加入锌)，提取样品，并通过气相色谱分析测定对于式IIa的炔二醇的反应选择性，测得是80.63％。
权利要求
1.一种制备通式I或II的环己烯衍生物的方法 其中取代基R1和R2各自独立地具有以下含义 R2是OH或能通过水解转化成羟基的保护基团，R3和R4是氢、C1-C4烷基；R5是氢、C1-C4酰基；其中用锌与至少一种式V铵盐的混合物将通式III或IV的炔化合物还原 其中取代基R1和R2具有上述含义， 其中各取代基各自独立地具有以下含义R6至R8是氢、C1-C6烷基、芳基；Y-是有机酸或无机酸的阴离子，其中所述还原剂含有0.3-0.49摩尔的至少一种式V铵盐/每摩尔锌。
2.根据权利要求1的方法，其中使用锌与至少一种选自氯化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵和乙酸铵中的铵盐的混合物作为还原剂。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述还原在水的存在下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述还原在对通式I至IV的环己烯衍生物呈惰性的有机溶剂中进行。
5.根据权利要求14中任一项的方法，用于制备式Ia和IIa的环己烯化合物
全文摘要
本发明涉及一种制备通式(I)或(II)的环己烯衍生物的方法，其中用锌与至少一种式(V)的铵盐的混合物作为还原剂将通式(III)或(IV)的炔化合物还原。在所述式中，R
文档编号C07D317/00GK101014567SQ200580030058
公开日2007年8月8日 申请日期2005年9月8日 优先权日2004年9月10日
发明者J·格里默尔, T·米勒 申请人:巴斯福股份公司