专利名称：(2r,3r)－2－羟基－3－氨基－3－芳基－丙酰胺和(2r,3r)－2－羟基－3－氨基－3－芳 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备根据式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的方法，其中，所述芳基A可以是被取代的或未被取代的芳族环， 在上述方法中，将包括反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3S)和(2S，3R)和顺式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3R)和(2S，3S)的反应混合物与氨反应，所述酯由通式(2)表示，其中，R1是酯残基，所述酯残基可以是可选被取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。
在Zhou等的Synth.Commun.2003，Vol.33，No.5，p.723-728中，公开了如下氨解反应外消旋反式-3-苯基缩水甘油酸乙酯(被定义为反式-环氧化物)转化成外消旋2-羟基-3-氨基-3-苯基-丙酰胺(被定义为外消旋苯基异丝氨酸酰胺)(作为主要产物)。
在Jacobsen等的J.Org.Chem.1992，57，4320-4323中，描述一种用于制备(2R，3S)-2-羟基-3-氨基-3-苯基-丙酰胺(被定义为(2R，3S)-苯基异丝氨酰胺)的方法将(2R，3R)-3-苯基缩水甘油酸-乙酯溶于用氨饱和的乙醇溶液中。(2R，3R)-3-苯基缩水甘油酸-乙酯由包含10∶1顺式∶反式比的3-苯基缩水甘油酸-乙酯的混合物得到，其中，所述(2R，3R)-顺式-3-苯基缩水甘油酸-乙酯的e.e为95-97％。非对映异构纯的产物(2R，3S)-苯基异丝氨酰胺通过由甲醇重结晶进行分离。
这些方法没有描述如何制备具有可接受/相对高对映异构(e.e)纯度和非对映异构(d.e.)纯度的本发明的化合物(1)。
本发明的目的在于，制备具有相对高产率和相对高e.e.和d.e.的式(1)化合物(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺。
根据本发明，该目的可以通过使用具有对映异构富集的和非对映异构富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-缩水甘油酸烷基酯的反应混合物来实现。(2R，3S)-反式-3-芳基-缩水甘油酸烷基酯可以由下面的式(2a)表示。
令人惊讶地，光学纯化合物(1)可以容易地以相对高的产率、d.e.和e.e.进行分离。很少需要或不需进一步纯化或重结晶，这是非常有利的。更加有利的是，在经济上吸引人的方法可以以工业规模应用。
本发明还涉及了根据式(1)的光学活性化合物在医药品的制备中作为中间体的用途，因此，本发明的目的是制备具有相对高立体异构纯度的根据式(1)的化合物。
本发明还涉及了一种根据式(1)的新型化合物(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺，其中，芳基A可以是被取代的或未被取代的芳族环(例如，苯环)，即，(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-苯基-丙酰胺。
本发明还涉及了用于制备根据式(3)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酸烷基酯的方法， 其中，R2原则上如以上所定义的R1可以是任意烷基酯残基。优选地，R2是具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的被取代的或未被取代的烷基。R2基团的优选实例是甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基等。
Altana Pharma AG的WO 03/003804描述了一种用于制备(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-苯基-丙酸乙酯(被定义为(2R，3R)-3-苯基异丝氨酸乙酯)的方法将3-苯基异丝氨酸乙酯的外消旋混合物与作为光学拆分试剂的L-(+)-酒石酸进行反应。
定义在本发明的整篇描述中，可替换地使用如下术语3-芳基异丝氨酸酰胺或2-羟基-3-氨基-3-芳基丙酰胺；3-芳基丝氨酸酰胺或2-氨基-3-羟基-3-芳基丙酰胺；顺式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯或顺式-芳基环氧化合物或顺式-3-芳基-缩水甘油酸酯；反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯或反式-芳基环氧化合物或反式-3-芳基-缩水甘油酸酯。
包括根据如下所示式(2a)-(2d)的化合物(2)的对映异构体的反应混合物是粗制反应混合物，在合成化合物(2)以后，该粗制反应混合物不需进行任何其它的纯化或分离步骤，因此，其可以包含除化合物(2)对映异构体以外的组分。该反应混合物可以包括溶剂。优选地，该反应混合物仅包括非常少量的根据如下所示式(2c)和(2d)的化合物(2)的顺式-对映异构体。
对映异构过量e.e.等于对映异构体含量除以对映异构体的总量的商之间的差值，所述商可以在乘以100后，以百分数表示。
非对映异构过量d.e.等于非对映异构体含量除以非对映异构体的总量的商之间的差值，所述商可以在乘以100后，以百分数表示。
发明详述化合物(2)用于制备根据式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的本发明的方法包括将包括化合物(2)的反应混合物与氨反应，其中，所述反应混合物包括式(2)的反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3S)和(2S，3R)和顺式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3R)和(2S，3S)，所述混合物具有对映异构富集的和非对映异构富集的(2R，3S)-反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯。
该方法可以在有机溶剂中应用，优选在可水溶溶剂中应用。合适的溶剂可以是醇(例如，甲醇、乙醇等)，或醚(例如，四氢呋喃等)。优选地，该方法在水中应用，更优选地，在水和溶剂的混合物中应用，甚至更优选地，在水和醇的混合物中应用。
根据式(2)的反式-3-芳基缩水甘油酸的烷基酯具有两个手性中心。具有n个手性中心的分子具有2n种立体异构体。因此，3-芳基缩水甘油酸烷基酯可能具有四种立体异构体，这四个立体异构体以两对D，L对存在，并互为非对映异构体。3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种非对映异构体形式是顺式和反式。以反式形式的两种对映异构体分别具有如式(2a)和(2b)所示的(2R，3S)和(2S，3R)构型。顺式形式的构型分别是如式(2c)和(2d)所示的(2R，3R)和(2S，3S)。
优选地，本发明的反应混合物仅包含非常少量的顺式-对映异构体(2c)和(2d)。
根据式(2)的3-芳基缩水甘油酸烷基酯可选包含一个或更多个在所述芳族环A上的取代基。所述芳族环A可以是单环或多环。该芳族环还可以是杂芳环，例如，吡啶、喹啉等。一个或更多个取代基可以存在于芳基的2-、3-或4-位中的一个或多个上，优选存在于3-和/或4-位上，更优选存在于4-位上。芳基可以包含一个取代基，或可以包含两个或更多个取代基。如果芳基包含一个以上取代基，那么该取代基可以相同或不同。如果芳基上有两个取代基，那么芳基优选为3-，4-二取代或3-，5-二取代。如果芳基上有三个取代基，那么芳基优选为3-，4-，5-三取代。取代基可以例如从如下的取代基中选择羟基、具有1-6个C原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基等)、酰氧基R-(C＝O)O-、具有1-6个C原子的烷基、卤素、NH2、NO2和腈CN。如果取代基是羟基或NH2-基，那么所述羟基或NH2-基可以在本发明的方法期间通过使用本领域公知的标准保护基团(例如，酰基、甲硅烷基、例如叔丁基氧羰基(BOC)的氧羰基等)进行保护。
式(2)中R1是得自醇的基团，并是酯残基。R1可以是手性基团或非手性基团。式(2)中的R1可以表示可选被取代的烷基；环烷基，例如，孟基(menthyl)、氯乙酸孟基等；芳基，例如，苯基；芳烷基，例如，苄基、苯乙基等；或烷芳基。优选地，R1是具有1-20个C原子，优选具有2-10个C原子的被取代或未被取代烷基，且该R1有利地是具有1-6个碳原子的烷基；优选地，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基，更优选的是，乙基。
根据本发明的方法，反应混合物相对于(2S，3R)-反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯，具有对映异构富集的(2R，3S)-反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯，例如，e.e.为至少约40％，优选为至少约50％，更优选为至少约60％，甚至更优选为至少约70％，最优选为至少约80％。根据本发明进一步优选的实施方式，可以通过如下步骤将式(1)的化合物结晶采用少量光学纯的化合物(1)作为反应混合物的种晶。
根据本发明的方法，反应混合物相对于顺式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯，具有非对映异构富集的反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯，例如，d.e为至少约30％，优选为至少约50重量％反式，更优选为至少约70重量％，甚至更优选为至少约90重量％，最优选为至少约95重量％。尤其优选的是，反应混合物仅包含少量顺式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯。反应混合物还可以是基本上非对映异构纯的反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯。
相对于所需反式-酯(根据式(2a)的(2R，3S)-反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯)的重量，根据式(2c)和(2d)的顺式-酯的量可以高约3％，或甚至高约5％，或甚至高约10％，但优选不高出约45％，更优选不高出35％，甚至更优选不高出25％，最优选不高出约15％。
在本发明的方法中，根据式(2)的3-芳基-缩水甘油酸烷基酯的对映异构富集的和非对映异构富集的反应混合物与氨优选在质子溶剂中，更优选在水中进行反应。优选地，氨的浓度为约15-35重量％，更优选为约20-30重量％，最优选为约22-25％。
该反应可以在约0-75℃的温度下，优选在约15-65℃的温度下，具体在约20-40℃的温度下实施。
该反应可以在大气压下实施，或在加压的密闭容器中实施。在密闭容器的情况下，氨的浓度可以高于约35％。
这个反应可以例如根据已知方法来实施，例如，在Wuts等，Tetr.Asymm.2000，11，2117-2123中举例说明的方法。
当该方法在有机溶剂中实施时，氨通常为NH3的形式。当该方法在具有有机溶剂或不具有有机溶剂的水中实施时，氨可以为NH3和NH4OH混合物的形式。
除了式(2)的3-芳基缩水甘油酸烷基酯的四种对映异构体以外，本发明的方法中的反应混合物可以包括副产物，例如，在化合物(2)的制备期间得到的副产物。反应混合物可以包括溶剂。用于制备根据式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的方法例如可以在与获得化合物(2)的反应混合物的反应在其中实施的溶剂相同的溶剂中实施。
对映异构富集的和非对映异构富集的化合物(2)的反应混合物例如可以通过如下方法制备将包括式(2)的反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3S)和(2S，3R)和顺式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3R)和(2S，3S)的反应混合物通过使用源自念珠菌属(Candida genus)，优选源自Candida antarctica的酶进行立体选择性水解。由EP 0602740己知所述酶促法，上述文献通过引用插入此处。得自Candida antarctica的酶在WO-8802775中有详细描述。优选地，本发明所用的酶是源自Candida antarctica的脂肪酶。这种脂肪酶可以例如经由重组DNA技术来制造。正在讨论的脂肪酶的基因编码在例如Aspergillus Oryzae的宿主微生物中被异种表达。这种酶例如商业可得自NOVO(Novozymes)，商品名NovozymesSP 435和NovozymesSP 525。
当Candida antarctica脂肪酶用在包括根据式(2a)-(2d)的化合物的反应混合物中时，该酶以高选择性对反式-3-苯基缩水甘油酸烷基酯的(2S，3R)对映异构体进行对映选择性水解，结果可以得到具有高e.e.的(2R，3S)酯对映异构体。优选地，经水解的(2S，3R)-反式-3-芳基缩水甘油酸通过相分离经由水相除去。然后，至少包括未水解的(2R，3S)-反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯，可选包括两种顺式-酯，并可选包括剩余的未水解的(2S，3R)-反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的剩余有机相表示反应混合物，用于随后步骤以制备化合物(1)。其中实施酶反应的有机溶剂可以，在将对映异构富集的和非对映异构富集的反应混合物用在随后步骤中以前，部分或全部通过例如蒸馏除去。
根据本发明的优选实施方式，未水解的(2R，3S)-反式-酯未从反应混合物中分离，并将所述反应混合物原样用在随后步骤中以制备化合物(1)。
立体选择性水解优选在包括水相和包含有机溶剂的有机相的两相体系中实现。这种溶剂的实例是在水中不可溶或在水中仅很小程度溶解的溶剂，例如，氯仿、异丙基醚、3-戊酮、二氯甲烷、三氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基甲酮、环己酮、异辛烷、乙酸乙酯和其它。令人惊讶地，根据本发明的酶的选择性几乎与所选择的溶剂无关，在多数情况下，该酶可以在低于53％的转化率下得到高于95％的e.e。
根据本发明的水解可以在室温下或在升高的温度下实施。上限由底物的稳定性来确定，实践中为约80℃。优选地，使用20-60℃的温度，具体为30-50℃。使用较高的温度具有使反应进行得更快的优点。
在水解期间，pH例如通过添加碱保持在5-10，优选保持在7-9，具体保持在约8。残余的酯(即，未被水解的对映异构体)例如可以通过如下方法回收将酯溶解在其中的有机溶剂分离，接着从溶液中回收酯。
制备化合物(2)反应混合物的其它方法如下进一步描述(路线4-6)，上述混合物可选是对映异构富集的和非对映异构富集的。可以应用根据路线4-6的所述工艺以制备包括式(2a)-(2d)四种对映异构体的反应混合物，所述反应混合物可以是非对映异构富集的，对映异构富集和非对映异构富集的，或根本不是富集的。也可以使用包括式(2a)-(2d)四种对映异构体的商业可得反应混合物。
如示意图(4)所示，一种制备反应混合物的方法例如可以是将烯烃在(手性)催化剂和作为氧化手段的氧源(例如，NaOCl或叔丁基过氧化氢(TBHP))的存在下，进行(手性)氧化反应，此后被称为“路线4”。
例如，由C.Bonini和G.Righi，Tetrahedron 58(2002)p 4981-5021已知上述反应。优选的催化剂是手性或不对称环氧化催化剂。一般而言，对于(不对称)环氧化催化剂，顺式(Z)-二取代烯烃是最好的底物。一些共轭二取代烯烃在环氧化反应期间表现出异构化，得到不同比例的反式和顺式环氧化物。
如示意图(5)所示，另一种合适的制备反应混合物的方法可以是将反式(E)-二取代烯烃利用近年来由Shi和他的同事共同开发的基于D-果糖(手性)酮的催化体系，氧化成相应的反式过氧化物，此后被称为“路线5”。例如，在WO 98/15544中公开了该Shi反应，该文献通过引用插入此处。
另一种令人感兴趣的制备反应混合物的路线例如可以是应用公知的Darzens缩合反应，具体地，将根据式(6a)的芳族醛 其中，A如上定义，与根据式(6b)的α-卤代酯， 其中，X可以是Cl、Br、F或I，R1可以如上定义，在碱的存在下进行反应，以得到包括式(2)的反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3S)和(2S，3R)和顺式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3R)和(2S，3S)的反应混合物。这个反应此后被称为“路线6”。
令人惊讶地，当应用路线6时，所得的反应混合物包含非常有利的化合物(2)的反式与顺式对映异构体比。因此，该路线6是一种非常经济的、具有吸引力的方法。
任何碱(有机碱或无机碱)可以用在根据路线6的方法中，但优选使用有机碱，例如，胺、醇盐、酰胺等。更优选地，使用碱土金属醇盐MOR3，其中，M是碱土金属，R3原则上可以是如上R1所定义的任意烷基。优选地，M选自Na、K或Li，优选的醇盐是甲醇盐、乙醇盐、叔丁醇盐等。优选的碱的实例是，NaOEt、NaOMe、KOEt、KOMe、LiOEt、LiOMe等，更优选的碱是NaOEt和NaOMe。
根据路线6的方法优选在溶剂的存在下实施，更优选在有机溶剂的存在下实施，诸如醇(例如，甲醇、乙醇等)；醚(例如，四氢呋喃、叔丁基甲基醚等)；可选的芳族烃(例如，环己烷、甲苯、二甲苯等)；酰胺(例如，二甲基甲酰胺(DMF)等)。
在醇盐用作碱的情况下和反应在溶剂的存在下实施的情况下，溶剂优选的是相应的烷基醇，即，具有与醇盐MOR3相同R3取代基的烷基醇R3OH。优选组合的实例是，NaOMe/MeOH、NaOEt/EtOH、KOMe/MeOH、KOEt/EtOH、LiOMe/MeOH、LiOEt/EtOH等。最优选的组合是NaOEt/EtOH。
根据路线6的方法优选利用根据式(6b)的α-卤代酯来实施，其中，X是Cl，R1如上定义，具体为氯乙酸的酯。优选地，R1是具有2-10个C原子的被取代或未被取代烷基，通常为具有1-6个碳原子的烷基；更优选地，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或叔丁基等。甚至更优选地，R1是甲基(优选α-氯乙酸甲酯)或乙基(优选α-氯乙酸乙酯)，最优选地，R1是乙基，因为在这个情况下，令人惊讶地，得到最适宜的产率以及有利的化合物(2)的顺式∶反式比。
根据本发明的优选实施方式，使用根据式(6b)的α-卤代酯与相应具有R1的醇盐碱和相应具有R1的醇的组合。
可以用在本发明的方法中的优选的式(6a)芳族醛是，苯甲醛、茴香醛等，优选的是，苯甲醛。
试剂通常可以以任意次序加入根据路线6的方法中。应用根据路线6的方法的优选方法是首先加入碱和芳族醛(6a)，然后加入式(6b)的α-卤代酯。在这种情况下，可以得到最适宜的产率以及有利的化合物(2)的顺式反式比。
路线6的Darzens反应可以在约-20-+20℃的温度下，优选在约-10-+10℃的温度下，具体在约-5-+5℃的温度下，最优选在低于约0℃的温度下实施。以这种方式，可以得到最适宜的选择性和产率。
式(6b)的α-卤代酯与式(6a)的芳族醛的比可以为约0.9-2，优选为约1.0-1.5，更优选为约1.0-1.2。碱与式(6a)的芳族醛的比与上述比类似。
由根据路线6的方法得到的反应混合物可以通过本领域技术人员己知的方法纯化，例如，通过过量碱中和，接着用水和可选的有机溶剂萃取。
化合物(1)本发明涉及用于制备根据式(1)的化合物(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺(其中，芳基A如上定义)的方法。
根据本发明的方法可以得到e.e.为至少约80％，优选为至少约85％，更优选为至少约90％，甚至更优选为至少约95％，最优选为至少约98％的化合物(1)。
根据本发明的方法可以以至少约20％，优选为至少约30％，更优选为至少约40％，甚至更优选为至少约50％，最优选为至少约60％的产率得到化合物(1)。
采用本发明的方法，得到的化合物(1)具有可接受的对映异构纯度和非对映异构纯度和可接受的产率(副产物很少)，以至于不需要进一步纯化或重结晶。然而，如果需要的话，可以应用本领域中常用的其它纯化步骤，例如，萃取、过滤、结晶、蒸馏或色谱。合适的纯化例如可以是，由有机溶剂(例如，醇，诸如，甲醇、乙醇等)进行重结晶。
根据本发明的优选实施方式，化合物(1)中和式(2)的反应混合物中的芳基A是苯基。在优选实施方式中，在反应期间形成的2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺的四种立体异构体和2-氨基-3-羟基-3-苯基丙酰胺的四种立体异构体，令人惊讶地，(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-苯基-丙酰胺结晶，因此可以容易地以相对高的d.e.和e.e.、产率和纯度分离(例如，通过过滤)。
化合物3根据本发明的方法，(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺(1)随后可以以相对高的产率、d.e.和e.e.转化成以上式(3)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酸烷基酯(R2如上定义)。
这个酯化反应例如可以根据已知方法来实施，例如，如在Wuts等Tetr.Asymm.2000，11，2117-2123中举例说明的。优选地，这个酯化方法在相应的烷醇R2-OH(R2如上定义)中，在强酸(例如，氯化氢、硫酸、氯硫酸等)的存在下，或在酯化试剂(例如，二氯亚砜、草酰氯等)的存在下实施。优选地，该方法在氯化氢的存在下实施。用在反应混合物中的有机溶剂可以与用在制备化合物(1)的方法中的溶剂相同或不同。该方法可以在本领域技术人员已知的条件下实施。例如，相应的烷醇可以用作溶剂并可以将二氯亚砜在低于10℃的温度下滴加，或使氯化氢气体通过该溶液。产物可以直接或在溶剂转化成合适的溶剂后，作为强酸(优选HCl)盐分离。例如，产物可以在约9的pH下通过用水/二氯甲烷萃取出来，并由有机层中分离。
本发明还涉及了根据式(1)和/或(3)的光学活性化合物在医药品的制备中作为中间体的用途，因此，本发明的目的是，制备具有相对高立体异构纯度的根据式(1)和(3)的化合物。
根据本发明的方法，化合物(3)可以进一步转化成咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7(8H)-酮，5，6，9，10-四氢-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)，然后，上述化合物可以转化成咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7(8H)-酮，9，10-二氢-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)。例如在WO 2004/056362中所公开的，后种化合物随后可以转化成咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7(8H)-酮，9，10-二氢-8-羟基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)。
例如WO 03/094967中所描述的，咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7(8H)-酮，9，10-二氢-8-羟基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)可以进一步转化成药物成分或药学活性成分，具体地，转化成例如酸泵拮抗剂(APA)(该化合物适于治疗由酸引起的胃肠疾病)的化合物，优选地转化成(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并-[1，2-h][1，7]二氮杂萘。
因此，在本发明的方法中，化合物(3)可以进一步转化成药物成分或药学活性成分，具体地，转化成例如(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并-[1，2-h][1，7]二氮杂萘的化合物。
本发明采用以下实施例说明。
实施例11.1根据式(2)的苯基-缩水甘油酸-乙酯的制备将甲酸乙酯(3g)加入乙醇钠的乙醇溶液(400g，20％)中。将混合物冷却至0℃。加入苯甲醛(106g)，同时将温度保持在＜3℃。随后，将氯乙酸乙酯(130g)在3小时内加入，同时将温度保持在＜1℃。将混合物陈化3小时，允许温度上升至10℃。在将混合物冷却到＜5℃后，加入三乙基胺(5g)和乙酸(13g)以中和过量碱。加入水(500ml)和甲苯(250ml)，并将混合物加热至35℃。在混合并静置后，将水相分离，并再次用甲苯(250ml)萃取。将合并的甲苯层在减压下浓缩，得到205g褐色油。
GC-分析75％反式和2％顺式-苯基-缩水甘油酸-乙酯10％甲苯13％其它组分产率＝80％1.2根据式(2)的富集的式(2a)反式-(2R，3S)-苯基-缩水甘油酸-乙酯的反应混合物的制备将水(250g)和碳酸氢钾(42g)加入205g反式-苯基-缩水甘油酸-乙酯中。将混合物加热至26℃。加入脂肪酶Novozymes525，并将混合物搅拌10小时。在静置后，分离水相(该水相包含反式-(2S，3R)-苯基-缩水甘油酸钾)。将水层再次采用甲苯(250ml)萃取。将合并的甲苯层通过1μm的过滤器过滤，以除去酶。在过滤后，将甲苯层在减压下浓缩，得到106g褐色油。
GC-分析73％反式和3％顺式-苯基-缩水甘油酸-乙酯10％甲苯14％其它组分HPLC分析反式-(2R，3S)-苯基-缩水甘油酸-乙酯e.e.＝86％产率＝50％1.3根据式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺的制备将106g反式-(2R，3S)-苯基-缩水甘油酸-乙酯(e.e.＝86％)在20℃下加入甲醇(150g)和25％氨溶液(450g)的混合物中。将混合物陈化2小时(在密闭反应器中)。一段时间后，反式-(2R，3S)-乙基-苯基-缩水甘油酰胺结晶。将温度在1小时内增加到35℃，并将混合物陈化16小时。结晶得到(2R，3R)2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺。在约3小时内冷却到20℃后，将(2R，3R)2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺滤出，并用乙醇洗涤。将(2R，3R)2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺在真空、最高40℃下干燥，得到43g白色结晶产物。
HPLCe.e.＞99.5％HPLC定量分析＞98％1H NMR(DMSO-d6)δ1.96(bs，2)，3.97(m，1)，4.05(d，1，J＝2.4)，5.41(d，1，J＝2.5)，7.03(bs，2)，7.16-7.31(m，5)产率＝60％，基于苯甲醛的总产率＝23％实施例22.1制备苯基-缩水甘油酸-乙酯该制备与实施例1.1相同。
2.2根据式(2)的富集式(2a)反式-(2R，3S)-苯基-缩水甘油酸-乙酯的反应混合物的制备将水(250g)和碳酸氢钾(42g)加入205g反式-苯基-缩水甘油酸-乙酯中。将混合物加热至26℃。加入脂肪酶Novozymes525，并将混合物搅拌12小时。在静置后，分离水相(该水相包含反式-(2S，3R)-苯基-缩水甘油酸钾)。将水层再次采用甲苯(250ml)萃取。将合并的甲苯层通过1μm的过滤器过滤，以除去酶。在过滤后，将甲苯层在减压下浓缩，得到101g褐色油。
GC-分析73％反式-和3％顺式-苯基-缩水甘油酸-乙酯10％甲苯14％其它组分HPLC分析反式-(2R，3S)-苯基-缩水甘油酸-乙酯e.e.＝89％产率＝48％2.3根据式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺的制备将101g反式-(2R，3S)-苯基-缩水甘油酸-乙酯(e.e.＝89％)在20℃下加入甲醇(150g)和25％氨溶液(450g)的混合物中。将混合物陈化2小时(在密闭反应器中)。一段时间后，反式-(2R，3S)-乙基-苯基-缩水甘油酰胺结晶。将温度在1小时内增加到35℃，并将混合物陈化16小时。结晶得到(2R，3R)2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺。在约3小时内冷却到10℃后，将(2R，3R)2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺滤出，并用乙醇洗涤。将(2R，3R)2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺在真空、最高40℃下干燥，得到41.5g白色结晶产物。
HPLCe.e.＞99.5％HPLC定量分析＞98％1H NMR(DMSO-d6)δ1.96(bs，2)，3.97(m，1)，4.05(d，1，J＝2.4)，5.41(d，1，J＝2.5)，7.03(bs，2)，7.16-7.31(m，5)产率＝61％，基于苯甲醛的总产率＝23％实施例33.1根据式(2)的苯基-缩水甘油酸-乙酯的制备将甲酸乙酯(3g)加入乙醇钠的乙醇溶液(400g，20％)中。将混合物冷却至0℃。加入苯甲醛(106g)，同时将温度保持在＜3℃。随后，将氯乙酸乙酯(130g)在3小时内加入，同时将温度保持在＜1℃。将混合物陈化3小时，允许温度上升至10℃。在将混合物冷却到＜5℃后，加入三乙基胺(5g)和乙酸(13g)以中和过量碱。加入水(500ml)和甲苯(250ml)，并将混合物加热至35℃。在混合并静置后，将水相分离，并再次用甲苯(250ml)萃取。将合并的甲苯层在减压下浓缩，得到205g褐色油。
GC-分析77％反式和3.8％顺式苯基-缩水甘油酸-乙基酯10％甲苯9％其它组分产率＝82％3.2根据式(2)的富集式(2a)反式-(2R，3S)-苯基-缩水甘油酸-乙酯的反应混合物的制备将水(250g)和碳酸氢钾(42g)加入205g反式-苯基-缩水甘油酸-乙酯中。将混合物加热至26℃。加入Novozymes525脂肪酶，并将混合物搅拌8小时。在静置后，分离水相(该水相包含反式-(2S，3R)-苯基-缩水甘油酸钾)。将水层再次采用甲苯(250ml)萃取。将合并的甲苯层通过1μm的过滤器过滤，以除去酶。在过滤后，将甲苯层在减压下浓缩，得到106g褐色油。
GC-分析75％反式-和7.3％顺式-苯基-缩水甘油酸-乙酯8％甲苯10％其它组分HPLC分析反式-(2R，3S)-苯基-缩水甘油酸-乙酯e.e.＝84％产率＝51％3.3根据式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺的制备将106g反式-(2R，3S)-苯基-缩水甘油酸-乙基酯(e.e.＝84％)在20℃下加入乙醇(150g)和25％氨溶液(450g)的混合物中。将混合物陈化2小时(在密闭反应器中)。一段时间后，反式-(2R，3S)-乙基-苯基-缩水甘油酰胺结晶。将温度在1小时内增加到35℃，并将混合物陈化16小时。结晶得到(2R，3R)2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺。在约3小时内冷却到20℃后，将(2R，3R)2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺滤出，并用乙醇洗涤。将(2R，3R)2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺在真空、最高40℃下干燥，得到41.6g白色结晶产物。
HPLCe.e.＞99.5％HPLC定量分析＞98％1H NMR(DMSO-d6)δ1.96(bs，2)，3.97(m，1)，4.05(d，1，J＝2.4)，5.41(d，1，J＝2.5)，7.03(bs，2)，7.16-7.31(m，5)产率＝59％，基于苯甲醛的总产率＝24％实施例4式(3)(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯的制备方法，其中，R2是乙基，A是苯基将25g(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-苯基丙酰胺在20℃下加入乙醇(200g)和二氯亚砜(24g)的混合物中。将混合物陈化回流。将二氯亚砜(42g)在5小时内加入。在陈化10小时后，完成反应(转化率98％)。将乙醇蒸馏出，直到残余体积为75ml。将甲苯在80℃下加入。将混合物冷却至10℃。将固体滤出，并采用100ml甲苯洗涤。将固体在真空下干燥，得到41.7g白色固体(产物和氯化铵的混合物)HPLC定量分析＝78％(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯盐酸盐产率＝97％
权利要求
1.一种用于制备根据通式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的方法，其中，芳基A表示被取代的或未被取代的芳族环， 在上述方法中，将包括反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3S)和(2S，3R)和顺式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3R)和(2S，3S)的反应混合物与氨反应，所述酯由通式(2)表示，其中，R1是酯残基，所述残基可以是可选被取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷芳基， 并且，其中所述反应混合物具有对映异构富集的和非对映异构富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-缩水甘油酸烷基酯。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述反应混合物具有e.e为至少约40％，d.e.为至少约30％的对映异构富集的和非对映异构富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-缩水甘油酸烷基酯。
3.如权利要求1-2中任意一项所述的方法，其中，所述反应混合物具有e.e.为至少约50％，d.e.为至少约50％的对映异构富集的和非对映异构富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-缩水甘油酸烷基酯。
4.如权利要求1-3中任意一项所述用于制备式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的方法，其中，所述具有对映异构富集的和非对映异构富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-缩水甘油酸烷基酯的反应混合物通过如下步骤制备将包括根据式(2)的化合物的的四种对映异构体，即反式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的(2R，3S)和(2S，3R)和顺式-3-芳基缩水甘油酸烷基酯的(2R，3R)和(2S，3S)，的反应混合物通过使用源自Candida Antarctica的酶进行立体选择性水解。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述(2R，3S)-反式-3-芳基-缩水甘油酸烷基酯被立体选择性水解。
6.如权利要求4-5中任意一项所述的方法，其中，所述未水解的(2R，3S)-反式-3-芳基-缩水甘油酸烷基酯未从所述反应混合物中分离。
7.如权利要求4-6中任意一项所述的方法，其中，包括根据式(2)化合物的四种对映异构体的反应混合物通过如下步骤制备将根据式(6a)的芳族醛， 其中，A表示被取代的或未被取代的芳族环，与根据式(6b)的α-卤代酯在碱的存在下反应 其中，X选自Cl、Br、F或I，R1如权利要求1所定义。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述α-卤代酯是α-氯乙酸甲酯或α-氯乙酸乙酯，并且其中，所述碱是碱土金属的醇盐。
9.如权利要求9所述的方法，其中，所述方法在醇的存在下实施。
10.根据式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺， 其中，芳基A表示被取代的或未被取代的芳族环。
11.根据式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺，其中，芳基A表示苯基。
12.用于制备根据通式(3)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酸烷基酯的方法， 在上述式中，A表示被取代的和未被取代的芳族环，烷基R2表示具有1-10个碳原子的被取代的或未被取代的烷基，其中在所述方法中，根据式(1)的(2R，3R)-2-羟基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺在强酸或酯化试剂的存在下与烷醇R2-OH接触。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中，将所得到的化合物(1)或(3)以本身已知的方式进一步转化成咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7(8H)-酮，9，10-二氢-8-羟基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的方法，其中，将所得到的化合物以本身已知的方式进一步转化成(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘。
15.通过权利要求1-12中任意一项的方法得到的化合物(1)或(3)在咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘-7(8H)-酮，9，10-二氢-8-羟基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)的制备中的用途。
16.通过权利要求1-13中任意一项的方法得到的化合物在(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘的制备中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种根据式(1)的新型化合物(2R，3R)－2－羟基－3－氨基－3－芳基－丙酰胺，其中，芳基A表示被取代的或未被取代的芳族环。本发明还涉及了一种用于制备所述式(1)化合物的方法，其中，将包括反式－3－芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3S)和(2S，3R)和顺式－3－芳基缩水甘油酸烷基酯的两种对映异构体(2R，3R)和(2S，3S)的反应混合物与氨反应，所述混合物是对映异构富集的和非对映异构富集的(2R，3S)－反式－3－芳基－缩水甘油酸烷基酯。本发明还涉及了一种用于制备(2R，3R)－2－羟基－3－氨基－3－芳基－丙酸烷酯的方法。
文档编号C07C237/20GK101027277SQ200580031978
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月20日 优先权日2004年7月23日
发明者蒂基斯·奎尔曼, 亨利克斯·马蒂纳斯·玛丽亚·格拉尔杜斯·斯特罗特曼 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司