专利名称：通过还原烷基化作用制备鸦片止痛剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及纳曲酮和结构相似的化合物如纳布啡、纳美芬(nalmefene)、奥昔啡烷、布托啡诺、二丙诺啡(diprenorphine)和丁丙诺啡的制备方法。所有这些化合物都含有环叔胺。
纳曲酮(1)是一种麻醉止痛剂 纳布啡(2)和纳美芬(3)是结构相似的化合物 奥昔啡烷(4)和布托啡诺(5)也是相似的，但是在所谓的A环和C环间没有键连接
二丙诺啡(6)和丁丙诺啡(7)在C环上含有乙基桥接(bridge) US 3,332,950公开了制备这类化合物的方法。在第一个方法中，从去甲羟吗啡酮(noroxymorphone)中经过四个步骤制备纳曲酮。所述方法为了分解在被保护的去甲羟吗啡酮和环丙基碳酰氯之间形成的缩合产物而采用了危险的金属氢化物试剂。为了防止在酮官能团上发生副反应，所述方法结合了保护步骤和去保护步骤。本发明人相信从盐酸去甲羟吗啡酮起始的这类方法可提供约33％的纳曲酮。在第二个方法中，在二甲基甲酰胺中将环丙基甲基溴和去甲羟吗啡酮直接偶合而制备纳曲酮。所述方法采用高温(70℃)和延长反应时间(7天)，但仍然只达到理论产量的60％。
本发明人探索能提供一种制备纳曲酮及其相似化合物的改良方法。因此，本发明提供式(A)、(B)或(C)化合物的制备方法
其中P是H、CH3或羟基保护基团；X是O、保护的酮、OH、保护的羟基基团或H；Y是OH、保护的羟基基团或H；W是C(CH3)2OH、C(CH3)(C(CH3)3)OH或COCH3；Z是C2-C10烷基或C2-C10芳烷基；以及 是单键或双键；其中式(D)、(E)或(F)化合物
其中P、X、Y、W和 如上述所定义，在氢和还原烷基化作用的催化剂存在下，与式(G)化合物反应 其中Z如上述所定义。
本发明的方法提供比已知方法更好的产率并且避免了采用大规模生产时难以操作的危险的金属氢化物试剂。它也不需要高温和延长反应时间。
在优选的实施方案中，P是H或CH3，优选H。在另一备选实施方案中，P是羟基保护基团如烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基甲基、甲硅烷基乙基、碳酸根或硫酸根基团，并且优选烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳基甲基。合适的烷氧基羰基包括丙氧基羰基和乙氧基羰基。合适的芳氧基羰基包括苯氧基羰基。合适的芳基甲基包括萘基甲基和苄基。
X优选是O(因此，在X和所述C6环之间的键是双键)或OH(因此，在X和所述C6环之间的键是单键)。X可以是被保护的酮基，例如乙缩醛(acetal)基团。如果X是被保护的羟基基团，那么所述保护基团可以是上述对P所列的羟基保护基团中的任何一种。
Y优选为OH。如果Y是被保护的羟基基团，那么所述保护基团可以是上述对P所列的羟基保护基团中的任何一种。
Z是C2-C10烷基或C2-C10芳烷基，优选C2-C5烷基。术语“烷基”包括直链烷基、支链烷基、环烷基和被取代的烷基，但优选未被取代的烷基。优选地，Z是环丙基或环丁基。
在式(A)、(B)、(D)和(E)化合物的6，7碳和7，8碳之间的键可以是双键或单键。同样地，在式(C)和(F)化合物的乙基桥接的碳之间的键可以是双键或单键。在氢和还原烷基化催化剂存在下，式(D)、(E)或(F)化合物中的任一双键可被氢化，所以具有双键的式(D)、(E)和(F)化合物可提供具有对应的单键的式(A)、(B)和(C)化合物。本领域技术人员可改变反应条件以有利于双键的氢化。
在本发明的优选实施方案中，式(D)化合物(其中P是H，X是O，以及Y是OH)与式(G)化合物(其中Z是环丙基)反应。所述反应提供式(A)化合物(其中P是H，X是O，Y是OH，以及Z是环丙基)。如果所述6，7和7，8键是单键，那么所述化合物是纳曲酮。
在本发明的另一个优选的实施例中，式(D)化合物(其中P是H，X是OH，以及Y是OH)与式(G)化合物(其中Z是环丁基)反应。所述反应提供式(A)化合物(其中P是H，X是OH，Y是OH，以及Z是环丁基)。如果6，7和7，8键是单键，那么所述化合物是纳布啡。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式(E)化合物(其中P是H，X是O，以及Y是OH或H)与式(G)化合物(其中Z是环丙基)反应。所述反应提供式(B)化合物(其中P是H，X是O，Y是OH或H，以及Z是环丙基)。如果所述6，7和7，8键是单键，那么所述化合物是奥昔啡烷和赛克罗酚。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式(E)化合物(其中P是H，X是H，以及Y是OH)与式(G)化合物(其中Z是环丁基)反应。所述反应提供式(B)化合物(其中P是H，X是H，Y是OH，以及Z是环丁基)。如果所述6，7和7，8键是单键，那么所述化合物是布托啡诺。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式(F)化合物(其中P是H，以及W是C(CH3)2OH)与式(G)化合物(其中Z是环丙基)反应。所述反应提供式(C)化合物(其中P是H，W是C(CH3)2OH，以及Z是环丙基)。如果所述乙基桥接具有单键，那么所述化合物是二丙诺啡。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式(F)化合物(其中P是H，以及W是C(CH3)(C(CH3)3)OH)与式(G)化合物(其中Z是环丙基)反应。所述反应提供式(C)化合物(其中P是H，W是C(CH3)(C(CH3)3)OH，以及Z是环丙基)。如果所述乙基桥接具有单键，那么所述化合物是丁丙诺啡。
式(D)、(E)、(F)和(G)化合物为本领域技术人员所已知并可用已知的技术制备。例如，按照Olofson等(Tet.Lett.，1977，第1567-70页)所述，可合成式(D)化合物。按照Monkovic等(J.Amer.Chem.Soc.，95，1973，第9710-12页)所述，可合成式(E)化合物。按照Bentley等(J.Amer.Chem.Soc.，89，1967，第3281-92页)所述，可合成式(F)化合物。按照Organic Syntheses(有机合成)中所述(Collective Volume 6，第312页)，可合成式(G)化合物。
合适的还原烷基化催化剂为技术人员所熟知且包括铂系元素的金属催化剂(例如，铂或钯)、镍催化剂和这些催化剂的混合物。所需催化剂的量适合为2mole％或更少，优选约0.2mole％。所述方法适于在室温下或更高的温度下进行，优选在50℃左右。可向所述反应适当地提供1bar或更大压力的氢气，优选约3bar。从醇、醚、胺、酰胺、烷烃、二甲苯、氯化烷烃或其混合物中适当地选择所述溶剂。优选的溶剂是甲醇。本发明的方法可能要进行1小时左右或更长时间。
可将式(A)、(B)和(C)化合物进一步反应以提供有用的化合物，如根据本发明的方法制备的纳曲酮可进一步反应而获得纳美芬。
下述实施例用于说明而不是限制本发明。
实施例1从去甲羟吗啡酮制备纳曲酮向溶于甲醇(20ml)中的去甲羟吗啡酮溶液(2g，6.14mmol)中加入环丙基甲醛(0.63ml，8.43mmol)。加入5％钯碳催化剂(1mole％Pd)，并将所述混合物在50℃、3bar压力的氢气下氢化1小时。在完成时，过滤除去所述催化剂，用氯仿(20ml)稀释所述反应溶液并用水洗涤(3×20ml)。蒸发所述溶剂得到纳曲酮生物碱。
实施例2从去甲羟吗啡酮制备盐酸纳曲酮将去甲羟吗啡酮生物碱(20.0g，相当于60.9mmol干品)加入到N-甲基吡咯烷酮(60ml)和甲醇(140ml)的混合物中。加入环丙烷甲醛(5.3ml，70.9mmol)和碳铂催化剂，并将所述混合物在40psi和50℃下氢化作用1小时。在完成时，过滤除去催化剂，用氯仿(60ml)稀释反应溶液并用水洗涤(200ml)。用氯仿(2×60ml)萃取水层并将合并的有机层用水洗涤(5×140ml)。将有机层浓缩至干，并将固体残留物重新溶解于乙醇(100ml)中。加入盐酸直至pH＜4.0。过滤所得的沉淀，用乙醇(10ml)洗涤并在烘箱中干燥，得到白色固体16.7g(理论值74％)。
1H NMR(d6-DMSO，δ/ppm)0.60(1H，m)0.70(1H，m)，0.80(2H，m)，1.30(1H，m)，1.70(2H，m)，2.20(1H，m)，2.30(1H，m)，2.65(2H，m)，2.85(1H，m)，3.15(3H，brm)，3.50(2H，m)，4.17(1H，brd)，5.20(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，s)，9.20(1H，brs)，and 9.70(1H，s).13C NMR(d6-DMSO δ/ppm)2.72，5.24，5.81，22.98，27.18，30.73，35.16，46.11，48.66，56.73，60.82，69.83，88.64，118.09，119.83，120.59，127.89，140.22，143.54，and 207.94.
HPLC和IR谱与纳曲酮参考标准一致。
实施例3从去甲-14-羟基吗啡酮制备盐酸纳曲酮在钯碳和铂碳催化剂的存在下，将去甲-14-羟基吗啡酮(hydroxymorphinone)(20.0g，相当于62.1mmol干品)、环丙烷甲醛(5.3ml，70.9mmol)、N-甲基吡咯烷酮(60ml)和甲醇(140ml)在40psi和50℃下氢化用2小时。过滤粗制混合物，并用氯仿(60ml)稀释，然后用水(200ml)洗涤。用氯仿(2×60ml)萃取水层，并将合并的有机层用水洗涤(5×140ml)。减压除去氯仿，并将获得的固体重新溶解于乙醇(100ml)中。用盐酸调低pH至＜4.0，过滤沉淀、用乙醇(10ml)洗涤并干燥，得到白色固体19.2g(理论值83％)，用HPLC分析与盐酸纳曲酮相同。
实施例4从去甲羟吗啡酮制备纳布啡在披钯木炭催化剂存在时，将环丁烷碳酰氯(1.44ml，25.2mmol)于N-甲基吡咯烷酮(30ml)中在40psi和室温下氢化作用2小时。通过C矿床(bed of celite)过滤环丁烷甲醛的粗制溶液。向15ml上述滤液中加入去甲羟吗啡酮(2.78g，7.96mmol)，随后加入铂碳催化剂，并将混合物在40psi和50℃下氢化。2小时后过滤除去催化剂并分次加入氢硼化钠(3g)。将粗制的反应混合物与已知纳布啡样品的HPLC分析比较，证实纳布啡形成。
实施例5从去甲二丙诺啡制备二丙诺啡将去甲二丙诺啡(2.0g)加入到溶于甲醇(16ml)和N-甲基吡咯烷酮(5ml)中的环丙烷甲醛(0.57g)中，加入铂碳催化剂，在40psi和50℃下氢化该混合物。30分钟后，过滤除去催化剂，并用氯仿(6ml)稀释反应溶液，并用水(20ml)洗涤。用氯仿(3×6ml)从所述水相中萃取产物，并将合并的有机层用水洗涤(5×20ml)。减压除去溶剂，得到灰白色固体。残留物的HPLC分析证实所述产物和二丙诺啡生物碱的参考标准一致。
实施例6从去甲丁丙诺啡制备丁丙诺啡在铂碳催化剂存在时，将去甲丁丙诺啡(10.0g，24.2mmol)、环丙烷甲醛(2.2ml，29.0mmol)、N-甲基吡咯烷酮(30ml)和甲醇(70ml)在40psi和50℃下氢化2小时。在完成时，过滤除去催化剂，并加入水(200ml)。用氯仿(3×60ml)萃取产物，并用水洗涤(5×140ml)。减压除去氯仿并将残留物重新溶解于乙醇(50ml)。用盐酸调节pH至＜3.0。过滤、用乙醇(5ml)洗涤产物并在烘箱中干燥，得到7.2g白色结晶固体。HPLC分析证实所述物质和盐酸丁丙诺啡一致。
权利要求
1.一种制备式(A)、(B)或(C)化合物的方法， 其中P是H、CH3或羟基保护基团；X是O、保护的酮、OH、保护的羟基基团或H；Y是OH、保护的羟基基团或H；W是C(CH3)2OH、C(CH3)(C(CH3)3)OH或COCH3；Z是C2-C10烷基或C2-C10芳烷基；以及 是单键或双键；其中在氢和还原烷基化催化剂存在下，式(D)、(E)或(F)化合物 其中P、X、Y、W和 如上所定义，与式(G)化合物反应 其中Z如上所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中P是H或CH3。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中X是O或OH。
4.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中Y是OH。
5.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中Z是环丙基或环丁基。
6.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中式(D)化合物与式(G)化合物反应得到式(A)化合物，并且其中P是H，X是O，Y是OH，以及Z是环丙基。
7.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中式(D)化合物与式(G)化合物反应得到式(A)化合物，并且其中P是H，X是OH，Y是OH，以及Z是环丁基。
8.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中式(E)化合物与式(G)化合物反应得到式(B)化合物，并且其中P是H，X是O，Y是OH或H，以及Z是环丙基。
9.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中式(E)化合物与式(G)化合物反应得到式(B)化合物，并且其中P是H，X是H，Y是OH，以及Z是环丁基。
10.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中式(F)化合物与式(G)化合物反应得到式(C)化合物，并且其中P是H，W是C(CH3)2OH，以及Z是环丙基。
11.根据前述权利要求中任何一项的方法，其中式(F)化合物与式(G)化合物反应得到式(C)化合物，并且其中P是H，W是C(CH3)(C(CH3)3)OH，以及Z是环丙基。
全文摘要
本发明公开式(A)、(B)或(C)化合物的制备方法其中P是H、CH
文档编号C07D221/28GK101027307SQ200580032660
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月14日 优先权日2004年9月30日
发明者N·J·古德温, M·米切尔, N·K·汤森, G·S·威尔逊, M·J·杨 申请人:约翰逊马西有限公司