专利名称：呋咱甲氢龙精制工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种呋咱甲氢龙精制工艺。
背景技术：
据申请人所知，已有呋咱甲氢龙环合物粗品的精制工艺用甲醇结晶和再结晶，所得呋咱甲氢龙纯度不高，需反复数次，每次收得率不高(30％)且母液残留量大需再次返回重新精制。而且甲醇有毒，对环保不利。
呋咱甲氢龙为促蛋白同化甾体化合物，在合成过程中的副产品有雄甾烷、雄甾酮、甲基雄烯二醇、17α-甲基-17β羟基-5α雄甾-2酮肟-3酮和17α-甲基-17β羟基-5α雄甾-2，3双酮肟等甾体类激素，原方法所得呋咱甲氢龙的纯度按干燥品计约96％；呋咱甲氢龙为白色结晶性粉末、无臭、无味，熔点152-156℃，不溶于水。有较强的血脂调节作用，能促进胆固醇肝中分解为胆酸排出体外，有较强的降胆固醇作用；还能抑制脂肪组织释放的脂肪酸进入肝脏，降低了肝游离脂肪酸含量，减少肝脏产生甘油三酯，从而降低血中甘油三酯水平。还有增进蛋白质的合成代谢、抑制分解代谢、增进食欲，增强体质，促进生长发育及促进组织再生的作用。适用于高脂血症及动脉粥样硬化症。
因原有的呋咱甲氢龙的纯度不够，副产物较多，使其他的甾体激素给患者带来了如肥胖、性别反向调节、血糖增高等副作用。
呋咱甲氢龙目前的精制工艺改用异丙醇结晶，一步即可充分提纯，收得率达到45％以上，母液残留量少。呋咱甲氢龙的原来熔点152-156℃，现为152-154℃，所得纯度达98％以上。
发明内容
本发明的目的在于提出一种工艺步骤简单、精制得率高以及所得产品纯度较高的呋咱甲氢龙精制工艺。
本发明采用的技术方案是1)抽提工艺操作称定量的呋咱甲氢龙环合物粗品，加入到抽提瓶中，量取适量的苯加入到抽提瓶中，搅拌，静置分层，将上清液苯层倾出，即为抽提液；重复用适量的苯抽提，收集所有重复次数抽取的上层苯层合并为抽提液；2)上柱工艺操作将抽提液加入到氧化铝层析柱中；抽提液先经过已用过一次的氧化铝层析柱，进行层析；再经过未用过的氧化铝层析柱，进行层析；收集经层析后的抽提液，为脱色液，脱色液为无色或淡黄色；3)浓缩结晶工艺操作将脱色液进行真空浓缩，浓缩温度大于50℃，边加料边浓缩，保持0.05MPa以上真空度，浓缩至近干，加入适量异丙醇，再保持大于50℃的浓缩温度和0.05MPa以上真空度下适度浓缩后，倒入不锈钢杯中自然冷却结晶，即得呋咱甲氢龙结晶体。
上述抽提工艺操作时，当称取呋咱甲氢龙环合物粗品0.4kg时，分别采用3L、2L、2L、2L、1.5L、1.5L苯进行6次抽提，搅拌5分钟，静置分层15分钟，将每次抽取的上清液苯层倾出合并，即为抽提液；上述上柱工艺脱色操作时，如脱色液色质较深则应重复以上脱色层析的操作。
上述浓缩结晶工艺操作时，将脱色液进行真空浓缩，浓缩温度应大于50℃，边加料边浓缩，应保持0.05MPa以上真空度，浓缩至近干，加入1L异丙醇，继续浓缩至总体积约为90-110ml。倒入不锈钢杯中自然冷却结晶，结晶时间不小于8小时。
本发明由于采用苯作为抽提剂，能把呋咱甲氢龙环合物粗品中的有效药物成分呋咱甲氢龙充分抽提，从而减少非药物作用的副产品(雄甾烷、雄甾酮、甲基雄烯二醇、17α-甲基-17β羟基-5α雄甾-2酮肟-3酮和17α-甲基-17β羟基-5α雄甾-2，3双酮肟等甾体类激素)，使上述副产品给患者带来诸如肥胖、性别反向调节、血糖增高等副作用减少。又由于采用氧化铝层析柱进行脱色，再把非药物成分色素分离掉，所得呋咱甲氢龙的纯度按干燥品计约98％以上。呋咱甲氢龙目前的精制工艺改用异丙醇结晶，一步即可充分提纯，收得率达到45％以上，母液残留量少。呋咱甲氢龙环合物粗品的精制前熔点为152-156℃，精制后为152-154℃，所得纯度达98％以上。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明进行详细描述实施例一抽取工艺操作1)称取呋咱甲氢龙环合物粗品0.4kg，加入到抽提瓶中。
2)量取3L苯加入到抽提瓶中。
3)搅拌5分钟，静置分层15分钟。
4)将上清液(苯层)倾出，即为抽提液。
5)分别量取2L、2L、2L、1.5L、1.5L苯，重复步骤1)～步骤4)的操作。
6)将剩下的水层移入分液漏斗，分去水层，上层苯层为抽提液，合并所有抽提液。上柱工艺操作7)将上述合并的抽提液加入到氧化铝层析柱中。
8)首先抽提液先经过已用过一次的氧化铝层析柱，进行层析。
9)步骤8)得到的层析后的抽提液再经过未用过的氧化铝层析柱，进行层析。
10)收集经步骤9)获得的层析后的抽提液，为脱色液。
11)脱色液应为无色或淡黄色。
12)如脱色液色质较深则应重复步骤7)～步骤9)的操作。
浓缩结晶工艺操作13)将脱色液进行真空浓缩，边加料边浓缩，浓缩温度50℃，应保持0.05MPa真空度。
14)浓缩至近干。
15)加入1L异丙醇(CP级)。
16)继续浓缩至总体积约为100ml，浓缩温度应50℃，保持0.05MPa真空度。
17)倒入不锈钢杯中室温自然冷却结晶，结晶时间8小时。
18)真空抽滤至干。
19)用20ml异丙醇(控制温度在10℃以下)洗涤。
20)取出摊盘在70℃干燥2小时。
21)取出在研钵中研磨成粉状。
22)取样检验。
23)装瓶、贴上标签交库，收率为45％。
实施例二抽取工艺操作1)称取呋咱甲氢龙环合物粗品0.5kg，加入到抽提瓶中。
2)量取3L苯加入到抽提瓶中。
3)搅拌5分钟，静置分层15分钟。
4)将上清液(苯层)倾出，即为抽提液。
5)分别量取2L、2L、2L、1.5L、1.5L苯，重复步骤1)～步骤4)的操作。
6)将剩下的水层移入分液漏斗，分去水层，上层苯层为抽提液，合并所有抽提液。上柱工艺操作7)将上述合并的抽提液加入到氧化铝层析柱中。
8)首先抽提液先经过已用过一次的氧化铝层析柱，进行层析。
9)步骤8)得到的层析后的抽提液再经过未用过的氧化铝层析柱，进行层析。
10)收集经步骤9)获得的层析后的抽提液，为脱色液。
11)脱色液应为无色或淡黄色。
12)如脱色液色质较深则应重复步骤7)～步骤9)的操作。
浓缩结晶工艺操作13)将脱色液进行真空浓缩，边加料边浓缩，浓缩温度70℃，应保持0.06MPa真空度。
14)浓缩至近干。
15)加入1.2L异丙醇(CP级)。
16)继续浓缩至总体积约为110ml，浓缩温度应70℃，应保持0.06MPa真空度。
17)倒入不锈钢杯中室温自然冷却结晶，结晶时间9小时。
18)真空抽滤至干。
19)用20ml异丙醇(控制温度9℃)洗涤。
20)取出摊盘在60℃干燥3小时。
21)取出在研钵中研磨成粉状。
22)取样检验。
23)装瓶、贴上标签交库，收率为46％。
23)母液处理浓缩分离后的滤液和洗涤液经减压浓缩，蒸干，得呋咱甲氢龙回收粗品。
24)呋咱甲氢龙回收粗品按环合物上述步骤重新精制，即可得呋咱甲氢龙成品。
包括呋咱甲氢龙粗品回收后统计，其总收率达50％。
注意事项抽提一定要抽净，乳化层要分净是提高收率的重要途径；脱色层析速度要慢，可以少用氧化铝，减少吸附损失；苯一定要赶净，否则影响品形和收率。
权利要求
1.一种呋咱甲氢龙精制工艺，包括如下步骤1)抽提工艺操作称定量的呋咱甲氢龙环合物粗品，加入到抽提瓶中，量取适量的苯加入到抽提瓶中，搅拌，静置分层，将上清液苯层倾出，即为抽提液；重复用适量的苯抽提，收集所有重复次数抽取的上层苯层合并为抽提液；2)上柱工艺操作将抽提液加到氧化铝层析柱中；抽提液先经过已用过一次的氧化铝层析柱，进行层析；再经过未用过的氧化铝层析柱，进行层析；收集经层析后的抽提液，为脱色液，脱色液为无色或淡黄色；3)浓缩结晶工艺操作将脱色液进行真空浓缩，浓缩温度大于50℃，边加料边浓缩，保持0.05MPa以上真空度，浓缩至近干，加入适量异丙醇，再保持大于50℃的浓缩温度和0.05MPa以上真空度下适度浓缩后，倒入不锈钢杯中自然冷却结晶，即得呋咱甲氢龙结晶体。
2.根据权利要求1所述的呋咱甲氢龙精制工艺，其特征在于当称取呋咱甲氢龙环合物粗品0.4kg时，量取3L苯加入到抽提瓶中，搅拌5分钟，静置分层15分钟，将上清液苯层倾出，即为抽提液；再分别量取2L苯、2L苯、2L苯、1.5L苯、1.5L苯，重复加入到抽提瓶中抽提，将每次抽提的上层苯层合并为抽提液；当浓缩结晶工艺操作时，将脱色液进行真空浓缩，浓缩温度大于50℃，边加料边浓缩，保持0.05MPa以上真空度，浓缩至近干，加入1L异丙醇，继续浓缩至总体积为90-110ml，倒入不锈钢杯中自然冷却结晶，结晶时间不小于8小时。
全文摘要
本发明公开了一种呋咱甲氢龙精制工艺，包括如下步骤称定量的呋咱甲氢龙环合物粗品，加入到抽提瓶中，量取适量的苯进行抽提，搅拌，静置分层，将上清液苯层倾出，即为抽提液；重复用适量的苯抽提，收集所有重复次数抽取的上层苯层合并为抽提液；将抽提液加入到层析柱进行层析；收集经层析后的抽提液，为脱色液；将脱色液进行真空浓缩，浓缩温度应大于50℃，边加料边浓缩，应保持0.05MPa以上真空度，浓缩至近干，加入适量异丙醇，再适度浓缩后，倒入不锈钢杯中自然冷却，即得呋咱甲氢龙结晶体。本发明精制工艺改用异丙醇结晶，一步即可充分提纯，收得率达到45％以上，母液残留量少，所得纯度达98％以上。
文档编号C07J75/00GK101089013SQ20061001939
公开日2007年12月19日 申请日期2006年6月14日 优先权日2006年6月14日
发明者徐燕和, 郭文璟, 徐敏华, 林东武, 陈才河, 俞宁 申请人:徐燕和