专利名称：一种大黄酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种大黄酸的制备方法。
背景技术：
大黄的种植在我国有多个GAP生产基地，有种类丰富、品质优良、价格低廉的原料供应基地。大黄酸有着较高的药理活性，曾报道其提取物有保肝抗纤维化作用。有学者发现大黄酸有明显的保肝抗肝纤维化作用，主要机制是抗氧化，抗炎作用，从而保护肝细胞，防治肝脏纤维化。对糖尿病也具有防治作用，其作用机制是改变肾脏基因表达谱，保护内皮细胞，改善细胞代谢，降糖调脂，改善胰岛素抵抗，提高对于胰岛素的敏感性。
另一方面大黄酸的抗肿瘤作用最近也在报道，近年来随着细胞学、分子生物学等学科的发展，对于大黄酸的作用机制有了更为深刻的讨论。大黄酸可以抑制肿瘤细胞的代谢，通过改变肿瘤细胞的内环境，引起线粒体结构和功能发生变化，使肿瘤细胞生命活动所需能源供应受到影响，从而抑制细胞的增殖。抑制肿瘤细胞的增殖改变影响肿瘤细胞的增殖动力学和细胞周期，大黄酸抑制G1期启动因子的正调控，抑制G-S期转折，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂增殖；同时在抗多药耐药性和联合用药方面通过对多药耐药细胞瘤株的杀伤作用比较表明大黄酸与同属蒽醌类的阿霉素、柔红霉素的作用机制不同。
现有合成大黄酸的途径主要有两种。首先，从植物大黄中提取大黄酸等蒽醌类化合物，是获得产物的主要方法，方法是用酸水解后有机溶剂提取后分离，其在植物中的含量可达到3～5％，国内研究和生产主要用该法得到大黄酸。另一种途径，国内外学者从合成方面研究，分为全合成或半合成两种方法。全合成大多经过近9步反应最终合成大黄酸，收率也不高。半合成，路线多样化，不同的起始原料，路线条件均有所不同。
发明内容
本发明的目的在于针对现有大黄酸制备上存在的不足，提供一种成本低廉，步骤简单，收率高的大黄酸制备方法。
本发明的大黄酸制备方法，包括如下步骤(1)以植物大黄为原料，从大黄提取液中提取分离出大黄酸；(2)再从剩余的大黄提取液中分离出大黄酚；(3)从大黄酚出发，合成大黄酸；(4)合并步骤(1)和(3)的大黄酸。
在上述制备方法中，步骤(1)具体为大黄粉末用稀硫酸和二氯甲烷提取，将得到的二氯甲烷提取液用碳酸氢钠萃取，得到上层碱液层和下层二氯甲烷层，调节上层碱液pH至中性，得到的沉淀即为大黄酸。
在上述制备方法中，步骤(2)具体为剩余的大黄提取液即为权利要求2所述的下层二氯甲烷层，将二氯甲烷层用氢氧化钠萃取，得到的氢氧化钠碱液用酸中和得到大黄酚与大黄素甲醚的混合沉淀；将混合沉淀溶于冰醋酸中，加入氢溴酸，反应结束后冷却，得到的产物用二氯甲烷溶解，碳酸钠萃取，所得二氯甲烷进行浓缩即可得到大黄酚结晶。
在上述制备方法中，步骤(3)具体为将步骤(2)得到的大黄酚进行乙酰化反应，得到二乙酰大黄酚；将二乙酰大黄酚进行氧化反应，得到二乙酰大黄酸；将二乙酰大黄酸进行脱乙酰基反应，即可得到大黄酸。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果植物大黄中富含大黄酸，本发明先从大黄中提取出大黄酸，再以剩余的药渣为原料，合成大黄酸。
(1)本发明的原料来源于天然植物大黄，原料简单易得，成本低廉。本发明的提取方法是简单的回流，方便易得，溶剂亦可反复使用。
(2)本发明以剩余的药渣为合成原料，二次利用，节约成本且环保，无需构建母环，减少了其他合成路线中的反复操作。
(3)本发明的合成路线条件温和，无需高温高压，对生产设备要求低，反应后处理简单，反应总收率达到56％。
图1为大黄酸制备方法流程图；图2大黄酸合成流程图；
图3为二乙酰大黄酚的红外图谱；图4为二乙酰大黄酸的红外图谱；图5为二乙酰大黄酸EI质谱图。
具体实施例方式
实施例1药材规格药用大黄；所用试剂均为化学纯。
原料药材大黄的根经过粉碎后，粉末用稀硫酸和二氯甲烷提取。倾出酸液后，继续用二氯甲烷提取二次。合并二氯甲烷层，浓缩。用碳酸氢钠萃取三次分得上层碱液合并中和至中性得到大黄酸的单体。二氯甲烷层继续用氢氧化钠进行萃取三次。收集二氯甲烷层浓缩后用氢氧化钠萃取至无色，合并碱液用酸中和得到黄色的大黄酚和大黄素甲醚的混合沉淀。
沉淀干燥后称取溶于冰醋酸搅拌后，加入氢溴酸搅拌升温，反应结束后，冷却后得到产物用二氯甲烷溶解，碳酸钠进行萃取。二氯甲烷层进行收集浓缩后得到大黄酚的黄色结晶。
取大黄酚粉末7g加入冰醋酸与吡啶中，加热，反应后降温，倾入水中冷却结晶，有二乙酰大黄酚黄绿色固体析出，滤出固体干燥8.2g，收率91.1％。
将二乙酰大黄酚5g溶于冰醋酸中，加热后加入氧化铬溶液加毕后继续升温反应4h，反应完毕后冷却倾入水中结晶。得到二乙酰大黄酸3.9g，收率69％。
将二乙酰大黄酸5g粉末溶于碳酸钠溶液中，将混合溶液沸煮，后冷却至室温。滴加盐酸酸化，然后沸煮冷却后析出大黄酸晶体干燥后得3.3g晶体，收率90％。
总收率91.1％*69％*90％＝56.7％如图3、4、5，分别是二乙酰大黄酚的红外图谱、二乙酰大黄酸的红外和EI质谱。
图3中，3500左右的OH不对称伸缩振动强度明显对比大黄酚变小，1700左右出现了乙酰化的二个吸收峰，证明1，8位OH被乙酰化。
对比图3和图4，在3000左右出现了羧酸的吸收峰。图5中368是二乙酰大黄酸的分子离子峰、326是单乙酰化的、284是大黄酸单体，其中没有338的二乙酰大黄酚，不但说明生成了二乙酰大黄酸，而且证明反应完全。
最终产物大黄酸的鉴别是通过于标准品大黄酸的薄层对照，分别用三种展开系统薄层展开，两种化合物Rf值均相同，混合熔点不下降。
权利要求
1.一种大黄酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)以植物大黄为原料，从大黄提取液中提取出大黄酸；(2)再从剩余的大黄提取液中分离出大黄酚；(3)从大黄酚出发，合成大黄酸；(4)合并步骤(1)和(3)的大黄酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)为大黄粉末用稀硫酸和二氯甲烷提取，将得到的二氯甲烷提取液用碳酸氢钠萃取，得到上层碱液层和下层二氯甲烷层，调节上层碱液pH至中性，得到的沉淀即为大黄酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)为剩余的大黄提取液即为权利要求2所述的下层二氯甲烷层，将二氯甲烷层用氢氧化钠萃取，得到的氢氧化钠碱液用酸中和得到大黄酚与大黄素甲醚的混合沉淀；将混合沉淀溶于冰醋酸中，加入氢溴酸，反应结束后冷却，得到的产物用二氯甲烷溶解，碳酸钠萃取，所得二氯甲烷层进行浓缩即可得到大黄酚结晶。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)为将步骤(2)得到的大黄酚进行乙酰化反应，得到二乙酰大黄酚；将二乙酰大黄酚进行氧化反应，得到二乙酰大黄酸；将二乙酰大黄酸进行脱乙酰基反应，即可得到大黄酸。
全文摘要
本发明公开了一种大黄酸的制备方法。由于植物大黄中富含大黄酸，本发明先从大黄中提取出大黄酸，再以剩余的药渣为原料，合成大黄酸。本发明的原料来源于天然植物大黄，原料简单易得，成本低廉。本发明的提取方法是简单的回流，方便易得，溶剂亦可反复使用。本发明以剩余的药渣为合成原料，二次利用，节约成本且环保，无需构建母环，减少了其他合成路线中的反复操作。本发明的合成路线条件温和，无需高温高压，对生产设备要求低，反应后处理简单，反应总收率达到56％。
文档编号C07C51/16GK1970525SQ20061012386
公开日2007年5月30日 申请日期2006年11月29日 优先权日2006年11月29日
发明者张德志, 丁镇 申请人:广东药学院