3,4(,5)-取代的四氢吡啶的制作方法

专利名称：3,4(,5)-取代的四氢吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物
其中 R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、或者未取代或取代的环烷基； R2是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、或者酰基； W是选自式IA、IB和IC的片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中 X1、X2、X3、X4和X5独立地选自碳和氮，其中式IB中的X4和式IC中的X1可以具有这些含义之一，或者进一步选自S和O，其中碳和氮环原子可以携带所需数量的氢或者取代基R3或(如果存在的话，在下文给出的限制内)R4，以成全环碳的键数为四，环氮的键数为三；其条件是式IA中至少2个，优选X1至X5中至少3个是碳，式IB和IC中X1至X4中至少1个是碳，优选X1至X4中两个是碳； y是0、1、2或3； z是0、1、2、3或4； (强制性片段)R3可以仅键合于任意一个X1、X2、X3和X4(代替氢且替换之)，是氢或者优选为未取代或取代的C1-C7-烷基，未取代或取代的C2-C7-链烯基，未取代或取代的C2-C7-炔基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂环基，未取代或取代的环烷基、卤素、羟基，醚化或酯化的羟基，未取代或取代的巯基，未取代或取代的亚磺酰基(-S(＝O)-)，未取代或取代的磺酰基(-S(＝O)2-)，氨基，单-或二-取代的氨基、羧基，酯化或酰胺化的羧基，未取代或取代的氨磺酰基、硝基或者氰基，其条件是如果R3是氢，那么y和z是0(零)； R4(它优选地键合于除R3所键合的以外的环原子)——如果y或z是2或以上，独立地——选自下列取代基未取代或取代的C1-C7-烷基，未取代或取代的C2-C7-链烯基，未取代或取代的C2-C7-炔基、卤素、羟基，酯化或醚化的羟基，未取代或取代的巯基，未取代或取代的亚磺酰基(-S(＝O)-)，未取代或取代的磺酰基(-S(＝O)2-)、氨基，单-或二-取代的氨基、羧基，酯化或酰胺化的羧基，未取代或取代的氨磺酰基、硝基和氰基； T是羰基(-C(＝O)-)；和 G是亚甲基、氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚氨基(-NH-)或取代的亚氨基(-NR6-)，其中R6是未取代或取代的烷基；和 R5是氢，未取代或取代的烷基，未取代或取代的烷氧基(则G优选地是亚甲基)或者酰基； 或者-G-R5是氢； 或者其(优选可药用的)盐。
本发明化合物对天然的酶肾素表现抑制活性。因而，式I化合物可以用于治疗(该术语也包括预防)一种或多种尤其选自如下的障碍或疾病高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病并发症例如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多、和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆，焦虑状态和认知障碍。
下面列举各种用于描述本发明化合物以及它们的用途与合成，起始原料和中间体等的术语的定义。这些定义代替一个，一个以上或全部用在本文中的一般措辞或符号，从而得出优选的本发明实施方案，优选地适用于说明书全文，除非它们在特定情形中个别地或者作为更大基团的一部分受到限制。
术语“低级”或“C1-C7-”定义具有至多且包括最多7个，尤其至多且包括最多4个碳原子的片段，所述片段是支链(一次或多次)或直链的，经由末端或非末端碳键合。低级或C1-C7-烷基例如是正戊基、正己基或正庚基或者优选C1-C4-烷基，尤其甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
卤素或卤素优选地是氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；在提到卤素时，这可以意味着存在一个或多个(例如至多三个)卤原子，例如在卤代-C1-C7-烷基中，例如三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
未取代或取代的烷基优选地是C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基，它是直链或支链的(一次，或者如果需要和可能的话，多次)，并且是未取代的或者被一个或多个，例如至多三个选自下列的基团所取代下述未取代或取代的芳基，尤其是苯基或萘基，其各自是未取代的或者如下关于未取代或取代的芳基所述被取代下述未取代或取代的杂环基，尤其是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、硫吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基、四氢吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二_烯基或苯并[1，2，5]_二唑基，它们各自是未取代的或者如下关于未取代或取代的杂环基所述被取代下述未取代或取代的环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自是未取代的或者如下关于未取代或取代的环烷基所述被取代卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基例如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基-氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基例如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘基-硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基-硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-磺酰基氨基、其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烯基或-亚炔基、C1-C7-亚烷二氧基、次磺酰基(-S-OH)、亚磺酰基(-S(＝O)-OH)、C1-C7-烷基亚磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)-)、苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基(-S(O)2OH)、C1-C7-烷基磺酰基(C1-C7-烷基-SO2-)、苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未取代或取代的链烯基优选地具有2至20个碳原子，包括一个或多个双键，更优选地是C2-C7-链烯基，它是未取代的或者如上关于未取代或取代的烷基所述被取代。实例是乙烯基或烯丙基。
未取代或取代的炔基优选地具有2至20个碳原子，包括一个或多个叁键，更优选地是C2-C7-炔基，它是未取代的或者如上关于未取代或取代的烷基所述被取代。实例是丙-2-炔基。
未取代或取代的芳基优选地是具有6至22个碳原子的，单-或多-环的，尤其单环、二环或三环的芳基片段，尤其苯基(非常优选)、萘基(非常优选)、茚基、芴基、苊基，亚苯基或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个片段取代，所述片段优选地独立地选自下列取代基 式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基意味着存在一条键代替所键合的亚烷基，r和s彼此独立地是0或1，每个X和Y如果存在的话彼此独立地是-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-；-CO-NV-；-NV-SO2-、-SO2-NV；-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下所定义的未取代或取代的烷基，尤其选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷基羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、羟基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基-C1-C7-烷基羰基、(N-)单-或(N，N-)-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、羟基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基； 选自C2-C7-链烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、杂环基，尤其如下关于杂环基所定义的，优选地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二_烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷氧基，其中杂环基是如下所定义的，优选地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃-酮基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基或苯并[1，2，5]_二唑基；例如苄基或萘甲基、卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基、苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基-磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个，尤其一至三个C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素尤其氟或氯、羟基、苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代，卤代-C1-C7-烷氧基例如三氟甲氧基、苯基-或萘基-氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氧基、卤代-C1-C7-烷硫基例如三氟甲硫基、苯基-或萘基-硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基-硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基、苯基-或萘基-磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个，尤其一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷氧基苯基-和/或C1-C7-烷氧基萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烷基，它是未取代的或者被至多四个C1-C7-烷基取代基取代，并且键合于芳基片段的两个相邻环原子，C2-C7-亚烯基或-亚炔基，它们键合于芳基片段的两个相邻环原子，次磺酰基、亚磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个，尤其一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤代-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个，尤其一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基、和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。尤其优选的芳基是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被一个或多个，例如至多三个取代基取代，取代基独立地选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素尤其氟、氯或溴，羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基。
未取代或取代的杂环基优选地是单-或多-环的，优选单-或二-或(不太优选)三-环的，不饱和，部分饱和或饱和的环系，优选地具有3至22个(更优选3至14个)环原子和一个或多个(优选一至四个)独立选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、-S(＝O)-或-S-(＝O)2-)的杂原子，并且是未取代的或者被一个或多个，例如至多三个取代基取代，取代基优选地独立地选自上文关于芳基所提到的取代基和氧代基。优选地，杂环基(它是未取代的或者如刚才所述被取代)选自下列片段(星号表示与式I分子其余部分键合的点)







其中在每种NH位于连接各杂环基片段与分子其余部分的带星号键的情况下，H可以被所述键代替，和/或H可以被取代基代替，取代基优选地是如上所定义的。作为杂环基尤其优选的是吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基(氧代-吡唑烷基)、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基(氧代-四氢呋喃基)、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二_烯基、苯并[1，2，5]_二唑基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基，异喹啉基或1-苯并噻吩基；它们各自是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个如上关于取代的芳基所提到的取代基取代，取代基优选地独立地选自C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基。在杂环包括NH环成员的情况下，取代基只要经由碳或氧原子键合，优选地键合于氮代替H。
未取代或取代的环烷基优选地是单-或多-环的，更优选单环的C3-C10-环烷基，它可以包括一条或多条双键(例如在环烯基中)和/或叁键(例如在环炔基中)，并且是未取代的或者被一个或多个，例如一至三个取代基取代，取代基优选地独立地选自如上关于芳基的取代基所提到的那些。优选的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
酰基优选地是未取代或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的杂环基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的环烷基-羰基或-磺酰基、甲酰基，或者未取代或取代的烷基-羰基或-磺酰基，或者(尤其如果G是氧基或者优选亚氨基)作为酰基R5)取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的杂环基氧基-羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的环烷基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的烷基-氧基羰基或-氧基磺酰基或者N-单-或N，N-二-(取代的芳基-、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或者未取代或取代的烷基)-氨基羰基，其中未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的烷基优选地是如上所述的。优选的是C1-C7-烷酰基、未取代或者单-、二-或三-(卤素)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基、未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基，尤其苯基-吡咯烷子基羰基、C1-C7-烷基磺酰基或者(未取代或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺酰基。
“-氧基羰基-”表示-O-C(＝O)-，“氨基羰基”表示在单-取代-NH-C(＝O)-的情况下，在双取代的情况下第二个氢也被相应的片段代替。
醚化或酯化的羟基尤其是被如上所定义的酰基酯化的羟基，尤其在C1-C7-烷酰基氧基中；或者优选地被烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基醚化，它们各自是未取代或取代的，并且优选地是如上关于相应未取代或取代的片段所述的。尤其优选的是未取代的或者尤其是取代的C1-C7-烷氧基，取代基尤其选自C1-C7-烷氧基；苯基、四唑基、四氢呋喃-酮基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基或2H，3H-1，4-苯并二_烯基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个、例如一或两个取代基取代，取代基独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基，其中苯基是未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代，苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代；卤素、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、羧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吗啉代基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基和氰基；或者选自吗啉代基； 或者未取代或取代的芳氧基，其中未取代或取代的芳基是如上所述的，尤其苯氧基，其中苯基是未取代的或者如刚才所述被取代； 或者未取代或取代的杂环基氧基，其中未取代或取代的杂环基是如上所述的，优选四氢吡喃氧基。
取代的巯基可以是被如上所定义的酰基硫酯化的巯基，尤其被低级烷酰基氧基；或者优选地被烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基硫醚化，它们各自是未取代或取代的，并且优选地是如上关于相应的未取代或取代的片段所述的。尤其优选的是未取代的或者尤其取代的C1-C7-烷硫基或者未取代或取代的芳基硫基，其中未取代或取代的C1-C7-烷基或芳基是刚才如醚化羟基下相应的片段所述的。
取代的亚磺酰基或磺酰基可以被烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基取代，它们各自是未取代或取代的，并且优选地是如上关于相应的未取代或取代的片段所述的。尤其优选的是未取代的或者尤其取代的C1-C7-烷基-亚磺酰基或-磺酰基或者未取代或取代的芳基-亚磺酰基或-磺酰基，其中未取代或取代的C1-C7-烷基或芳基是如刚才关于醚化羟基下相应的片段所述的。
在单-或二-取代的氨基中，氨基优选地被一个或多个取代基取代，取代基选自一个酰基，尤其C1-C7-烷酰基、苯基羰基(苯甲酰基)、C1-C7-烷基磺酰基或者苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或者被一至三个C1-C7-烷基取代，和一个或两个选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基的片段，它们各自是未取代或取代的，并且优选地是如上关于相应的未取代或取代的片段所述的。优选的是C1-C7-烷酰基氨基、单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-羰基氨基(例如4-甲氧基苯甲酰基氨基)、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基或者单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-萘基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基-苯基-C1-C7-烷基)-氨基。
酯化的羧基优选地是烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基或环烷氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基是未取代或取代的，并且相应的片段和它们的取代基优选地是如上所述的。优选的是C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基。
在酰胺化的羧基中，与酰氨基官能(D2N-C(＝O)-，其中每个D彼此独立地是氢或氨基取代基)中羰基键合的氨基部分是未取代的或者如取代的氨基所述被取代，但是优选地没有酰基作为氨基取代基。优选的是单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基羰基或者单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基。
在取代的氨磺酰基中，与氨磺酰基官能团(D2N-S(＝O)2-，其中每个D彼此独立地是氢或氨基取代基)中羰基键合的氨基部分是未取代的或者如取代的氨基所述被取代，但是优选地没有酰基作为氨基取代基。优选的是单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基或者单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未取代或取代的C1-C7-烷基，未取代或取代的C2-C7-链烯基和未取代或取代的C2-C7-炔基和它们的取代基是如上相应的(未)取代的烷基，(未)取代的链烯基和(未)取代的炔基片段下所定义的，但是在烷基、链烯基或炔基片段中具有给定数量的碳原子。
式I中的片段和符号的下列优选实施方案可以彼此独立地加以采用，以代替更一般的定义，从而具体定义本发明的优选实施方案，其中其余定义可以保持如上下文所定义的发明实施方案中的宽泛定义。
作为G，亚甲基、氧基和亚氨基是优选的，作为R5，优选的是氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基或者(未取代或C1-C7-烷基-取代的苯基)-磺酰基，或者(尤其如果G是亚氨基)N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基羰基或者(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氧基羰基；或者G-R5优选地是氢。
R2优选地具有本文除酰基以外所给出的R2含义之一，或者是未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基，尤其苯基-吡咯烷子基羰基。
作为R1，C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、C3-C8-环丙基、(未取代或C1-C7-烷氧基-取代的萘基)-C1-C7-烷基、(卤代-苯基)-C1-C7-烷基或者被C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基取代的苯基是尤其优选的。
作为R2，本文提到的这些或者其他所提到的片段是优选的，尤其未取代或取代的烷基，未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂环基。R2优选地具有本文除酰基以外所给出的R2含义之一，或者是未取代或取代的苯甲酰基(苯基羰基)或萘甲酰基(萘基羰基)，或者未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基，尤其苯基-吡咯烷子基羰基。
在式IA的片段W中，优选地一个X1和X2是氮或CH，而另一个和X3、X4和X5是CH。
在式IB的片段W中，优选地X4是CH2、NH、S或O，一个X1、X2和(优选地如果X4是CH2或N)X3、更优选X2是N，而其他各自是CH，其条件是存在至少一个环氮(N或者在X4情况下的NH)。R3故而优选地键合于X3代替氢。
在式IC的片段W中，优选地X1是CH2、NH、S或O，一个X2、X3和X4是N，而其他是CH，其条件是存在至少一个环氮(N或者在X1情况下的NH)。R3故而优选地键合于X2或者更优选X3或者更优选X4代替氢。
技术人员将理解，取代基R3(和R4，若存在的话)可以仅存在于与选自CH、CH2或NH的环成员X1至X4键合的氢的位置而代替之，以便仅存在四-键合的碳或三-键合的氮(不过在成盐的情况下，它可以被质子化为四-键合的，故而是带正电的)。
y是0、1、2或3，优选0或1，最优选0，z是0、1、2、3或4，优选0或1。
作为R3，苯基、吡啶基、羟基苯基、卤代苯基、单-或二-(C1-C7-烷氧基)-苯基、C1-C7-烷酰基氨基苯基、单-或二-(C1-C7-烷氧基)-吡啶基、被卤素和C1-C7-烷氧基取代的苯基、被卤素和C1-C7-烷氧基取代的吡啶基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基吡啶基、吗啉代-或硫吗啉代-C1-C7-烷氧基苯基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(卤代)苯基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷氧基)-苯基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷氧基)-吡啶基-C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基被卤素和C1-C7-烷氧基取代，吡啶基-C1-C7-烷氧基，其中吡啶基被卤素和C1-C7-烷氧基取代，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基吡啶基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、硫吗啉代-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氰基苯基-C1-C7-烷氧基、吡唑基苯基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基哌嗪子基苯基-C1-C7-烷氧基、苯氧基-C1-C7-烷氧基、四氢吡喃氧基、2H，3H-1，4-苯并二_烯基-C1-C7-烷氧基、N-(C1-C7-烷氧基苯基)-氨基羰基或者C1-C7-烷氧基苯甲酰基-氨基是尤其优选的。其他优选的取代基是羧基-苯基，C1-C7-烷基氨基羰基苯基，羧基-C1-C7-烷氧基苯基，C1-C7-烷基氨基-羰基-C1-C7-烷氧基苯基，四唑基，2-氧代-3-苯基-四氢吡唑烷-1-基，氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基，3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基，2-氧代-四氢呋喃-4-基-C1-C7-烷氧基或者C1-C7-烷氧基苯基氨基羰基。最优选地，这些片段键合于X3或X4。更一般地，R3是氢或者更优选为选自本文关于R3的定义中不同于氢的片段。
作为R4，羟基、卤素或者C1-C7-烷氧基是尤其优选的，或者R4不存在。
在上述全部定义中，本领域技术人员无需过度的实验或考虑，将能够认识到哪些是相关的(例如就药物的制造而言是足够稳定的，例如半衰期长于30秒)，因而优选地为权利要求书所涵盖，并且仅涵盖化学上可行的价键和取代(例如在双键或叁键的情况下，携带氢的氨基或羟基等)，以及互变形式，若存在的话。例如，优选地，出于稳定性或化学可行性的原因，在-G-R5中，G和作为R5的一部分所键合的原子不同时是氧基加氧基，硫基加氧基，氧基加硫基或者硫基加硫基。经由作为其一部分的O或S键合的取代基优选地不键合于氮，例如环中的氮。
盐尤其是式I化合物的可药用的盐。若存在成盐基团就可以生成它们，例如碱性或酸性基团，能够以至少部分离解的形式存在，例如在pH4至10的水溶液中，或者能够尤其以固体形式分离。
这类盐例如是从带有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的式I化合物优选地与有机或无机酸所生成的酸加成盐，尤其可药用的盐。这类无机酸例如是含卤酸，例如盐酸、硫酸或者磷酸。适合的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或者氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或者其他有机质子酸，例如抗坏血酸。
在带负电原子团的存在下，例如羧基或磺基，也可以与碱生成盐，例如金属或铵的盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙的盐，或者与氨或适合的有机胺的铵盐，例如三元单胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或者杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式I化合物也可以生成内盐。
出于分离或纯化的目的，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。就治疗用途而言，仅采用可药用的盐或游离化合物(可用的话被包含在药物制剂中)，它们因此是优选的。
鉴于化合物的游离形式与它们盐形式之间的密切关系，包括能够用作中间体的那些盐，例如在化合物或其盐的纯化或鉴别中，上下文任意对“化合物”和“中间体”，尤其对式I化合物的称谓，应被理解为也表示其一种或多种盐或者游离化合物与其一种或多种盐的混合物，各自旨在也包括式I化合物的任意溶剂化物，代谢前体，例如酯或酰胺，或者任意一种或多种这些的盐，只要适当和适宜的话，并且如果没有另有说明。不同的晶体形式也可得到，故而也包括在内。
若使用复数形式表示化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等，这旨在表示一种(优选的)或多种单一的化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等，若使用单数或不定冠词(“一个”、“一种”)，这旨在包括复数或者优选单数形式。
依赖于取代基的选择，本发明化合物具备两个或多个不对称中心。本文具体指示了中心哌啶片段中携带G-R5片段的碳的优选绝对构型。但是，本发明涵盖任意可能的所分离的或纯的非对映体，对映体和几何对映体，及其混合物，例如外消旋物。
正如上文所描述的，本发明提供式I的3，4(，5)-取代的哌啶衍生物，这些化合物用于温血动物、尤其人类疾病(病症，障碍)的(预防性和/或治疗性)处置，优选依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病，还提供包含式I化合物的药物组合物，制备所述化合物或药物制剂的方法，和通过施用治疗有效量的式I化合物或其药物组合物治疗依赖于(尤其不适当的)肾素活性的病症的方法。
“不适当的”肾素活性优选地涉及温血动物，尤其人类的这样一种状态，其中肾素在既定情形中显示过高的肾素活性(例如由于一种或多种误调节，过度表达，例如由于基因扩增或染色体重排或者被微生物感染，例如表达异常基因的病毒，异常活性，例如引起错误的底物特异性或者活性过高的肾素，例如以正常量产生，肾素活性产物除去途径的活性过低，高底物浓度等等)，和/或引起或支持上下文提到的肾素依赖性疾病或障碍，例如由于过高的肾素活性。这类不适当的肾素活性例如可以包含高于正常活性，或者在正常范围或者甚至低于正常范围的活性，不过由于在先、平行和/或随后的方法，例如信号传导，对于其他方法的调节效应，更高的底物或产物浓度等，引起疾病或障碍的直接或间接支持或维持，和/或以任意其他方式支持疾病或障碍的爆发和/或存在的活性。不适当的肾素活性可以依赖于或者可以不依赖于其他支持该障碍或疾病的平行机理，和/或预防或治疗效应可以包括或者不包括除肾素抑制作用以外的其他机理。因此，“依赖于”不得不被解读为“尤其依赖于”(尤其在疾病或障碍的确仅仅依赖于肾素的情况下)，优选为“主要依赖于”，更优选为“基本上仅依赖于”。依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病也可以是简单响应于肾素活性的调控，尤其在肾素抑制的情况下以有益的方式响应。
若提到依赖于不适当的肾素活性的疾病或障碍(例如在下段中的“用途”定义中)，也尤其若提到式I化合物用于诊断或治疗性处置，优选依赖于不适当的肾素活性的疾病或障碍的处置，这优选地表示任意一种或多种依赖于不适当的天然肾素和/或其一种或多种变化或突变形式的活性的疾病或障碍。
若上下文提到术语“用途”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其可药用的盐的用途，或者其使用方法)，这(如果上下文没有不同的指示或者不同的解读)分别包括任意一种或多种下列发明实施方案(如果没有另有说明)治疗依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病或障碍的用途；制造用于治疗依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病或障碍的药物组合物的用途；使用一种或多种式I化合物治疗依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病或障碍的方法；包含一种或多种式I化合物用于治疗依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病或障碍的药物制剂；和一种或多种用于治疗温血动物，尤其人类疾病或障碍的式I化合物，优选依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病；只要适当和适宜的话，除非另有说明。
术语“治疗”，“处置”或“疗法”表示所述疾病或障碍的预防性(例如延迟或防止疾病或障碍的发生)或者优选治疗性(包括但不限于防止，发生和/或进展的延迟，减轻，治愈，症状缓解，症状减少，患者情况改善，肾素调控和/或肾素抑制性)处置，尤其一种或多种上下文提到的疾病或障碍。
根据本发明的优选实施方案 下文提到的优选的发明实施方案组不被认为是排除性的，而是例如为了用更具体的定义代替一般的措辞或符号，这些化合物组的一部分可以用上文给出的定义交换或置换，或者酌情省略，每种更具体的定义独立于彼此地可以被独立地引入或者与其他更一般的措辞或符号的一种或多种其他更具体的定义一起被引入。
优选的是具有下列构型的式I化合物
其中R1、R2、R5、T、G和W是如式I化合物所定义的，或者其可药用的盐。
优选的也是具有下列构型的式I化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R5、T、G和W是如式I化合物所定义的，或者其可药用的盐。
优选的是式I化合物，其中 R1是C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、C3-C8-环丙基、(未取代或C1-C7-烷氧基-取代的萘基)-C1-C7-烷基、(卤代-苯基)-C1-C7-烷基或者被C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基取代的苯基； R2是氢、苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、异喹啉基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基、1-苯并噻吩基-C1-C7-烷基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、1-苯并噻吩基、苯基羰基(苯甲酰基)或者萘基羰基(萘甲酰基)，其中每个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基或1-苯并噻吩基是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，取代基独立地选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、 硝基和氰基； W是式IA片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X1和X2中的一个是氮或CH，而另一个和X3、X4和X5是CH；优选地其条件是R3键合于X1或X2或者优选X3或X4；或者式IB片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X4是CH2、NH、S或O，X1、X2和(优选地如果X4是CH2或N)和X3之一，更优选X2是N，而其他各自是CH，其条件是存在至少一个环氮(N或者在X4情况下的NH)，并且R3故而优选地键合于X3；优选地，X1是CH或N，X2是CH或N，X3是CH或N，X4是NH、O或S，其条件是X1、X2和X3中不多于一个是N；优选地其条件是R3键合于X1或 X2或者优选X3或X4； 或者式IC片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中 X1是CH2、NH、S或O，X2、X3和X4之一是N，而其他是CH，其条件是存在至少一个环氮(N或者在X1情况下的NH)；优选地，X1是S或O，X2是CH或N，X3是CH或N，X4是CH或N，其条件是X2、X3和X4不多于一个是N；优选地其条件是R3键合于X2或者优选X3或X4； 其中在R3与式IA、IB或IC片断连接的各种情况中，R3代替已经提及的R3连接处的环上的NH、CH2或CH中的氢原子而存在； y是0或1，优选0，z是0、1或2，优选0或1； R3是氢或者优选C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基-C1-C7-烷基、苯基、苯基-C1-C7-烷氧基、萘基、萘基-C1-C7-烷氧基、吡啶基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯氧基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、四氢吡喃氧基、2H，3H-1，4-苯并二_烯基-C1-C7-烷氧基、苯基氨基羰基或者苯基羰基氨基，其中在每种R3存在的情况下，苯基、萘基或吡啶基是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个片段取代，取代基独立地选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素，尤其氟、氯或溴、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基。
R4如果存在的话(这是如果y或z不是零的情况)，是羟基、卤素或者C1-C7-烷氧基； T是羰基(-C(＝O)-)； G是亚甲基，氧基或亚氨基；R5是氢，C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷酰基，C1-C7-烷基磺酰基或者(未取代或C1-C7-烷基-取代的苯基)-磺酰基，或者 -G-R5是氢。
更优选地，本发明涉及式I化合物或其可药用盐，其中 R1是C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、C3-C8-环丙基、(未取代或C1-C7-烷氧基-取代的萘基)-C1-C7-烷基、(卤代-苯基)-C1-C7-烷基或者被C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基取代的苯基； R2是氢、苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、异喹啉基-C1-C7-烷基、1-苯并噻吩基-C1-C7-烷基或者苯基羰基(苯甲酰基)，其中每个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基或1-苯并噻吩基是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，取代基独立地选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基； W是式IA片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中 X1是N或CH，每个X2、X3、X4和X5是CH； 或者式IC片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X1是CH2或O，X4是N，X2和X3各自是CH，其条件是R3键合于X3代替氢； z是0或1；y是0； R3是苯基，苯基-C1-C7-烷氧基、吡啶基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、苯氧基-C1-C7-烷氧基或者吗啉代-C1-C7-烷氧基，其中在每种R3存在的情况下，苯基或吡啶基是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个片段取代，取代基独立地选自下列基团卤素，尤其氟、氯或溴，羟基、C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基和氰基； R4(如果z是1则存在)是独立选自羟基和C1-C7-烷氧基的片段；T是羰基；和 G-R5是氢、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基或者(未取代或C1-C7-烷基-取代的苯基)-磺酰基氨基。
在实施例中提供确切的发明实施方案，尤其式I化合物和/或其盐，本发明因而在非常优选的实施方案中涉及选自实施例的式I化合物或其盐，以及其用途。
制造方法 式I化合物或其盐是类似于原理上为本领域已知用于其他化合物的方法制备的，以便就新颖的式I化合物而言，该方法至少作为类似方法是新颖的，尤其是如或者类似于本文说明性实施例所描述的方法或其变体，通常优选地通过 (a)就式I化合物的合成而言，其中各片段是如式I化合物所定义的，将式II碳酸化合物
其中W、G和R5或者-G-是如式I化合物所定义的，PG是保护基团， 或其活性衍生物，与式III胺反应，
其中R1和R2是如式I化合物所定义的，再除去保护基团，得到相应的 式I化合物，或者 (b)就式I化合物的制备而言，其中R3是未取代或取代的芳基或者未取代或取代的烷氧基，W是如上给出的式IA片段，使式IV化合物
其中R1、R2、T、G、R5、X1、X2、X3、X4、X5、z和R4是如式I化合物所定义的，PG是保护基团，L是离去基团或羟基，与式V化合物反应， R3-Q(V) 其中R3是如刚才所定义的，Q是-B(OH)2或离去基团，再除去保护基团，得到相应的式I化合物， 如果需要的话，在任意一种或多种上述方法之后，转化可得到的式I化合物或其被保护的形式为不同的式I化合物，转化可得到的式I化合物的盐为游离化合物或不同的盐，转化可得到的游离式I化合物为其盐，和/或分离可得到的式I化合物的异构体混合物为个别的异构体；若在任意原料(尤其式II至IV)中除了所提到的具体保护基团以外还存在进一步的保护基团，则在适当的阶段除去任意保护基团，以得到相应的式I化合物或其盐。
优选的反应条件 上述反应以及转化作用的优选反应条件如下(或者类似于实施例所用方法或者如这里所述) 式II酸或其反应性衍生物与式III氨基化合物之间的反应(a)优选地发生在惯用的缩合条件下，在可能的式II酸的反应性衍生物中，反应性酯(例如羟基苯并三唑(HOBT))，五氟苯基，4-硝基苯基或者N-羟基琥珀酰亚胺酯)，酸卤化物(例如酸的氯化物或溴化物)或者反应性酸酐(例如与低级链烷酸的混合酸酐或者对称酸酐)是优选的。反应性碳酸衍生物也可以是就地生成的。反应如下进行，将式II和III化合物溶于适合的溶剂，例如卤代烃，例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷，或者两种或多种这类溶剂的混合物，加入适合的碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)或者N-甲基吗啉，如果式II酸的反应性衍生物是就地生成的，还加入适合的偶联剂，它就地生成优选的式III碳酸的反应性衍生物，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_四氟硼酸盐(TPTU)；O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基_六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或者单独的HOAt，或者与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺。关于一些其他可能的偶联剂，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。优选地将反应混合物在大约-20与50℃之间的温度下搅拌，尤其在0℃与30℃之间，例如室温。反应优选地是在惰性气体下进行的，例如氮或氩。
随后除去保护基团，例如PG，例如叔丁氧基羰基、苄基或者2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基，发生在标准条件下，也参见下文一般方法条件下所提到的文献。例如，如下除去叔丁氧基羰基，在酸的存在下，例如氢卤酸，例如HCl，在适当的溶剂中，例如醚，例如二_烷，或者醇，例如异丙醇，在惯用的温度下，例如室温。苄基的除去可以如下例如借助与氯甲酸乙酯的反应实现，在适当的溶剂中，例如甲苯，在升高的温度下，例如80至110℃，随后如下借助水解作用除去所得乙氧基羰基，在碱的存在下，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾，在适当的溶剂中，例如醇，例如乙醇，在升高的温度下，例如80至120℃，或者如下借助三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯除去，在三元含氮碱中，例如2，6-二甲基吡啶，在适当的溶剂的存在下，例如卤代烃，例如二氯甲烷。2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的除去可以如下例如借助与四低级烷基氟化铵的反应实现，例如四乙基氟化铵，在适当的溶剂或溶剂混合物中，例如卤代烃，例如二氯甲烷，和/或腈，例如乙腈，优选地在升高的温度下，例如在回流条件下。
若反应(b)发生在其中L是离去基团的式IV化合物与其中Q是-B(OH)2的式V化合物之间，L优选地是卤素，例如溴或碘，或者三氟甲基磺酰基氧基，反应优选地发生在适当的溶剂中，例如二_烷，在有或没有水，碱性缓冲物质(例如磷酸钾或碳酸钾)和催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，优选地在升高的温度下，例如60℃与混合物的回流温度之间。若反应(b)发生在其中L是羟基的式IV化合物与其中Q是离去基团的式V化合物之间，该离去基团优选地是卤素，例如溴或碘，该偶联反应优选地发生在碱的存在下，例如碳酸钾，在适当的溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，优选地在升高的温度下，例如30至80℃。保护基团的除去可以如上(a)下和下文一般方法条件所述进行。注意，无论是否提到-B(OH)2，或者片段-B(OR)2是可能的，其中片段OR一起构成直链或支链亚烷基桥。
如果需要的话，随后可以借助与式VII化合物的反应引入除氢以外的R2，其中优选地D是-，反应优选地发生在惯用的取代条件下，例如在其中芳基片段R2要被偶联且Z是卤素的情况下，例如碘，在铜(例如Venus铜)，碘化钠和碱例如碳酸钾的存在下，在有或者优选没有适当的溶剂的存在下，例如在升高的温度下，例如150至250℃，或者(尤其如果式VIII中的Z是溴)在强碱的存在下，例如碱金属醇化物，例如叔丁醇钠，在适当的催化剂的存在下，例如[Pd(μ-Br)(t-Bu3P)]2，和在适当的溶剂的存在下，例如芳族溶剂，例如甲苯，优选的温度在室温与混合物的回流温度之间，或者(例如其中片段R2是未取代或取代的烷基)在碱的存在下，例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾，如果有用的话在碱金属卤化物的存在下，例如碘化钠，在适当的溶剂中，例如二甲基甲酰胺，优选地在升高的温度下，例如50℃与混合物的回流温度之间，或者在NaN(TMS)2的存在下，在适当的溶剂中，例如四氢呋喃，优选的温度从-20至30℃，例如约0℃，或者若R1要经由羰基或磺酰基键合，则在缩合条件下，例如如上关于反应(a)所述。保护基团的除去无论有无在先与式VII化合物的反应，都例如如上反应(a)的优选条件下所述进行。
任选的反应和转化 按照任意一种在先方法直接或者在重新引入保护基团之后所得到的式I化合物或其被保护的形式随后即使没有具体提到也作为原料供转化，可以按照已知的方法转化为不同的式I化合物，需要时在除去保护基团之后。
若式I化合物中的R2是氢，它可以如下转化为相应的化合物，其中R2具有关于式I化合物所给出的除氢以外的含义，与式VII化合物反应 R2*-D(VII) 其中R2*被定义为式I化合物中除氢以外的R2，D是离去基团，或者其中D是-CHO，那么R2*是包括亚甲基在内的片段R2的补充片段(导致基团R2*-CH2-)，例如在如下反应条件下还原性胺化优选地发生在惯用于还原性胺化的条件下，例如在适当的氢化剂的存在下，例如氢，在催化剂或者复合氢化物的存在下，例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在适当的溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，任选地以及碳酸，例如乙酸，优选的温度在-10℃与50℃之间，例如0℃至室温。
羟基取代基，例如作为被芳基R1、R2取代的烷基中的芳基的取代基或在其他的芳基取代基中，可以转化为未取代或取代的烷氧基，例如如下与相应的未取代或取代的烷基卤化物进行烷基化反应，例如碘化物，在碱的存在下，例如碳酸钾，在适当的溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，例如优选的温度在0℃与50℃之间。
羧基取代基可以与相应醇，例如C1-C7-烷醇反应转化为酯化的羧基，或者与相应的胺反应转化为酰胺化的羧基，例如在类似于上文反应(a)下所述的缩合条件下。
酯化的羧基取代基可以借助水解作用转化为游离羧基，例如在碱的存在下，例如氢氧化钾，在适当的溶剂中，例如四氢呋喃，优选地在升高的温度下，例如50℃至反应混合物的回流温度。
其中G是O且R5是氢的片段-G-R5可以如下转化为氨基，首先转化-OH为离去基团，例如借助卤化作用，或者优选地如下与有机磺酰基卤化物反应，例如甲基磺酰氯，在三元含氮碱的存在下，例如三乙胺，在适当的溶剂的存在下，例如二氯甲烷，优选地在低温下，例如-30至20℃，继之以如下与碱金属叠氮化物反应，例如叠氮化钠，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷，在三元含氮碱的存在下，例如三乙胺，优选地在低温下，例如-30至20℃，得到相应的叠氮基，然后转化为氨基，例如如下与三苯膦反应，在适当的溶剂中，例如四氢呋喃，在水的存在下，优选地在低温下，例如-30至20℃。
其中G是NH且R5是H的基团-G-R5(因而是氨基)可以借助烷基化或酰化作用转化为其中G是NH且R5是未取代或取代的烷基或酰基的相应基团。例如，酰化作用可以使用相应的酸卤化物(例如氯化物)进行如下，在三元含氮碱的存在下，例如三乙胺，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷，优选地在低温下，例如-30至20℃。
在有些情况下，转化作用优选地用式I化合物的被保护形式进行；随后保护基团的除去可以如上反应(a)和如下“一般方法条件”下所述实现，得到相应的式I化合物。
具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可以按照本身已知的方式制备。例如，具有酸基团的式I化合物的盐可以如下生成，例如将化合物用金属化合物处理，例如适合的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐，用有机碱金属或碱土金属化合物处理，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，用相应的钙化合物或者用氨或适合的有机胺处理，优选地使用化学计算量或者仅少量过量的成盐剂。式I化合物的酸加成盐是按照惯用方式得到的，例如将化合物用酸或适合的阴离子交换试剂处理。含有酸与碱性成盐基团，例如游离羧基和游离氨基的式I化合物的内盐可以如下生成，例如中和盐，例如酸加成盐至等电点，例如用弱碱中和，或者用离子交换剂处理。
式I化合物的盐可以按照惯用方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以如下转化，例如用适合的酸处理，酸加成盐可以如下转化，例如用适合的碱性试剂处理。在两种情况下，可以使用适合的离子交换剂。
立体异构体混合物，例如非对映体混合物，可以按照本身已知的方式借助适当的分离方法转化为它们相应的异构体。非对映体混合物例如可以分离为它们个别的非对映体，借助分步结晶、色谱、溶剂分布和相似的方法。这种分离可以发生在起始化合物之一的水平下或者在式I化合物本身中。对映体可以通过非对映体盐的生成加以分离，例如与对映体纯的手性酸生成盐，或者借助色谱，例如HPLC，使用带有手性配体的色谱底物。
中间体和终产物可以按照标准方法处理和/或纯化，例如利用色谱方法、分布方法、(重)结晶等。
原料 式I化合物的原料包括中间体，例如式II、III、IV、V和VII化合物，例如可以按照本领域已知的方法，按照实施例所述方法或者类似于实施例所述的方法加以制备，和/或它们是已知的或商业上可获得的。
在原料和中间体和它们合成的随后说明中，R1、R2、R2*、R3、R4、R5、R6、T、G、W、X1、X2、X3、X4、X5、y、z和PG具有上文或实施例关于各原料或中间体所给出的含义，如果上下文没有另有说明。保护基团如果没有具体提到的话，可以在适当的步骤引入和除去，目的是防止官能团发生在采用保护基团的相应反应步骤中所不需要的反应，它们的引入和除去方法是如上下文所描述的，例如在“一般方法条件”下提到的参考文献。本领域技术人员将容易能够决定是否和何种保护基团是有用或需要的。
式II化合物可以制备如下，例如使式VIII化合物
其中L是如上关于式IV化合物所述的，Alk是未取代或取代的烷基，尤其C1-C7-烷基，其他片段具有关于式II化合物所述的含义，与式IX化合物反应， W-Q(IX) 其中W是如上关于式I化合物所述的，Q是-B(OH)2或者如上关于式V化合物所定义的离去基团，反应条件类似于上文反应(b)下所述那些。按照标准水解条件除去Alk片段，例如用碱，例如氢氧化钾，在适当的溶剂中，例如四氢呋喃和水，在升高的温度下，例如50℃至反应混合物的回流温度，得到相应的式II化合物。
式VIII化合物，其中W是式IC片段，其中X1是O、X2是CH，X3是CH，X4是N，R3键合于位置X3代替H，可以如下从上文给出的式VIII化合物与三甲基甲硅烷基-乙炔(Me3-Si-G≡CH)反应制备，在例如CuI和三元含氮碱的存在下，例如三乙胺，在催化剂的存在下，例如Pd(PPh3)4，在适当的溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在适当的温度下，例如30至70℃，得到相应的式VI化合物，
然后在去甲硅烷基化作用下如下与例如氟化铯反应，在适当的溶剂中，例如甲醇和/或水，在适当的温度下，例如0至50℃，继之以游离乙炔化合物(其中在式VI中存在氢代替SiMe3基团)与式VA亚氨基甲酰基卤化物反应如下， R3-C(＝NH-OH)-Hal(VA) 其中Hal是卤素，尤其氯，在含氮碱的存在下，例如三乙胺，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷，在适当的温度下，例如0至50℃；从而得到相应的式VIII化合物，其中环IC是所述的。
式IV化合物例如可以类似于式I化合物加以制备，但是使用这样的原料(例如相当于式II的那些)，其中存在如下片段代替W
其中各符号具有式IV化合物下所给出的含义，星号表示与分子其余部分键合的点。这些方法然后可以类似于用于式I化合物合成的(a)下所述那些，原料可以类似于作为原料所提到的那些，例如可以使用式II化合物的类似物，其中存在类似于式IA片段者代替W，其中存在L代替R3。反应条件可以如上文给出的其他原料所述。
式IV原料，其中L是羟基，其他符号具有式IV下所给出的含义，可以例如从前体制备如下，其中存在被保护的羟基代替羟基L，除去保护基团，例如在甲氧基甲基的情况下与酸反应如下，例如TFA，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷，例如在0与50℃之间的温度下。这些前体可以类似于式VIII和II或I化合物的类似物加以制备，其中存在式IA片段代替基团W，其中存在被保护的羟基代替L，例如始于式IX化合物的类似物，其中存在式IC片段代替W，其中存在被保护的羟基代替L，在每种情况下反应条件都类似于如上给出的相应化合物所述那些。
其中R2经由亚甲基键合(作为R2的一部分)的式III化合物可以制备如下，例如使式X化合物 R2a-CHO(X) (例如可从相应的酸或它们的酯得到，先还原为羟甲基，然后氧化为-CHO基团，例如在与上述转化反应下还原性胺化所述相当的条件下)，其中R2a是这样一种片段，它与式III中其所键合的-CH2-一起构成式I化合物中的相应片段R2，还原性胺化条件例如类似于上述转化反应下所述那些，与式XI胺反应， R1-NH2(XI) 其中R1是如式I化合物所定义的。
或者，如上反应(b)下所述的式III化合物可以制备如下，使式XII化合物 R2-LG(XII) 其中R2是如式I化合物所定义的，LG是离去基团，例如卤素，在惯用的取代反应条件下与上述式XI化合物反应。式XII化合物可以通过引入LG从前体得到，其中存在羟基代替LG，例如用卤代琥珀酰亚胺或者用亚硫酰基卤化物进行卤化作用，例如亚硫酰氯，在适当的溶剂的存在下，例如二氯甲烷，在升高的温度下，例如30℃至反应混合物的回流温度，或者与CBr4反应如下，在PPh3的存在下，在适当的溶剂中，例如二乙醚，优选的温度为-10至50℃。
若式XII化合物包含经由作为所述R2一部分的亚甲基键合的片段R2，它是如上关于式X化合物所定义的基团R2a，也就是说，使用式XIIa化合物 R2a-CHO(XIIa) 作为式XII的原料，它可以如下从相应的羧酸或羧酸前体得到，在惯用的条件下还原为羟基亚甲基化合物，例如首先还原羧基官能如下，在适当的复合氢化物的存在下，例如硼烷二甲基硫，在适当的溶剂中，例如四氢呋喃，优选的温度在-20与40℃之间，或者用LiAlH4烷基化羧基官能如下，使用或不用适当的溶剂，在低温下，例如-30至20℃，得到相应的羟基亚甲基，然后可以氧化为醛基团，例如在Dess Martinperiodinane的存在下，例如在二氯甲烷和/或水中，或者在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基的存在下，例如在甲苯和/或乙酸乙酯中，在溴化钾、水和碳酸氢钾的存在下，优选的温度为0至50℃，或者使用MnO2，在适当的溶剂中，例如甲苯，优选的温度为0至50℃，得到相应的羟基亚甲基前体，随后用LG代替羟基，如式XII化合物的合成所述。
式VIII原料可以从相应的式XIII氧代化合物制备，
与强碱反应如下，例如二异丙氨基锂，在适当的溶剂中，例如四氢呋喃，在低温下，例如-30至20℃，继之以保护所得羟基，例如与甲氧基甲基氯反应如下，例如在同一反应混合物中，优选的温度为0至50℃，随后转化羟基为基团L，例如与三氟乙酸酐反应如下，在适当的碱的存在下，例如二异丙基乙胺，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷，优选的温度为-100至-50℃。
其中G-R5是羟基或者未取代或取代的烷氧基的式II原料可以如下制备，例如始于式XIV化合物
其中W是如式I化合物所定义的，PG是保护基团，Alk是未取代或取代的烷基，例如甲基，与强碱例如二异丙氨基锂反应，在适当的溶剂中，例如六甲基磷酰胺和/或四氢呋喃，在低温下，例如-100至-50℃，继之以加入铵盐，例如含水氯化铵，优选的温度为-30至40℃，得到相应的式XV化合物；
其中各取代基是如式XIV下所定义的；这种化合物然后可以转化为式XVI环氧化合物；
其中各片段是如式XIV下所定义的，优选地与有机过氧化物例如间-氯过苯甲酸反应，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷，温度例如-30至50℃；以引入羟基和双键，这种化合物然后可以与碱金属醇化物例如甲醇钠反应，在适当的溶剂中，例如相应的醇，例如甲醇，在升高的温度下，例如50℃至混合物的回流温度。
结果是相应的式XVII化合物，
其中各片段是如式XIV化合物所定义的，它然后可以借助-COOAlk基团的水解直接转化为式II化合物，其中G-R5是OH，其他片段是所定义的，或者如下烷基化为式XVIII化合物
其中R5*是未取代或取代的烷基或者酰基，与式XIX化合物反应， R5*-V(XIX) 其中R5*是如刚才所定义的，V是离去基团，例如卤素，例如氯，(未取代或卤素-取代的-C1-C7-烷基)磺酰基或者(未取代或C1-C7-烷基-取代的-苯基)磺酰基；反应优选地发生如下，在含氮碱的存在下，例如二异丙基乙胺，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷，优选地在低温下，例如-30至30℃。-COOAlk基团水解得到相应的式II化合物。
式中的OH基团也可以转化为相应的-G-R5基团，其中G是硫基、亚氨基或者如上所定义的取代的亚氨基(-NR6-)，按照本领域熟知的反应(例如在式XVII中的OH基团转化为卤素或甲苯磺酰基或甲基磺酰基之后，用携带SH或NH2或NHR6基团的R前体进行亲核取代)。
代替式V化合物中的Q或者代替式IV化合物中的L或者代替式VIII化合物中的L的卤素，例如溴，也可以转化为相应的-B(OH)2基团，例如与烷基碱金属例如正丁基锂的溶液反应，在适当的溶剂中，例如烃，例如己烷和/或四氢呋喃，首先在低温下，例如-100至-50℃，随后加入三低级烷基硼烷，例如(iPrO)3B，在0至50℃的优选温度下反应，从而得到相应的原料。
其他原料，它们的合成或者用于它们合成的类似方法是本领域已知的，商业上可获得的，和/或它们可以在实施例中找到或者从实施例导出。
一般方法条件 下文一般适用于上下文提到的所有方法，而上下文具体提到的反应条件是优选的 在上下文提到的任意反应中，可以在适当或需要时使用保护基团，即使没有具体提到，以保护不打算参与既定反应的官能团，它们可以在适当或所需阶段被引入和/或除去。因此尽可能包括包含保护基团的使用的反应，无论没有具体提到保护和/或去保护的反应出现在本说明书中何处。
在本文公开的范围内，只有容易除去的基团被称为“保护基团”，它不是特定所需的式I终产物的成分，除非上下文另有说明。官能团被这类保护基团保护，保护基团本身和适合于它们的引入与除去的反应例如在标准参考著作中都有描述，例如J.F.W.McOmie，″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″，Plenum Press，伦敦和纽约1973，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，Wiley，纽约1999，在″The Peptides″；第3卷(编辑E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981，在″Methodender organischen Chemie″(有机化学的方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，在H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，″Aminosauren，Peptide，Proteine″(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，和在Jochen Lehmann，″Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide undDerivate″(碳水化合物化学单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征是它们能够容易地除去(也就是没有所不需要的次级反应的发生)，例如溶剂分解、还原、光解或者或者在生理条件下(例如酶裂解)。
所有上述方法步骤都可以在本身已知的反应条件下进行，优选具体提到的那些，在没有或者习惯上有溶剂或稀释剂的存在下，优选惰性于所用试剂并且溶解它们的溶剂或稀释剂，在没有或有催化剂，缩合或中和剂的存在下，例如离子交换剂，例如阳离子交换剂，例如H+型，这依赖于反应和/或反应剂的属性，在降低的温度、常温或升高的温度下，例如温度从约-100℃至约190℃，优选从大约-80℃至大约150℃，例如从-80至-60℃，室温，-20至40℃或者回流温度，在大气压下或者在密封的容器中，酌情在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
可以选择适合于任意特定反应的溶剂包括具体提到的那些，或者例如水、酯，例如低级烷基-低级烷酸酯，例如乙酸乙酯，醚，例如脂族醚，例如二乙醚，或者环状醚，例如四氢呋喃或二_烷，液体芳族烃，例如苯或甲苯，醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇，腈，例如乙腈，卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿，酸的酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱，例如杂环含氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮，羧酸酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐，环状，直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷，或者这些的混合物，例如水溶液，在方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在处理中，例如色谱或分配。
本发明也涉及方法的这些形式，其中使用可在任意方法阶段作为中间体得到的化合物作为原料，再进行其余方法步骤，或者其中在反应条件下生成原料或者使用衍生物的形式，例如被保护的形式或盐的形式，或者在方法条件下生成可由根据本发明的方法得到的化合物，再就地进一步加工。在本发明的方法中，优选使用的原料是导致作为优选所述的式I化合物。具体优选的反应条件等同于或者类似于在实施例中提到的那些。
药物用途，药物制剂和方法 如上所述，本发明化合物是肾素活性的抑制剂，因而可以用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病并发症，例如肾病、血管病和神经病，冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多、和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等。
本发明进一步提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明药理活性化合物，单独或者与一种或多种可药用的载体的组合。
根据本发明的药物组合物适合于对哺乳动物，包括人类肠内，例如口服或直肠，透皮和肠胃外施用，以抑制肾素活性，用于治疗与(尤其不适当的)肾素活性有关的病症。这类病症包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病并发症，例如肾病、血管病和神经病，冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多、和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等。
因此，本发明的药理活性化合物可以用于制造药物组合物，其包含有效量的化合物连同有或者混合有适合于肠内或肠胃外使用的赋形剂或载体。优选的是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及 a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸； b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸，它的镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言，还有 c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要 d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或 e)吸收剂，着色剂、矫味剂和甜味剂。
可注射组合物优选地是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地是从脂肪乳液或混悬液制备的。
所述组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其他治疗物质。所述组合物分别是按照常规的混合，造粒或包衣方法制备的，并含有约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
适合于透皮应用的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以有助于穿过宿主皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，其包含背膜，含有化合物和任选载体的药库，任选的速率控制屏障(以受控制的预定速率长时间递送化合物至宿主皮肤)和确保装置对皮肤安全的构件。
因此，本发明提供如上所述的药物组合物，用于治疗由肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病并发症，例如肾病、血管病和神经病，冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多、和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍，以及它们的使用方法。
药物组合物可以含有治疗有效量的如本文所定义的式I化合物，单独或者与另一种治疗剂的组合，例如各自为本领域所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括 a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和Amaryl；促胰岛磺酰脲受体配体，例如格列奈类，例如纳格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物-活化受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-0544 1和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖辅助转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(糖原样肽-1)，GLP-1类似物，例如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂例如LAF237； b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(类法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林； c)抗肥胖剂，例如奥利司他；和 d)抗高血压剂，例如袢式利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和妥塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如omapatrilat、sampatrilat和fasidotril；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依昔沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和替莫洛尔；变力剂，例如地高辛、多巴酚丁胺和甲腈吡酮；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫_、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂。
其他具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述在Expert OpinInvestig Drugs，2003，12(4)，623-633，

图1至7中，此处引用作为参考。本发明化合物可以与其他活性成分同时或者在其之前或之后施用，单独通过相同或不同的施用途径或者一起在同一药物制剂中。
由代码号、通用名称或商品名称所确定的活性成分的结构可以采取标准手册″The Merck Index″的现行版本或者数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相应内容引用在此作为参考。
因此，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，单独或者与治疗有效量的另一种治疗剂的组合，优选地选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或者抗高血压剂，最优选地选自上述抗糖尿病剂、抗高血压或者降血脂剂。
本发明进一步涉及用作药品的上述药物组合物。
本发明进一步涉及上述药物组合物或组合制备药品的用途，该药品用于治疗由(尤其不适当的)肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病并发症，例如肾病、血管病和神经病，冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多、和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等。
因而，本发明也涉及用作药品的式I化合物，式I化合物制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防和/或治疗由(尤其不适当的)肾素活性介导的病症，和用在由(尤其不适当的)肾素活性介导的病症中的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用的盐，以及可药用的稀释剂或载体材料。
本发明进一步提供预防和/或治疗由(尤其不适当的)肾素活性介导的病症的方法，其包括对需要这类治疗的温血动物、尤其人施用治疗有效量的本发明化合物。
约50-70kg的哺乳动物用单位剂量可以含有约1mg与1000mg之间，有利地在约5-600mg之间的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量依赖于温血动物(尤其哺乳动物，更尤其人)的物种、体重、年龄和个体条件、施用的方式、和所牵涉的化合物。
按照上述，本发明也提供治疗组合，例如药盒，由各部分组成的药盒，例如用在如本文所定义的任意方法中，其包含式I化合物或其可药用的盐，与至少一种包含至少另一种治疗剂的药物组合物同时或先后使用，该治疗剂优选地选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或者抗高血压剂。药盒可以包含其施用说明书。
与之相似，本发明提供由各部分组成的药盒，其包含(i)药物组合物，其包含根据本发明的式I化合物；和(ii)药物组合物，其包含选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂的化合物或其可药用的盐，为组分(i)至(ii)的两个独立单位形式。
同样，本发明提供如上所定义的方法，其包含治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐和至少一种第二药物物质的共同施用，例如同时或先后施用，所述第二药物物质优选地是抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或者抗高血压剂，例如如上所示。
优选地，本发明化合物对有需要的哺乳动物施用。
优选地，本发明化合物用于治疗响应于(尤其不适当的)肾素活性的调控的疾病。
优选地，与(尤其不适当的)肾素活性有关的病症选自高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病并发症，例如肾病、血管病和神经病，冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多、和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
最后，本发明提供方法或用途，其包括施用式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
最终，本发明提供方法或用途，其包括施用本文所述式I化合物的药物组合物形式。
上述性质可得到哺乳动物的体外和体内试验证明，例如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或者所分离的器官、组织和其制备物。所述化合物可以以溶液的形式被体外施用，例如优选水溶液，和体内肠内，肠胃外，有利地静脉内施用，例如混悬液或水溶液。体外浓度水平可以在约10-3摩尔与10-10摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以依赖于施用途径在约0.001与500mg/kg之间，优选在约0.1与100mg/kg之间。
如上所述，本发明化合物具有酶抑制性质。确切而言，它们抑制天然酶肾素的作用。肾素穿过肾进入血液，在那里实现血管紧张素原的裂解，释放十肽血管紧张素I，然后在肺、肾和其他器官中裂解，生成八肽血管紧张素II。该八肽增加血压，既直接收缩动脉，又间接从肾上腺中释放钠离子-保留性激素醛固酮，伴有细胞外液体积的增加。该增加归属于血管紧张素II的作用。肾素酶活性抑制剂引起血管紧张素I的形成减少，所以形成更少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降压作用的直接原因。
肾素抑制剂的作用尤其得到体外试验的实验证明，血管紧张素I形成的减少可在各种系统中测量(人血浆、纯化的人肾素以及合成或天然肾素底物)。
尤其可以采用下列体外试验 将浓度为7.5nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在室温0.1M Tris-HCl缓冲液pH7.4中温育1小时，其中含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至最终浓度为2μM，在微量平板分光荧光计中记录荧光的增加，激发波长为350nm，发射波长为500nm。从肾素活性抑制百分比计算IC50值，为供试化合物浓度的函数(Fluorescence Resonance Energy Transfer，FRET，assay)。式I化合物在本测定法中优选地能够显示从1nM至15μM的IC50值。
或者，将浓度为0.5nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在37℃ 0.1M Tris-HCl缓冲液pH 7.4中温育2小时，其中含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至最终浓度为4μM，在微量平板分光荧光计中记录荧光的增加，激发波长为340nm，发射波长为485nm。从肾素活性抑制百分比计算IC50值，为供试化合物浓度的函数(Fluorescence Resonance Energy Transfer，FRET，assay)。式I化合物在本测定法中优选地能够显示从1nM至15μM的IC50值。
在另一种测定法中，将掺有0.8nM重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)的人血浆与不同浓度供试化合物在37℃0.1M Tris-HCl缓冲液pH 7.4中温育2小时，其中含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS。加入合成肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]至最终浓度为2.5μM。加入过量阻滞性抑制剂终止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，借助505nM波长分光光度测量量化。从肾素活性抑制百分比计算IC50值，为供试化合物浓度的函数。式I化合物在本测定法中优选地能够显示从1nM至15μM的IC50值。
在另一种测定法中，将浓度为0.8nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在37℃ 0.1MTris-HCl缓冲液pH 7.4中温育2小时，其中含有0.05M NaCl、0.5mMEDTA 和0.025％(w/v)CHAPS。加入合成肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]至最终浓度为2.5μM。加入过量阻滞性抑制剂终止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，借助505nM波长分光光度测量量化。从肾素活性抑制百分比计算IC50值，为供试化合物浓度的函数。式I化合物在本测定法中优选地能够显示从1nM至15μM的IC50值。
在盐缺乏的动物中，肾素抑制剂引起血压降低。人肾素可能不同于其他物种的肾素。为了测试人肾素的抑制剂，可以使用灵长类，例如狨(Callithrix jacchus)，因为人肾素和灵长类肾素在酶活性区中基本上是同源的。尤其可以采用下列体内试验 可以如文献所述在灵长类中体内测试化合物(参见例如Schnell CR等人“在清醒、无限制的狨中通过遥测术测量血压和心律。”Am JPhysiol 264(Heart Circ Physiol 33).19931509-1516；或者Schnell CR等人“在清醒、无限制的狨中通过遥测术测量血压、心律、体温、ECG和活动力”。Proceedings of the fifth FELASA symposiumWelfare andScience.Eds BRIGHTON.1993)。
实施例 下列实施例起到阐述发明而非限制其范围的作用 缩写 Ac乙酰基 aq. 含水 Boc 叔丁氧羰基 盐水 饱和氯化钠溶液 CeliteCelite公司基于硅藻土的过滤助剂商标 conc. 浓的 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DIEA N，N-二异丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 ES-MS 电子喷射质谱 Et乙基 EtOAc 乙酸乙酯 h 小时 HMPA 六甲基磷酰胺 HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑 HPLC 高效液相色谱 iPr 异丙基 LAH 氢化铝锂 LDA 二异丙氨基锂 mCPBA 间-氯过苯甲酸 NaOMe 甲醇钠 Me甲基 min 分钟 mL毫升 MOMCl甲氧基甲基氯 MS 质谱 MsCl甲磺酰氯 nBuLi 正丁基锂 n-Hex 正己基 NMR 核磁共振 Ph 苯基 RT 室温 tRETHPLC保留时间，以min计 TBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵四氟硼酸盐 TFA 三氟乙酸 Tf2O三氟甲磺酸酐 THF 氢呋喃 TMS 三甲基甲硅烷基 TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯 WSCD＝EDC 合成 使用硅胶(Merck；40-63μm)进行快速色谱。就薄层色谱而言，使用预涂覆的硅胶(Merck 60 F254；Merck KgaA，Darmstadt，德国)平板。在Bruker DXR 400分光计上进行1NMR测量，使用四乙基硅烷作为内标。化学漂移(δ)以从四甲基硅烷下移的ppm表示。利用Fisons InstrumentsVG Platform II获得电子喷射质谱。合成使用商业上可获得的溶剂和化学品。
HPLC条件 柱子Nucleosil 100-3 C18 HD，125×4.0mm(Macherey & Nagel，Duren，德国)。
流速1.0mL/min 移动相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v) 梯度线性梯度，在7分钟从20％B至100％B 检测UV 254nm 一般方案-1
一般方案-2
实施例1
将中间体1.1(81mg，0.134mmol)与4N HCl的二_烷溶液(3mL)的混合物在RT N2下搅拌。搅拌20min后，在减压下浓缩反应混合物，得到实施例1，为白色固体；ES-MSM+H＝483；HPLCtRet＝3.49min 中间体1.1
在0℃ N2下，向中间体1.2(200mg，0.48mmol)与中间体1.5(141mg，0.57mmol)在THF(5mL)中的混合物加入NaN(TMS)2(1.0mL，1.0mmol)。在RT下搅拌3h和加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体1.1，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝583； HPLCtRet＝5.27min。
中间体1.2
将中间体1.3(4.9g，13mmol)、环丙基胺(1.1mL，15.6mmol)、WSCD(3.74g，19.Smmol)与HOAt(2.65g，19.5mmol)在DMF(15mL)中的混合物在RT N2下搅拌3h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体1.2，为白色无定形产物；ES-MS M+H＝419；HPLCtRet＝4.43min。
中间体1.3
将中间体1.4(15g，38mmol)在THF(40mL)与8N KOH(40mL)中的溶液在N2下回流15h。冷却至RT后，缓慢加入饱和柠檬酸水溶液调节反应混合物至弱酸性，混合物用EtOAc萃取(30mL，3x)。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体1.3，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝306；HPLCtRet＝4.45min。
中间体1.4
将4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(14g，36mmol)(参见例如WO 2004/002957或US 2003/216441)、3-联苯代硼酸(11.9g，43mmol)、K3PO4(15.3g，72mmol)与Pd(PPh3)4(1.25g，1.1mmol)在二_烷(150mL)中的混合物在80℃ N2下搅拌5h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体1.4，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝394；HPLCtRet＝5.12min。
中间体1.5
将中间体1.6(783mg，4.3mmol)、PPh3(1.2g，4.7mmol)与CBr4(1.6g，4.7mmol)在Et2O(10mL)中的混合物在RT N2下搅拌1h。加入H2O(10mL)后，将反应混合物用Et2O萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体1.5，为无色的油；ES-MSM+＝245；HPLCtRet＝4.03min。
中间体1.6
将3-乙氧基-5-甲氧基-苯甲酸乙酯(2.4g，10.7mmol)(参见台湾科学，1996，49，1)与LiAlH4(610mg，16.0mmol)在THF(20mL)中的混合物在0℃ N2下搅拌1.5h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体1.6，为无色的油；ES-MSM+H＝183；HPLCtRet＝2.89min。
实施例2
类似于实施例1化合物的制备通过将中间体2.1(103mg，0.18mmol)去保护而合成实施例2。白色固体；ES-MSM+H＝485；HPLCtRet＝3.12min。
中间体2.1
将中间体2.2(150mg，0.26mmol)、3-羟基苯基代硼酸(47mg，0.34mmol)、K3PO4(83mg，0.39mmol)与Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)在二_烷(4mL)中的混合物在N2下回流2h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体2.1，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝585；Rf＝0.40(EtOAc∶n-Hex＝2∶1) 中间体2.2
类似于中间体1.1的制备缩合中间体2.3(250mg，0.6mmol)和1-溴甲基-3，5-二甲氧基-苯(246mg，1.2mmol)，合成中间体2.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝571；Rf＝0.75(EtOAc∶n-Hex＝1∶1) 中间体2.3
类似于中间体1.2的制备缩合中间体2.4(3.0g，7.9mmol)和环丙基胺(5.1mL，10.2mmol)，合成中间体2.3。白色无定形产物；ES-MSM+H＝423；HPLCtRet＝3.95min。
中间体2.4
类似于中间体1.3的制备水解中间体2.5(3.0g，7.6mmol)，合成中间体2.4。白色无定形产物；ES-MSM-tBu＝326；HPLCtRet＝4.18min。
中间体2.5
类似于中间体1.4的制备缩合4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(参见中间体1.4，34.4g，88.2mmol)和3-溴苯基代硼酸(21.3g，105.9mmol)，合成中间体2.5。白色无定形产物；ES-MSM-tBu＝340；HPLCtRet＝4.89min。
实施例3
类似于实施例1的制备将中间体3.1化合物(340mg，0.55mmol)去保护而合成实施例3。白色固体；ES-MSM+H＝520；HPLCtRet＝3.68min。
中间体3.1
将中间体3.2(300mg，0.6mmol)与中间体3.3(310mg，1.2mmol)在DMF(3mL)中的混合物在60℃ N2下搅拌1小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体3.1，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝620；HPLCtRet＝5.62min。
中间体3.2
将中间体1.3(3.0g，7.8mmol)、EDC(1.5g，10.2mmol)与HOAt(1.4g，10.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物在RT N2下搅拌30min。加入H2O(20mL)后，将反应混合物用Et2O萃取(20mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体3.2，为白色固体；ES-MSM+H＝498；HPLCtRet＝5.10min。
中间体3.3
将中间体3.4(780mg，3.6mmol)、环丙基胺(410mg，7.2mmol)、AcOH(0.5mL)与 NaBH(OAc)3(1.1g，5.4mmol)在DCM(3mL)与MeOH(1mL)中的混合物在0℃ N2下搅拌。在RT下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体3.3，为黄色的油；ES-MSM+H＝202；HPLCtRet＝2.67min 中间体3.4
在0℃ N2下，向吲哚-3-甲醛(1.0g，6.9mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(2.1g，9.0mmol)与KI(1.1g，7.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物加入NaH(320mg，7.5mmol)。在50℃下搅拌4h后，向反应混合物加入H2O，然后用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体3.4，为无色的油；ES-MSM+H＝218，HPLCtRet＝3.18min。
类似于实施例1-3的制备合成下列表1中的实施例。只要不是商业上可获得的，用于制备实施例4-112化合物的中间体的合成如下表1所述(星号(*)表示价键的末端和该片段与分子其余部分键合的末端)。

表1 中间体4.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(278mg，0.66mmol)，合成中间体4.1。白色无定形产物；Rf＝0.21(AcOEt/己烷＝1/2)。
中间体5.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(292mg，0.7mmol)，合成中间体5.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝577；HPLCtRet＝5.60min。
中间体6.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(241mg，0.58mmol)，合成中间体6.1。白色无定形产物；Rf＝0.53(EtOAc/己烷＝1/1)。
中间体7.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(320mg，0.77mmol)和中间体7.2(230mg，0.92mmol)，合成中间体7.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝587；HPLCtRet＝5.65min。
中间体7.2
类似于中间体1.5的制备还原中间体7.3，制成相应的醇，溴化合成中间体7.2。无色的油；Rf＝0.44(Et2O∶Hex＝1∶4)；1H NMR(CDCl3)δ1.49(t，3H)，3.92(s，3H)，4.19(q，2H)，4.56(s，2H)，7.03(t，1H)，7.29-7.34(m，2H)。
中间体7.3
将3-氯-2-羟基-苯甲酸甲酯(475mg，2.55mmol)(参见Organic andBiomolecular Chemistry，2004，2，7，963-964和US 4,895,860)、EtI(0.22mL，2.81mmol)与K2CO3(422mg，3.05mmol)在DMF(5mL)中的混合物在RT N2下搅拌30min。加入H2O(20mL)后，将反应混合物用Et2O萃取(20mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体7.3，为无色的油；Rf＝0.57(EtOAc∶Hex＝1∶2)；1H NMR(CDCl3)δ1.45(t，3H)，3.92(s，3H)，4.09-4.15(q，2H)，7.09(t，1H)，7.53-7.55(dd，1H)，7.68-7.70(dd，1H)。
中间体8.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体8.2(236mg，0.6mmol)，合成中间体8.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝551；HPLCtRet＝5.43min。
中间体8.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(950mg，2.5mmol)和2M甲胺的THF溶液(1.38mL，2.75mmol)，合成中间体8.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝392；HPLCtRet＝4.15min。
中间体9.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体9.2(203mg，0.5mmol)，合成中间体9.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝565；HPLCtRet＝5.62min。
中间体9.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(4.0g，10.5mmol)和2M乙胺的THF溶液(6.3mL，12.6mmol)，合成中间体9.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝407；HPLCtRet＝4.15min。
中间体10.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体10.2(156mg，0.34mmol)，合成中间体10.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝619；HPLCtRet＝5.70min。
中间体10.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(152mg，0.4mmol)和2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(65mg，0.48mmol)，合成中间体10.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝461；HPLCtRet＝4.42min。
中间体11.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(281mg，0.67mmol)，合成中间体11.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝573；HPLCtRet＝5.45min。
中间体12.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(1.32g，3.28mmol)，合成中间体12.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝569；HPLCtRet＝5.25min。
中间体13.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(190mg，0.45mmol)，合成中间体13.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝543；HPLCtRet＝5.43min。
中间体14.1
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(100mg，0.26mmol)，合成中间体14.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝519；HPLCtRet＝4.64min。
中间体15.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体15.2(174.9mg，0.30mmol)和3-吡啶基代硼酸(55.6mg，0.45mmol)，合成中间体15.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝578；HPLCtRet＝3.73min。
中间体15.2
类似于中间体1.1的制备缩合中间体2.3(1.01mg，2.40mmol)，合成中间体15.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝581；HPLCtRet＝5.64min。
中间体16.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体15.2(175.9mg，0.3mmol)和4-吡啶基代硼酸(55.9mg，0.45mmol)，合成中间体16.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝587；HPLCtRet＝3.68min。
中间体17.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体15.2(125mg，0.22mmol)和3-甲氧基苯基代硼酸(49mg，0.32mmol)，合成中间体17.1。白色无定形产物；Rf＝0.35(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)。
中间体18.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体15.2(130mg，0.22mmol)和3-乙酰胺苯基代硼酸(60mg，0.33mmol)，合成中间体18.1。白色无定形产物；Rf＝0.28(EtOAc∶n-Hex＝1∶2) 中间体19.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体19.1。白色无定形产物；Rf＝0.29(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)。
中间体20.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体20.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝559；HPLCtRet＝5.43min。
中间体21.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体21.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝577；HPLCtRet＝5.02min。
中间体22.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体22.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝543；HPLCtRet＝5.02min。
中间体23.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体23.1。白色无定形产物；Rf＝0.33(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)。
中间体24.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(169mg，0.40mmol)，合成中间体24.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝569；HPLCtRet＝4.97min。
中间体25.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体15.2(164.4mg，0.28mmol)和2-甲氧基吡啶-5-代硼酸(65.0mg，0.42mmol)，合成中间体25.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝608；HPLCtRet＝5.43min。
中间体26.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体15.2(160.0mg，0.28mmol)和2-甲氧基吡啶-3-代硼酸(63.3mg，0.41mmol)，合成中间体26.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝608；HPLCtRet＝5.65min。
中间体27.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(293mg，0.7mmol)和中间体27.2(234mg，0.84mmol)，合成中间体27.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝617；HPLCtRet＝5.59min。
中间体27.2
还原相应的酯制成相应的醇，溴化合成中间体27.2。类似于中间体1.5的制备烷基化3-氯-2-羟基-苯甲酸甲酯(493mg，2.64mmol)(参见例如Organic and Biomolecular Chemistry，2004，2，963-964和US4,895,860)，合成这种酯。无色的油；Rf＝0.48(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)；HPLCtRet＝4.24min。
中间体28.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(324mg，0.77mmol)和中间体28.2(272mg，0.93mmol)，合成中间体28.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝631；HPLCtRet＝5.75min。
中间体28.2
还原相应的酯制成相应的醇，溴化合成中间体28.2。类似于中间体1.5的制备烷基化3-氯-2-羟基-苯甲酸甲酯(625mg，3.35mmol)(参见Organic and Biomolecular Chemistry，2004，2，7，963-964和US4,895,860)，合成这种酯。无色的油；Rf＝0.43(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)；HPLCtRet＝4.50min。
中间体29.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(176mg，0.42mmol)，合成中间体29.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝509；HPLCtRet＝5.15min。
中间体30.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体31.1(200mg，0.39mmol)，合成中间体30.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝545；HPLCtRet＝5.67min。
中间体31.1
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(400mg，1.05mmol)，合成中间体31.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝517；HPLCtRet＝5.22min。
中间体32.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体32.1。白色无定形产物；Rf＝0.70(n-Hex∶AcOEt＝2∶1)。
中间体33.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体33.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝539；HPLCtRet＝4.74min。
中间体34.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体34.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝523；HPLCtRet＝5.64min。
中间体35.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体35.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝537；HPLCtRet＝5.42min。
中间体36.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(200mg，0.48mmol)和中间体36.2(208mg，0.72mmol)，合成中间体36.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝627；HPLCtRet＝5.39min。
中间体36.2
类似于中间体1.5的制备溴化中间体36.3(1.1g，4.7mmol)，合成中间体36.2。无色的油；ES-MSM+H＝291；HPLCtRet＝4.09min 中间体36.3
类似于中间体1.6的制备还原中间体36.4(5g，19.7mmol)，合成中间体36.3。无色的油；ES-MSM+H＝227；HPLCtRet＝2.85min 中间体36.4
类似于中间体7.3的制备烷基化3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.09g，6.44mmol)，合成中间体36.4。无定形产物；ES-MSM+H＝255；HPLCtRet＝3.80min。
中间体37.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(200mg，0.48mmol)，合成中间体37.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝573；HPLCtRet＝5.65min。
中间体38.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体38.2(140mg，0.33mmol)，合成中间体38.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝586；HPLCtRet＝5.59min。
中间体38.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(200mg，0.53mmol)和2-氟乙基胺(79mg，0.74mmol)，合成中间体38.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝425；HPLCtRet＝4.32min。
中间体39.1
类似于中间体1.1的制备烷基化中间体39.2(198.5mg，0.36mmol)，合成中间体39.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝577；HPLCtRet＝5.60min。
中间体39.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(289.0mg，0.76mmol)，合成中间体39.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝549；HPLCtRet＝5.20min。
中间体40.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体15.2(156.3mg，0.27mmol)和2-氯吡啶-5-代硼酸(63.5mg，0.40mmol)，合成中间体40.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝614；HPLCtRet＝5.55min。
中间体41.1
类似于中间体1.1的制备烷基化中间体41.2(207mg，0.4mmol)，合成中间体41.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝533；HPLCtRet＝5.49min。
中间体41.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(680mg，1.8mmol)，合成中间体41.2。白色无定形产物；M+H＝519；HPLCtRet＝5.55min。
中间体42.1
类似于中间体1.1的制备烷基化中间体41.2(207mg，0.4mmol)，合成中间体42.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝547；HPLCtRet＝5.70min。
中间体43.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体43.2(170mg，0.38mmol)，合成中间体43.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝601；HPLCtRet＝5.70min。
中间体43.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(200mg，0.53mmol)和2，2-二氟乙基胺(64mg，0.74mmol)，合成中间体43.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝443；HPLCtRet＝4.49min。
中间体44.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体44.2(230mg，0.55mmol)，合成中间体44.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝579；HPLCtRet＝5.92min。
中间体44.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(300mg，0.79mmol)和异丙胺(0.1g，1.2mmol)，合成中间体44.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝421；HPLCtRet＝4.57min。
中间体45.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(261mg，0.62mmol)，合成中间体45.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝553；HPLCtRet＝5.15min。
中间体46.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(280mg，0.67mmol)，合成中间体46.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝553；HPLCtRet＝5.07min。
中间体47.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(57.7mg，0.14mmol)和中间体47.2(39.4mg，0.14mmol)，合成中间体47.1。白色无定形产物；Rf＝0.40(n-Hex∶AcOEt＝2∶1)。
中间体47.2
在RT和N2下，向(2-溴甲基-苯基)-甲醇(27mg，0.13mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(16.9mg，0.20mmol)在二氯甲烷中的混合物加入cat.PPTS。在RT下搅拌30min后，向反应混合物加入NaHCO3水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱纯化，得到中间体47.2，为无色的油；Rf＝0.80(n-Hex∶AcOEt＝3∶1)；1H NMR(CDCl3)，δ1.27(3H，m)，1.57(2H，m)，1.67(1H，m)，3.38(IH，m)，3.78(1H，td)，4.31(1H，d)，4.39(1H，d)，4.57(1H，d)，4.62(1H，t)，4.95(1H，d)，6.98(m，3H)，7.32(d，1H)。
中间体48.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(200mg，0.48mmol)和中间体48.2(107mg，0.72mmol)，合成中间体48.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝613；HPLCtRef＝5.17min。
中间体48.2
类似于中间体1.5的制备溴化中间体48.3(1.4g，6.6mmol)，合成中间体48.2。无色的油；ES-MSM+H＝277；HPLCtRet＝3.77min 中间体48.3
类似于中间体1.6的制备还原中间体48.4(1.3g，5.4mmol)，合成中间体48.3。无色的油；ES-MSM+H＝213；HPLCtRet＝2.85min 中间体48.4
类似于中间体7.3的制备烷基化3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.1g，6.44mmol)，合成中间体48.4。白色粉末；ES-MSM+H＝241；HPLCtRet＝3.42min 中间体49.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(200mg，0.48mmol)和中间体49.2(211mg，0.72mmol)，合成中间体49.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝631；HPLCtRet＝5.63min。
中间体49.2
始于中间体49.3，类似于中间体1.5的制备溴化中间体19.2(1.14g，4.94mmol)，合成中间体49.2。无色的油；ES-MSM+＝291；HPLCtRet＝2.67min 中间体49.3
类似于中间体1.6的制备还原中间体49.4(1.27g，4.91mmol)，合成中间体49.3。无色的油；ES-MSM+H＝231；HPLCtRet＝3.17min 中间体49.4
类似于中间体7.3的制备烷基化2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(1.00g，5.36mmol)(参见例如WO 99/52907或WO 04/004632)，合成中间体49.4。白色固体；ES-MSM+H＝259；HPLCtRet＝3.73min 中间体50.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体15.2(605.2mg，1.04mmol)和3-羟基苯基代硼酸(215.8mg，1.56mmol)，合成中间体50.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝593；HPLCtRet＝5.15min。
中间体51.1
类似于中间体2.1的制备，偶联中间体15.2(599.7mg，1.03mmol)和4-羟基苯基代硼酸(213.8mg，1.55mmol)，合成中间体51.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝593；HPLCtRet＝5.05min。
中间体52.1
在N2下，向中间体52.2(420mg，0.63mmol)的EtOH(5mL)溶液加入水合肼(95mg，1.90mmol)。在60℃下搅拌1h后，加入冰水淬灭反应混合物。将所得混合物用EtOAc萃取，有机萃取液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。浓缩后，残留物经过硅胶快速色谱纯化，得到中间体52.1，为无色的油；ES-MSM+H＝538；HPLCAtRet＝3.82min。
中间体52.2
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(250mg，0.60mmol)和2-(2-溴甲基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮(270mg，0.81mmol)(参见例如Journal ofthe Chemical Society，Chemical Communications.1989，9，602-3)，合成中间体52.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝668；HPLCtRet＝5.47min。
中间体53.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体51.1(150.7mg，0.25mmol)，合成中间体53.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝706；HPLCtRet＝4.15min。
中间体54.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体50.1(149.2mg，0.25mmol)，合成中间体54.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝706；HPLCtRet＝4.20min。
中间体55.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体15.2(300mg，0.52mmol)和2-甲氧基苯基代硼酸(102mg，0.67mmol)，合成中间体55.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝607；HPLCtRet＝5.87min。
中间体56.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体9.2(200mg，0.49mmol)和中间体36.2(210mg，0.74mmol)，合成中间体56.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝615；HPLCtRet＝4.78min。
中间体57.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(200mg，0.48mmol)和中间体57.2(201mg，0.72mmol)，合成中间体57.1。白色无定形产物；Rf＝0.48(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)ES-MSM+Na＝639。
中间体57.2
类似于中间体1.5的制备溴化中间体57.3(1.0g，4.61mmol)，合成中间体57.2。无色的油；ES-MSM+＝279；HPLCtRet＝2.38min 中间体57.3
类似于中间体1.6的制备还原中间体57.4(1.31g，5.36mmol)，合成中间体57.3。无色的油；Rf＝0.49(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)；ES-MSM+H＝217。
中间体58.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体9.2(200mg，0.49mmol)，合成中间体58.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝541；HPLCtRet＝5.20min。
中间体59.1
类似于中间体1.1的制备，缩合中间体9.2(243mg，0.6mmol)，合成中间体59.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝541；HPLCtRet＝5.25min。
中间体60.1
类似于中间体1.1的制备，缩合中间体9.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体60.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝585；HPLCtRet＝5.21min。
中间体60.2
类似于中间体1.5的制备，溴化中间体60.3(367mg，1.87mmol)，合成中间体60.2。固体粉末；Rf＝0.75(n-Hex∶EtOAc＝2∶1)，1H NMR(CDCl3)，δ2.11(2H，m)，3.48(3H，s)，3.63(2H，t)，4.13(2H，d)，4.57(s，2H)，6.88(2H，d)，6.91(1H，t)，7.26(1H，t)，7.32(1H，t)。
中间体60.3
在室温和N2下，向2-羟基-苯甲酸甲酯(500mg，3.29mmol)与3-甲氧基-丙烷-1-醇(355mg，3.94mmol)的无水THF溶液加入PPh3(1.03g，3.94mmol)和DEAD(1.79mL，3.94mmol)。在66℃下搅拌12h后，在减压下浓缩混合物，残留物经过硅胶快速色谱纯化，得到烷基化产物，为无色的油。随后，在0℃ N2下向这种烷基化产物(420mg，1.87mmol)的无水THF溶液加入LAH(142mg，3.74mmol)。在室温下搅拌1小时后，向反应混合物加入Na2SO4·10H2O，然后用己烷稀释，继之以加入Na2SO4。经过Celite过滤后，在减压下浓缩混合物，残留物经过硅胶快速色谱纯化，得到中间体60.3，为无色的油；Rf＝0.28(n-Hex∶AcOEt＝2∶1)；1H NMR(CDCl3)，δ2.09(2H，m)，3.45(3H，s)，3.56(2H，t)，4.13(2H，t)，4.67(2H，s)，6.88(1H，d)，6.93(1H，t)，7.26(1H，t)，7.27(1H，d)。
中间体61.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体9.2(100mg，0.24mmol)和中间体47.2(81.7mg，0.29mmol)，合成中间体61.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝611；HPLCtRet＝5.45min。
中间体62.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体9.2(100mg，0.24mmol)，合成中间体62.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝548；HPLCtRet＝3.93min。
中间体63.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体63.2(79mg，0.2mmol)，合成中间体63.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝583；HPLCtRet＝5.15min。
中间体63.2
将中间体63.3(1.1g，2.0mmol)与4N HCl的二_烷溶液(10mL)在RT和N2下搅拌。搅拌0.5h后，在减压下浓缩反应混合物，得到粗化合物。然后将粗化合物、DIEA(377mL，2.2mmol)与(Boc)2O(0.46mL，2.0mmol)在DCM(20mL)中的混合物在RT和N2下搅拌1h。加入KHSO4水溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱纯化，得到中间体63.2，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝525；HPLCtRet＝4.67min。
中间体63.3
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(1.7g，3.0mmol)和2-(甲氧基甲氧基)苄基溴(774mg，3.4mmol)(参见例如J.Org.Chem..2000，65，5644-5646)，合成中间体63.3。白色无定形产物；ES-MSM+H＝569；HPLCtRet＝5.20min 中间体64.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体63.2(105mg，0.2mmol)，合成中间体64.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝597；HPLCtRet＝5.24min。
中间体65.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(100mg，0.24mmol)和3-溴甲基苯并噻吩(81mg，0.36mmol)，合成中间体65.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝565；HPLCtRet＝5.70min。
中间体66.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体66.2(250mg，0.4mmol)和4-羟基苯基代硼酸(82mg，0.6mmol)，合成中间体66.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝544；HPLCtRet＝4.68min。
中间体66.2
类似于中间体1.1的制备缩合中间体2.3(2.0g，4.75mmol)和中间体36.2(1.65g，5.7mmol)，合成中间体66.2。白色无定形产物；ES-MSM+＝629；HPLCtRet＝5.20min。
中间体67.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体66.2(250mg，0.4mmol)和3-羟基苯基代硼酸(82mg，0.6mmol)，合成中间体67.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝643；HPLCtRet＝4.84min。
中间体68.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体66.2(337mg，0.53mmol)和2-羟基苯基代硼酸(110mg，0.80mmol)，合成中间体68.1。白色无定形产物；E S-MSM+H＝644；HPLCtRet＝4.92min。
中间体69.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(200mg，0.48mmol)和中间体69.2(140mg，0.48mmol)，合成中间体69.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝627；HPLCtRet＝5.12min。
中间体69.2
类似于中间体1.5的制备溴化中间体69.3(740mg，3.27mmol)，合成中间体69.2。白色粉末；ES-MSM+H＝288；HPLCtRet＝3.79min 中间体69.3
类似于中间体1.6的制备还原中间体69.4(824mg，3.3mmol)，合成中间体69.3。白色粉末；HPLCtRet＝2.52min；Rf＝0.21(EtOAc∶n-Hex＝1∶1) 中间体69.4
类似于中间体7.3的制备烷基化3-(羟甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.85g，9.4mmol)(参见例如Synth.Commun.2001，31，1921-1926)，合成中间体69.4。无定形产物；ES-MSM+H＝255；HPLCtRet＝3.44min 中间体70.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(280mg，0.55mmol)和中间体70.2(180mg，0.66mmol)，合成中间体70.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝611；HPLCtRet＝5.62min。
中间体70.2
类似于中间体1.5的制备溴化中间体70.3(2.1g，10.0mmol)，合成中间体70.2。无色的油；ES-MSM+H＝273；HPLCtRet＝4.43min 中间体70.3
在0℃下，向中间体70.4(5.18g，20.4mmol)、三甲基氯化铵(50mg)与Et3N(3.4mL，24.4mmol)在DCM(100mL)中的混合物加入对-甲苯磺酰氯(4.27g，22.4mmol)。搅拌50min后，向反应混合物加入H2O，混合物然后用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，继之以在减压下浓缩，得到粗产物。然后在0℃下将这种粗产物在THF(100mL)中的溶液用LiAlH4(2.27g，59.8mmol)处理2h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体70.3，为白色无定形产物；ES-MSM+＝211；HPLCtRet＝3.04min。
中间体70.4
在0℃下，向中间体70.5(5.75g，20.4mmol)与Et3N(3.7mL，26.5mmol)在THF(100mL)中的混合物加入氯甲酸乙酯(2.5mL，26.5mmol)。搅拌20min后，过滤反应混合物以除去无机盐，在减压下浓缩滤液。在0℃下将这种粗产物在MeOH(50mL)中的溶液用NaBH4(过量)处理20min。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体70.4，为白色无定形产物；ES-MSM+Na＝283；HPLCtRet＝3.92min。
中间体70.5
将中间体70.6(9.0g，31.9mmol)与KOH(1.61g，28.7mmol)在THF(100mL)与MeOH(30mL)中的混合物在N2下回流3.5h。冷却至RT后，缓慢加入浓HCl调节反应混合物至弱酸性pH，混合物用Et2O萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体70.5，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝269；HPLCtRet＝3.15min。
中间体70.6
将5-羟基-间苯二甲酸二甲酯(7.02g，33.4mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(8.16g，33.4mmol)、KI(6.1g，36.7mmol)与K2CO3(5.1g，36.7mmol)在DMF(100mL)中的混合物在70℃ N2下搅拌5h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体70.6，为白色固体；ES-MSM+H＝283；HPLCtRet＝3.90min 中间体71.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体71.2(300mg，0.48mmol)和4-吡啶基代硼酸(294mg，2.4mmol)，合成中间体71.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝612；HPLCtRet＝3.68min。
中间体71.2
类似于中间体1.1的制备缩合中间体2.3(1.0g，2.3mmol)和中间体70.2(840mg，3.1mmol)，合成中间体71.2。白色无定形产物；ES-MSM＝613，M+2H＝615；HPLCtRet＝5.40min。
中间体72.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体71.2(300mg，0.48mmol)和3-吡啶基代硼酸(294mg，2.4mmol)，合成中间体72.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝612；HPLCtRet＝3.72min。
中间体73.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体71.2(100mg，0.16mmol)和4-羟基苯基代硼酸(32mg，0.24mmol)，合成中间体73.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝627；HPLCtRet＝4.84min。
中间体74.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体71.2(100mg，0.16mmol)和3-羟基苯基代硼酸(32mg，0.24mmol)，合成中间体74.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝627；HPLCtRet＝4.93min。
中间体75.1
类似于中间体1.1的制备烷基化中间体1.2(100mg，0.24mmol)和中间体75.2(111mg，0.36mmol)，合成中间体75.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝649；HPLCtRet＝5.42min。
中间体75.2
类似于中间体1.5的制备溴化中间体75.3(2.0g，8.1mmol)，合成中间体75.2。无色的油；Rf＝0.42(EtOAc∶n-Hex＝1∶5)，1H NMR(CDCl3)，δ2.11(2H，m)，3.37(3H，s)，3.58(2H，t)，4.55(2H，t)，4.76(2H，s)，7.26(1H，s)，7.46(1H，dd)，7.63(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.99(1H，d)。
中间体75.3
类似于中间体1.6的制备还原中间体75.4(2.5g，9.6mmol)，合成中间体75.3。无色的油，Rf＝0.29(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)，1H NMR(CDCl3)，δ2.11(2H，m)，3.37(3H，s)，3.59(2H，t)，4.55(2H，t)，5.11(2H，s)，7.03(1H，s)，7.38(1H，dd)，7.61(1H，dd)，7.79(1H，d)，7.85(1H，d)。
中间体75.4
将2-氯-喹啉-4-甲酸(2.0g，9.6mmol)、3-甲氧基-丙醇(2.1g，24mmol)与NaH(1.0g，26mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃ N2下搅拌。搅拌4.5h后，缓慢加入浓HCl调节反应混合物至弱酸性pH，将混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体75.4，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝262；HPLCtRet＝3.30min 中间体76.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(90mg，0.18mmol)和中间体76.2(51 mg，0.22mmol)，合成中间体76.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝598；HPLCtRet＝5.30min。
中间体76.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体76.3(400mg，2mmol)，合成中间体76.2。ES-MSM+H＝237；HPLCtRet＝2.32min 中间体76.3
将中间体76.4(400mg，2.0mmol)与MnO2(2.0g，过量)在甲苯(30mL)中的混合物在RT和N2下搅拌1天。过滤除去MnO2后，在减压下浓缩滤液，经过硅胶快速色谱纯化，得到中间体76.3，为无色的油；ES-MSM+H＝196；HPLCtRet＝3.20min 中间体76.4
类似于中间体75.3的制备还原中间体76.5(650mg，3.08mmol)，合成中间体76.4。ES-MSM+H＝198；HPLCtRet＝1.87min 中间体76.5
类似于中间体75.4的制备烷基化2-氯-吡啶-6-甲酸(650mg，3.08mmol)，合成中间体76.5。白色粉末；HPLCtRet＝2.05min；1HNMR(CDCl3)δ2.04-2.11(m，2H)，3.39(s，3H)，3.56(t，2H)，4.48(t，2H)，7.00-7.02(m，1H)，7.77-8.02(m，2H)。
中间体77.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(150mg，0.3mmol)和中间体77.2(142mg，0.6mmol)，合成中间体77.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝598；HPLCtRet＝4.55min。
中间体77.2
将中间体77.3(400mg，2.03mmol)与SOCl2(1mL，11.4mmol)在DCM(1mL)中的混合物在60℃和N2下搅拌。搅拌1小时后，在减压下浓缩反应混合物。这种粗产物无需纯化即可使用。将这种粗产物与过量环丙基胺在DMF(4mL)中的混合物在RT和N2下搅拌。搅拌7h后，在减压下浓缩反应混合物，经过硅胶快速色谱纯化，得到中间体77.2，为无色的油(420mg，1.78mmol；88％)；ES-MSM+H＝237；HPLCtRet＝1.93min 中间体77.3
类似于中间体1.6的制备还原中间体77.4(500mg，2.37mmol)，合成中间体77.3。无色的油；ES-MSM+H＝198；HPLCtRet＝1.75min 中间体77.4
类似于中间体75.4的制备烷基化2-氯-异烟酸(1.1g，6.9mmol)，合成中间体77.4。无色的油；ES-MSM+H＝212；HPLCtRet＝2.52min 中间体78.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(375mg，0.75mmol)和中间体78.2(224mg，0.83mmol)，合成中间体78.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝632；HPLCtRet＝5.60min。
中间体78.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体78.3(350mg，1.52mmol)，合成中间体78.2。ES-MSM+H＝271；HPLCtRet＝2.45min 中间体78.3
类似于中间体76.3的制备氧化中间体78.4(2.3g，10mmol)，合成中间体78.3。无色的油；Rf＝0.66(EtOAc∶n-Hex＝1∶3)；1H NMR(CDCl3)；δ2.08(dt，2H)，3.32(s，3H)，3.55(t，2H)，4.45(s，2H)，7.02(s，1H)，7.32(s，1H)，9.90(s，1H)。
中间体78.4
在0℃下，向3-甲氧基-1-丙醇(5.16，57.3mmol)与NaH(2.3g，57.3mmol)的无水THF溶液加入2-6-二氯异烟酸(5g，26mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1.5h，然后加入H2O淬灭反应。将反应混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液，得到2-氯-6-(3-甲氧基-丙氧基)-异烟酸，直接用于下一反应。在0℃向2-氯-6-(3-甲氧基-丙氧基)-异烟酸的溶液加入ClCO2Et(3.7mL，39mmol)和三乙胺(5.4mL，39mmol)。在RT下搅拌30min后，将反应混合物通过Celite过滤，在减压下浓缩。将残留物用NaBH4的EtOH(50mL)溶液处理，得到中间体78.4，为无色的油；Rf＝0.43(EtOAc∶n-Hex＝1∶3)。1HNMR(CDCl3)；δ2.12(dt，2H)，3.36(s，3H)，3.55(t，2H)，4.45(s，2H)，7.05(s，1H)，7.32(s，1H)。
中间体79.1
类似于中间体1.2的制备缩合中间体79.2(117mg，0.19mmol)，合成中间体79.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝640；HPLCtRet＝4.50min。
中间体79.2
类似于中间体1.3的制备水解中间体79.3(280mg，0.5mmol)，合成中间体79.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝613；HPLCtRet＝4.59min。
中间体79.3
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体79.4(385mg，0.7mmol)，合成中间体79.3。白色无定形产物；ES-MSM+H＝627；HPLCtRet＝5.05min。
中间体79.4
类似于中间体63.2的制备去保护和保护中间体79.5(2.09g，4.7mmol)，合成中间体79.4。白色无定形产物；ES-MSM+H＝555；HPLCtRet＝4.82min。
中间体79.5
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(3.12g，7.5mmol)，合成中间体79.5。白色无定形产物；ES-MSM+H＝599；HPLCtRet＝5.27min。
中间体80.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(55mg，0.13mmol)和中间体80.2(41.3mg，0.14mmol)，合成中间体80.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝642；HPLCtRet＝5.37min。
中间体80.2
类似于中间体1.5的制备溴化中间体80.3(45mg，0.19mmol)，合成中间体80.2。白色粉末；Rf＝0.72(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)。1H NMR(CDCl3)；δ1.85-1.95(dt，2H)，3.37(s，3H)，3.50(t，2H)，3.55(t，2H)，3.80(s，3H)，4.45(s，2H)，4.46(s，2H)，6.80-6.85(m，2H)，6.94(brs，1H)。
中间体80.3
类似于中间体1.6的制备还原中间体80.4，合成中间体80.3。无色的油；ES-MSM+H＝241；HPLCtRet＝2.74min 中间体80.4
类似于中间体7.3的制备烷基化3-(溴甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(参见例如Tetrahedron Lett.1990，31，6313-16)，合成中间体80.4。白色无定形产物；Rf＝0.32(DMC∶MeOH＝20∶1)。1H NMR(CDCl3)；δ1.78(dq，2H)，3.35(s，3H)，3.45(t，2H)，3.55(t，2H)，3.85(s，3H)，4.50(s，2H)，6.82-6.85(m，1H)，6.93-6.94(m，2H)。
中间体81.1
类似于中间体1.2的制备缩合中间体79.2(360mg，0.6mmol)，合成中间体81.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝626；HPLCtRet＝4.59min。
中间体82.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(300mg，0.6mmol)和中间体82.2(235mg，0.9mmol)，合成中间体82.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝622；HPLCtRet＝5.70min。
中间体82.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体3.4(3.3g，15mmol)，合成中间体82.2。无色的油；ES-MSM+H＝261；HPLCtRet＝2.74min。
中间体83.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(300mg，0.6mmol)和中间体83.2(330mg，0.9mmol)，合成中间体83.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝634；HPLCtRet＝5.46min。
中间体83.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体83.3(3.3g，14.2mmol)，合成中间体83.2。无色的油；HPLC tRet＝2.72min；Rf＝0.19(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1) 中间体83.3
类似于中间体3.4的制备进行吲哚-3-甲醛(1.5g，10.3mmol)与甲苯-4-磺酸4-甲氧基-丁酯(3.2g，12.4mmol)的烷基化反应，合成中间体83.3。无色的油；Rf＝0.61(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)；ES-MSM+H＝232。
中间体84.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(150mg，0.4mmol)和中间体84.2(147mg，0.6mmol)，合成中间体84.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝606；HPLCtRet＝5.47min。
中间体84.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体84.3(2.0g，9.8mmol)，合成中间体84.2。无色的油；ES-MSM+H＝245；HPLCtRet＝2.47min 中间体84.3
类似于中间体3.4的制备进行吲哚-3-甲醛(2.0g，13.8mmol)与1-溴-2-甲氧基-乙烷(2.3g，16.5mmol)的烷基化反应，合成中间体84.3。无色的油；ES-MSM+H＝204；HPLCtRet＝3.04min 中间体85.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(150mg，0.4mmol)和中间体85.2(155mg，0.6mmol)，合成中间体85.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝620；HPLCtRet＝5.64min。
中间体85.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体85.3(2.6g，11.9mmol)，合成中间体85.2。褐色的油；ES-MSM+H＝259；HPLCtRet＝2.70min 中间体85.3
类似于中间体3.4的制备进行吲哚-3-甲醛(2.0g，13.8mmo1)与2-溴-1-乙氧基乙烷(2.07mL，18.3mmol)的烷基化，合成中间体85.3。无色的油；ES-MSM+H＝218；HPLCtRet＝3.34min 中间体86.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体1.2(150mg，0.36mmol)和中间体86.2(130mg，0.43mmol)，合成中间体86.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝641；HPLCtRet＝5.59min。
中间体86.2
类似于中间体1.5的制备溴化中间体86.3(200mg，0.82mmol)，合成中间体86.2。无色的油；ES-MSM+H＝303；HPLCtRet＝4.45min。
中间体86.3
类似于中间体1.6的制备还原中间体86.4(2.1g，7.8mmol)，合成中间体86.3。无色的油；ES-MSM+H＝241；HPLCtRet＝3.15min 中间体86.4
将3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.5g，8.2mmol)、3-乙氧基-丙醇(1.42mL，12mmol)、PPh3(4.2g，16mmol)与DEAD(2.53mL，16mmol)在THF(30mL)中的混合物在RT和N2下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，经过硅胶快速色谱纯化，得到中间体86.4，为白色粉末；ES-MSM+H＝269；HPLCtRet＝4.17min 中间体87.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体87.2(150mg，0.24mmol)和4-羟基苯基代硼酸(49mg，0.36mmol)，合成中间体87.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝636；HPLCtRet＝4.82min。
中间体87.2
类似于中间体3.1的制备缩合中间体2.4(1.0g，2.6mmol)和中间体3.3(1.0g，3.9mmol)，合成中间体87.2。白色无定形产物；ES-MSM＝622，M+2H＝624；HPLCtRet＝5.42min。
中间体88.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体87.2(150mg，0.24mmol)和3-羟基苯基代硼酸(49mg，0.36mmol)，合成中间体88.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝636；HPLCtRet＝4.92min。
中间体89.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体87.2(200mg，0.32mmol)和4-吡啶基代硼酸(196mg，1.6mmol)，合成中间体89.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝621；HPLCtRet＝3.73min。
中间体90.1
类似于中间体2.1的制备偶联中间体87.2(200mg，0.32mmol)和3-吡啶基代硼酸(196mg，1.6mmol)，合成中间体90.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝621；HPLCtRet＝3.70min。
中间体91.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(150mg，0.30mmol)和中间体91.2(114mg，0.45mmol)，合成中间体91.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝632；HPLCtRet＝5.92min。
中间体91.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体91.3(1.5g，6.6mmol)，合成中间体91.2。淡黄色固体；ES-MSM+H＝271；HPLCtRet＝3.09min 中间体91.3
将吲哚-3-甲醛(1.0g，7.0mmol)、Et3N(1.8mL，12mmol)与戊酰氯(1.2g，10mmol)在THF(10mL)中的混合物在0℃ N2下搅拌。搅拌3h后，向反应混合物加入H2O，然后用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，得到中间体91.3，为淡黄色固体；Rf＝0.88(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)，1H NMR(CDCl3)，δ1.02(3H，t)，1.52(2H，dt)，1.87(2H，m)，3.02(2H，t)，7.01(1H，dd)，7.45(1H，dd)，8.12(1H，s)，8.27(1H，d)，8.44(1H，d)。
中间体92.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(150mg，0.30mmol)和中间体92.2(102mg，0.45mmol)，合成中间体92.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝590；HPLCtRet＝5.30min。
中间体92.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲醛(1.0g，5.3mmol)，合成中间体92.2。无色的油；ES-MSM+H＝229；HPLCtRet＝2.45min 中间体93.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(150mg，0.30mmol)和中间体93.2(122mg，0.45mmol)，合成中间体93.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝634；HPLCtRet＝5.70min。
中间体93.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体93.3(2.3g，9.9mmol)，合成中间体93.2。无色的油；ES-MSM+＝272；HPLCtRet＝2.79min 中间体93.3
类似于中间体3.4的制备进行2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2.0g，12.5mmol)与甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(3.7g，15.0mmol)的烷基化，合成中间体93.3。无色的油；ES-MSM+H＝232；HPLCtRet＝3.38min 中间体94.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(300mg，0.6mmol)和中间体94.2(330mg，1.2mmol)，合成中间体94.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝634；HPLCtRet＝5.67min。
中间体94.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体94.3(3.2g，13.8mmol)，合成中间体94.2。无色的油；ES-MSM+＝273；HPLCtRet＝2.56min 中间体94.3
类似于中间体3.4的制备进行1H-吲哚-3-甲醛(2.0g，13.8mmol)与甲苯-4-磺酸3-乙氧基-丙酯(4.3g，16.5mmol)的烷基化，合成中间体94.3。无色的油；Rf＝0.67(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)，1H NMR(CDCl3)，δ1.32(3H，t)，2.15(2H，dt)，3.33(2H，t)，3.45(2H，q)，4.35(2H，t)，7.22-7.45(3H，m)，7.72(1H，s)，8.30-8.40(1H，m)，9.95(1H，s)。
中间体98.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(150mg，0.40mmol)和中间体98.2(131mg，0.48mmol)，合成中间体98.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝634；HPLCtRet＝5.39min。
中间体98.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体98.3(820mg，3.3mmol)，合成中间体98.2。淡黄色固体；ES-MSM+H＝246；HPLCtRet＝2.42min 中间体98.3
将吲哚-3-甲醛(1.0g，7.0mmol)、Et3N(3.1 mL，20mmol)与3-甲氧基丙酰氯(1.0g，8.0mmol)在THF-CH2Cl2(13mL，10∶3)中的混合物在0℃和N2下搅拌。在室温下搅拌12h后，加入H2O，所得混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，得到中间体98.3，为白色固体；Rf＝0.32(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)，1HNMR(CDCl3)，δ3.25(2H，t)，3.41(3H，s)，3.90(2H，t)，7.39-7.47(2H，m)，8.16(1H，s)，8.28(1H，d)，8.44(1H，d)，10.13(1H，s)。
中间体99.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(154mg，0.31mmol)和中间体99.2(100mg，0.39mmol)，合成中间体99.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝621；HPLCtRet＝5.42min。
中间体99.2
类似于中间体3.3的制备还原性胺化中间体99.3(500mg，2.3mmol)，合成中间体99.2。无色的油；ES-MSM+H＝260；HPLCtRet＝2.38min 中间体99.3
类似于中间体76.3的制备氧化中间体99.4(700mg，3.18mmol)，合成中间体99.3。无色的油；ES-MSM+H＝219；HPLCtRet＝3.52min 中间体99.4
类似于中间体1.6的制备还原中间体99.5(1.0g，3.4mmol)，合成中间体99.4。无色的油；ES-MSM+H＝221；HPLCtRet＝2.73min 中间体99.5
在0℃和N2下，向吲唑-3-甲酸(2g，13.7mmol)与甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(5g，20.6mmol)在DMF(15mL)中的混合物加入NaH(1.12g，28mmol)。在50℃下搅拌12h后，向反应混合物加入H2O，然后加入浓HCl水溶液，将混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体99.5，为无色的油；ES-MSM+H＝307；HPLCtRet＝3.65min 中间体100.1
类似于中间体1.2的制备缩合中间体1.3(150mg，0.40mmol)和中间体100.2(137mg，0.48mmol)，合成中间体100.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝648；HPLCAtRet＝5.47min。
中间体100.2
类似于中间体3.3的制备缩合中间体100.3(820mg，3.34mmol)和环丙基胺(387mg，6.80mmol)，合成中间体100.2。无色的油；ES-MSM+H＝246；HPLCAtRet＝2.42min。
中间体100.3
类似于中间体3.4的制备缩合吲哚-3-甲醛(650mg，4.5mmol)和4-甲氧基丁酰氯(929mg，6.80mmol)(参见例如Canadian Journal ofChemistry 1982，60，2295-312或US 4559337)，合成中间体100.3。无色的油；Rf＝0.30(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)，1H NMR(CDCl3)，δ2.10-2.18(2H，m)，3.13(2H，t)，3.36(3H，s)，3.53(2H，t)，7.39-7.47(2H，m)，8.12(1H，t)，8.28(1H，d)，8.44(1H，d)，10.13(1H，s)。
中间体101.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体101.2(201mg，0.52mmol)和中间体1.3(173mg，0.35mmol)，合成中间体101.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝640；HPLCAtRet＝4.60min。
中间体101.2
将中间体101.3(1.08g，3.60mmol)、环丙基胺(0.75mL，10.8mmol)与K2CO3(1.0g，7.20mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。加入H2O(20mL)后，将反应混合物用DCM萃取(20mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到中间体101.2，为无色的油；ES-MSM+H＝279；HPLCtRet＝2.02分钟 中间体101.3
类似于中间体1.5的制备溴化中间体101.4(750mg，3.13mmol)，合成中间体101.3。无色的油；ES-MSM+2H＝304；HPLCtRet＝3.09分钟。
中间体101.4
类似于中间体1.6的制备还原中间体101.5(880mg，3.29mmol)，合成中间体101.4。无色的油；Rf＝0.43(AcOEt∶n-Hex＝2∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ2.91(s，3H)，3.55-3.57(m，2H)，3.60-3.65(m，2H)，3.83(s，3H)，4.68(s，2H)，6.67(brs，1H)，7.02(s，1H)，7.23-7.27(m，2H)。
中间体101.5
类似于中间体1.2的制备缩合5-甲氧基-间苯二甲酸单甲酯(1.01g，4.24mmol)和2-甲氧基乙基胺(0.95g，12.7mmol)，合成中间体101.5。白色无定形产物；Rf＝0.47(AcOEt∶n-Hex＝2∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.40(s，3H)，3.52-3.60(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，3.88(s，3H)，3.95(s，3H)，6.51(brs，1H)，7.60-7.61(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，8.14(brs，1H)。
中间体102.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体102.1(125mg，0.34mmol)和中间体3.2(114mg，0.23mmol)，合成中间体102.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝726；HPLCAtRet＝5.65min。
中间体102.2
类似于中间体3.3的制备胺化中间体102.3(200mg，0.52mmol)，合成中间体102.2。无色的油；ES-MSM+H＝365；HPLCtRet＝2.97分钟。中间体102.3
类似于中间体1.5的制备溴化中间体102.4(285mg，0.88mmol)，合成中间体102.3。无色的油；Rf＝0.80(AcOEt∶n-Hex＝1∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.40-1.50(brs，9H)，3.30(s，3H)，3.38-3.55(m，4H)，3.80(s，3H)，4.40(s，2H)，4.45(brs，2H)，6.65-6.85(m，3H)。
中间体102.4
类似于中间体1.6的制备还原中间体102.5(366mg，1.04mmol)，合成中间体102.4。无色的油；Rf＝0.24(AcOEt∶n-Hex＝1∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.40-1.55(brs，9H)，3.30(s，3H)，3.35-3.55(m，4H)，3.80(s，3H)，4.45(s，2H)，4.60(d，2H)，6.65-6.82(m，3H)。
中间体102.5
将3-溴甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(300mg，1.16mmol)(参见例如Tetrahedron Lett，1993，31，6313)、2-甲氧基-乙基胺(260mg，3.47mmol)与K2CO3(0.32g，2.32mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。加入H2O(20mL)后，将反应混合物用CH2Cl2萃取(20mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到3-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，为油(217mg，0.85mmol；85％；ES-MSM+H＝254；HPLCtRet＝2.29分钟)。这种粗产物无需纯化即可使用。在RT下向这种粗产物加入Et3N(0.48mL，3.47mmol)、(BOC)2O(380mg，1.74mmol)在DCM(5mL)中的混合物。搅拌1h后，加入H2O淬灭反应混合物，将混合物用DCM萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体102.5，为白色无定形物；Rf＝0.47(AcOEt∶n-Hex＝1∶2)1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.40-1.55(brs，9H)，3.30(s，3H)，3.35-3.55(m，4H)，3.80(s，3H)，3.90(s，3H)，4.45(brs，2H)，6.95-7.0(brs，1H)，7.40(m，1H)，7.50(m，1H)。
中间体103.1
类似于中间体1.1的制备烷基化中间体103.2(238mg，0.41mmol)，合成中间体103.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝605；HPLCtRet＝5.82min。
中间体103.2
将中间体1.3(272mg，0.72mmol)、中间体103.3(170mg，0.79mmol)与DMT-MM(239mg，0.86mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在60℃和N2下搅拌5.5h。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体103.2，为褐色的油；ES-MSM+H＝577；HPLCAtRet＝5.64min。
中间体103.3
将中间体103.4(1.70g，6.93mmol)与氯化锡(II)二水合物(4.69g，20.8mmol)在EtOAc(30mL)中的混合物在回流和N2下搅拌8h。加入8NKOH溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体103.3，为黄色的油；ES-MSM+H＝216；HPLCAtRet＝2.40min。
中间体103.4
将4-氯-2-氟-硝基苯(1.23g，7.0mmol)、3-甲氧基-1-丙醇(737μL，7.7mmol)与TBAB(451mg，1.4mmol)在8M KOH(10mL)与甲苯(10mL)中的混合物在60℃和N2下搅拌3小时。向残留物加入H2O后，将混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体103.4，为黄色的油；Rf0.5(AcOEt/Hex＝1∶2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(quint.，2H)，3.36(s，3H)，3.58(t，2H)，4.20(t，2H)，7.00(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.82(d，1H)。
中间体104.1
类似于中间体91.3的制备酰化中间体104.2(150mg，0.25mmol)，合成中间体104.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝612；HPLCtRet＝3.75min。
中间体104.2
类似于中间体52.1的制备去保护中间体104.3(378mg，0.51mmol)，合成中间体104.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝612；HPLCtRet＝3.75min。
中间体104.3
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体79.4(363mg，0.66mmol)，合成中间体104.3。白色无定形产物；ES-MSM+H-tBu＝686；HPLCtRet＝5.55min。
中间体105.1
将中间体105.2(101mg，0.15mmol)与pTsOH-H2O(8.4mg，0.044mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在60℃和N2下搅拌2小时。在真空中除去MeOH。向残留物加入饱和NaHCO3水溶液后，将混合物用DCM萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体105.1，为无色的油；ES-MSM+＝599；HPLCtRet＝5.57分钟。
中间体105.2
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(101mg，0.15mmol)，合成中间体105.2。无色无定形产物；Rf＝0.54(仅EtOAc)，1H NMR(CDCl3)，δ0.25-0.72(4H，m)，1.40-1.89(6H，m)，1.50(9H，s)，2.30-2.45(1H，m)，2.68-2.90(1H，m)，3.43-3.59(2H，m)，3.69(3H，s)，3.52-3.69(3H，m)，3.70-3.79(2H，m)，3.82-3.90(2H，m)，3.97-4.10(5H，m)，4.17-4.70(3H，m)，6.17-6.38(3H，m)，7.15(1H，d)，7.30-7.72(8H，m)。
中间体105.3
在0℃和N2下，向LAH(17mg，0.45mmol)的THF(5mL)溶液加入中间体105.4(100mg，0.30mmol)的THF(10mL)溶液。在RT下搅拌10小时和在70℃下搅拌3小时后，在0℃下加入饱和Na2SO4(3mL)。将混合物在RT下搅拌1h，然后通过Celite垫过滤混悬液。滤液用Et2O萃取(20mL，x2)。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体105.3，为黄色的油；ES-MSM+H＝322；HPLCtRet＝2.77分钟 中间体105.4
类似于中间体1.2的制备缩合中间体105.5(1.48g，5.00mmol)，合成中间体105.4。无色无定形产物；Rf＝0.58(EtOAc)，1H NMR(CDCl3)，δ0.49-0.65(2H，m)，0.85-0.90(2H，m)，1.48-1.90(6H，m)，2.88-2.94(1H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.87(3H，s)，3.79-3.97(2H，m)，4.00-4.20(3H，m)，4.69(1H，t)，6.18(1H，brs)，6.60(1H，s)，6.86(1H，d)，8.02(1H，s)。
中间体105.5
类似于中间体1.3的制备水解中间体105.6(1.51g，4.87mmol)，合成中间体105.5。黄色的油；Rf＝0.09(己烷/EtOAc 1∶3)。1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.90(6H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.87(3H，s)，3.79-3.97(2H，m)，4.00-4.20(3H，m)，4.69(1H，t)，6.74(1H，t)，7.21(1H，t)，7.28(1H，t)。
中间体105.6
类似于中间体36.4的制备烷基化3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.00g，5.45mmo1)，合成中间体105.6。黄色的油；Rf＝0.61(己烷/EtOAc 1∶3)。1HNMR(CDCl3)δ1.48-1.90(6H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.87(3H，s)，6.91(3H，s)，3.79-3.97(2H，m)，4.00-4.20(3H，m)，4.69(1H，t)，6.69(1H，t)，7.18(1H，t)，7.21(1H1 1)。
中间体106.1
类似于中间体91.3的制备酰化中间体106.2(98mg，0.16mmol)，合成中间体106.1。无色无定形产物；ES-MSM+＝640；HPLCtRet＝4.60分钟。
中间体106.2
在0℃下，向中间体106.3(401mg，0.64mmol)在THF(15mL)、1NNaOH(1mL)与H2O(5mL)中的溶液加入PPh3(253mg，0.96mmol)。在RT下搅拌10小时后，加入H2O(10mL)。将混合物用Et2O萃取(20mL，x2)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体106.2，为无色的油；Rf＝0.40(MeOH/DCM 1∶5)；1H-NMR(CDCl3)δ0.41-0.70(m，4H)，1.51(s，9H)，1.53-1.67(m，2H)，2.29-2.43(m，1H)，2.68-2.75(m，2H)，3.00-3.12(m，2H)，3.55-3.76(m，3H)，3.71(s，3H)，3.82-3.98(m，2H)，4.02-4.61(m，3H)，6.05-6.35(m，3H)，7.12(brs，1H)，7.30-7.61(m，8H)。
中间体106.3
将中间体106.4(458mg，0.61mmol)与NaN3(119mg，1.82mmol)在DMF(1 5mL)中的混合物在70℃下搅拌3.5小时。冷却至0℃后，向反应混合物加入H2O(25mL)，将反应混合物用Et2O萃取(30mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体106.3，为无色无定形产物；Rf＝0.68(己烷/EtOAc 1∶1)；1H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.72(m，4H)，1.56(S，9H)，2.29-2.42(m，1H)，2.68-2.75(m，2H)，3.45-3.56(m，4H)，3.70(s，3H)，3.68-3.78(m，2H)，3.98-4.10(m，2H)，4.29-4.61(m，2H)，6.05-6.32(m，3H)，7.12(d，1H)，7.28-7.60(m，8H)。
中间体106.4
在0℃下，向中间体105.1(380mg，0.64mmol)与Et3N(0.07mL，0.51mmol)的DCM(15mL)溶液加入TsCl(145mg，0.76mmol)。在RT下搅拌1.5小时后，加入H2O(10mL)。将混合物用DCM萃取。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体106.4，为无色无定形产物；Rf＝0.64(己烷/EtOAc 1∶1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.39-0.72(m，4H)，1.56(s，9H)，2.29-2.42(m，1H)，2.44(s，3H)，2.68-2.75(m，2H)，3.45-3.75(m，3H)，3.69(s，3H)，3.91-4.07(m，3H)，4.20-4.32(m，3H)，4.35-4.61(m，1H)，5.93-6.22(m，3H)，7.12(d，1H)，7.28-7.58(m，10H)，7.81(d，2H)。
中间体107.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体3.2(150mg，0.30mmol)和中间体107.2(120mg，0.44mmol)，合成中间体107.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝634；HPLCtRet＝5.24min。
中间体107.2
类似于中间体3.3的制备缩合中间体107.3(500mg，2.16mmol)和环丙基胺(232μL，3.24mmol)，合成中间体107.2。无色的油；ES-MSM+H＝273；HPLCAtRet＝2.45min。
中间体107.3
类似于中间体3.4的制备缩合吲哚-3-甲醛(1.00g，6.90mmol)和溴乙酸乙酯(920μL，8.30mmol)，合成中间体107.3。无色的油；ES-MSM+H＝232；HPLCAtRet＝3.09min。
中间体108.1
类似于中间体79.3的制备烷基化中间体79.4(333mg，0.60mmol)，合成中间体108.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝641；HPLCtRet＝5.05min。
中间体109.1
类似于中间体103.1的制备烷基化中间体109.2(172mg，0.0.30mmol)，合成中间体109.1。黄色无定形产物；ES-MSM+H＝601；HPLCtRet＝5.30min。
中间体109.2
类似于中间体103.2的制备缩合中间体1.3(253mg，0.67mmol)和中间体109.3(197mg，0.93mmol)，合成中间体109.2。黄色无定形产物；ES-MSM+H＝573；HPLCtRet＝5.00min。
中间体109.3
类似于中间体103.3的制备还原中间体109.4(1.76g，2.60mmol)，合成中间体109.3。白色无定形产物；ES-MSM+H＝212；HPLCtRet＝1.93min。
中间体109.4
使中间体109.5(634mg，2.77mmol)与TBAB(44.6mg，0.14mmol)在MeOH(560μL)与甲苯(3mL)中的混合物回流。搅拌2小时后，在0℃下加入H2O，将反应混合物用Et2O萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体109.4，为黄色的油；ES-MSM+H＝242；HPLCtRet＝3.47分钟 中间体109.5
类似于中间体3.4的制备烷基化4-氟-2-羟基-硝基苯(1.57g，10.0mmol)，合成中间体109.5。黄色的油；ES-MSM+H＝230；HPLCtRet＝3.54min。
中间体110.1
类似于中间体79.3的制备烷基化中间体79.4(166mg，0.30mmol)，合成中间体110.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝669；HPLCtRet＝5.35min。
中间体111.1
类似于中间体1.3的制备水解中间体110.1(201mg，0.30mmol)，合成中间体111.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝641；HPLCtRet＝4.59min。
中间体112.1
类似于中间体1.2的制备缩合中间体111.1(112mg，0.17mmol)，合成中间体112.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝654；HPLCtRet＝4.45min。
实施例113
类似于实施例1的制备去保护中间体113.1(205mg，0.3mmol)，合成实施例113。白色粉末；ES-MSM+H＝567；HPLCtRet＝3.65min。
中间体113.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体113.2(400mg，0.79mmol)和1-溴甲基-2，3-二氯苯(264mg，0.94mmol)，合成中间体113.1。无色无定形产物；ES-MSM+＝667；HPLCtRet＝5.45min。
中间体113.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体113.3(1.72g，3.66mmol)和过量环丙基胺，合成中间体113.2。白色粉末；ES-MSM+H＝509；HPLCtRet＝4.32min。
中间体113.3
类似于中间体1.3的制备水解中间体113.4(5.3g，11mmol)，合成中间体113.3。无色的油；Rf＝0.20(AcOEt)；1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.49(brs，2H)，3.59(t，2H)，3.79(s，6H)，4.24(brs，2H)，4.99(s，2H)，6.41(t，1H)，6.56(d，2H)，6.75-6.77(m，2H)，6.90-6.92(m，1H)，7.24(d，1H)。
中间体113.4
类似于中间体1.4的制备缩合4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(5.84g，15mmol)和3-(3，5-二甲氧基苄氧基)苯基代硼酸(6.5g，22mmol)，合成中间体113.4。无色的油；ES-MSM-tBU＝428；HPLCtRet＝4.95min。
实施例114
类似于实施例1的制备去保护中间体114.1(115mg，0.19mmol)，合成实施例114。固体粉末；ES-MSM+H＝507；HPLCtRet＝3.82min。
中间体114.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体114.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝607；HPLCtRet＝5.84min。
中间体114.2
将中间体114.3(1.52g，2.7mmol)与4N HCl的二_烷溶液(15mL)在RT和N2下搅拌。搅拌1小时后，在减压下浓缩反应混合物，得到粗产物。然后将粗产物、Et3N(1.12mL，8.1mmol)与(Boc)2O(707mg，3.2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在RT和N2下搅拌1h。加入KHSO4水溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体114.2，为白色无定形产物；ES-MSM+＝517；HPLCtRet＝4.70min。
中间体114.3
类似于中间体1.1的制备缩合中间体114.4(10.6g，26.3mmol)和1-溴甲基-2，3-二氯苯(10.4g，39.5mmol)，合成中间体114.3。白色粉末；ES-MSM+＝561；HPLCtRet＝5.30min。
中间体114.4
类似于中间体1.2的制备缩合中间体114.5(2.54g，7.1mmol)和环丙基胺(0.73mL，10.6mmol)，合成中间体114.4。无色的油；Rf＝0.23(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)；1H NMR(CDCl3)δ0.5-0.6(m，4H)，1.52(s，9H)，2.48-2.53(m，3H)，3.51(s，3H)，3.62(t，2H)，4.27，(brs，2H)，5.08(brs，1H)，5.20-5.25(s，2H)，6.84-6.87(m，2H)，7.02-7.04(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)。
中间体114.5
类似于中间体1.3的制备水解中间体114.6(509mg，1.35mmol)，合成中间体114.5。无色的油；Rf＝0.30(仅EtOAc)；HPLCtRet＝3.95min。
中间体114.6
类似于中间体1.4的制备缩合4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(5.35g，13.7mmol)和3-甲氧基甲氧基苯基代硼酸(3.75g，20.6mmol)，合成中间体114.6。无色的油；ES-MSM+H＝378；HPLCtRet＝4.37min。
类似于实施例113和114的制备合成下列表2中的实施例。只要不是商业上可获得的，用于制备实施例115-140化合物的中间体的合成如下表2所述(星号(*)表示价键的末端和该片段与分子其余部分键合的末端)。

表2 中间体115.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体115.2(166mg，0.35mmol)，合成中间体115.1。无色无定形产物；ES-MSM-Boc＝559；Rf＝0.44(EtOAc∶n-Hex＝1∶1) 中间体116.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体116.2(166mg，0.35mmol)，合成中间体116.1。无色无定形产物；ES-MSM-Boc＝559；Rf＝0.44(EtOAc∶n-Hex＝1∶1) 中间体116.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体116.3(220mg，0.69mmol)，合成中间体116.2。无色的油；ES-MSM+H＝359；HPLCtRet＝3.10min。
中间体116.3
类似于中间体1.3的制备水解中间体116.4(340mg，1.02mmol)，合成中间体116.3。无色的油；；ES-MSM+H＝320；HPLCtRet＝3.14min。
中间体116.4
类似于中间体1.4的制备缩合4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(416mg，1.07mmol)和3-羟基苯基代硼酸(306mg，1.39mmol)，合成中间体116.4。无色的油；Rf＝0.27(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)；HPLCtRet＝3.63min。
中间体117.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体115.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体117.1。白色无定形产物；Rf＝0.32(仅EtOAc) 中间体118.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体118.1。白色无定形产物；Rf＝0.50(EtOAc) 中间体119.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体119.1。白色无定形产物；Rf＝0.50(EtOAc) 中间体120.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体120.1。白色无定形产物；Rf＝0.50(EtOAc) 中间体121.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体121.1。白色无定形产物；Rf＝0.40(EtOAc) 中间体122.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体122.1。白色无定形产物；Rf＝0.40(EtOAc) 中间体123.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体123.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝667，HPLCtRet＝5.82min。
中间体124.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体124.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝677；HPLCtRet＝6.24min。
中间体125.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体125.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝637；HPLCtRet＝5.72min。
中间体126.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体126.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝667；HPLCtRet＝5.49min。
中间体127.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体127.2(114.3mg，0.18mmol)，合成中间体127.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝667；HPLCtRet＝5.52min。
中间体127.2
类似于中间体1.2的制备烷基化中间体113.3(304.6mg，0.65mmol)，合成中间体127.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝639；HPLCtRet＝5.22min。
中间体128.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体128.1。白色无定形产物；Rf＝0.20(EtOAc∶n-Hex＝1∶2) 中间体129.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体129.1。白色无定形产物；Rf＝0.24(EtOAc∶n-Hex＝1∶2) 中间体130.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(258mg，0.38mmol)，合成中间体130.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝705；HPLCtRet＝4.17min。
中间体131.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体131.1。白色无定形产物；Rf＝0.24(EtOAc∶n-Hex＝1∶2) 中间体132.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体132.1。白色无定形产物；ES-MSM+H-tBu＝581；Rf＝0.29(n-Hex/EtOAc＝3/1) 中间体133.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体133.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝630；HPLCtRet＝3.77min。
中间体134.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体134.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝630；HPLCtRet＝3.77min。
中间体135.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(100mg，0.19mmol)，合成中间体135.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝644；HPLCtRet＝3.87min。
中间体136.1
类似于中间体7.3的制备偶联中间体114.2(517mg，1.0mmol)，合成中间体136.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝593；HPLCtRet＝5.82min。
中间体137.1
类似于中间体7.3的制备烷基化中间体114.2(400mg，0.58mmol)，合成中间体137.1。白色无定形产物；ES-MSM+＝705；HPLCtRet＝4.12min。
中间体138.1
类似于中间体7.3的制备缩合中间体113.2(210mg，0.41 mmol)，合成中间体138.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝718；HPLCtRet＝5.25min。
中间体139.1
类似于中间体7.3的制备缩合中间体113.2(280mg，0.55mmol)，合成中间体139.1。白色无定形产物；Rf＝0.20(n-Hex∶EtOAc＝4∶1) 中间体140.1
类似于中间体3.1的制备偶联中间体113.3(200mg，0.42mmol)，合成中间体140.1。白色无定形产物；ES-MSM+H＝710；HPLCtRet＝5.47min。
实施例141
将中间体141.1(84mg，0.137mmol)与1.氯乙基氯甲酸酯(0.21mL)在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中的混合物在90℃和N2下搅拌2h。加入MeOH(32mL)后，将反应混合物回流2h。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到实施例141，为无定形产物；ES-MSM+＝521；HPLCtRet＝3.77min。
中间体141.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体141.2(102mg，0.23mmol)和1-溴甲基-2，3-二氯苯(67mg，0.27mmol)，合成中间体141.1。无色的油；ES-MSM+＝611；HPLCtRet＝4.55min。
中间体141.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体141.3(190mg，0.46mmol)和环丙基胺(0.11mL，1.65mmol)，合成中间体141.2。无色的油；ES-MSM+H＝453；HPLCtRet＝3.22min。
中间体141.3
类似于中间体1.3的制备水解中间体141.4(235mg，0.55mmol)，合成中间体141.3。无定形产物；ES-MSM+H＝414；HPLCtRet＝3.55min。
中间体141.4
类似于中间体1.4的制备缩合中间体141.5(330mg，0.78mmol)和3-联苯代硼酸(232mg，1.17mmol)，合成中间体141.4。无定形产物；ES-MSM+H＝428；HPLCtRet＝3.87min。
中间体141.5
将1-苄基-4-氧代-3-哌啶-甲酸甲酯盐酸盐(6.0g，21.1mmol)与2MLDA的THF溶液(42.2mL，84.4mmol)在THF(40mL)中的混合物在0℃和N2下搅拌。在0℃下搅拌40min后，加入MOMCl(1.72mL，29.6mmol)，将反应混合物在RT下搅拌1h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，得到粗产物。这种粗产物无需纯化即可使用。在-78℃下向这种粗产物与DIEA(3.5mL，25.3mmol)在DCM(40mL)中的混合物加入Tf2O(1.38mL，8.44mmol)。在RT下搅拌1h后，缓慢加入H2O淬灭反应混合物，将混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体141.5，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝424；HPLCtRet＝2.97min。
实施例142
类似于实施例1的制备去保护中间体142.1(160mg，0.23mmol)，合成实施例142。无定形产物；ES-MSM+＝611；HPLCtRet＝3.80min。
中间体142.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体142.2(194mg，0.35mmol)和1-溴甲基-2，3-二氯苯(140mg，0.53mmol)，合成中间体142.1。无色的油；ES-MSM+＝711；HPLCtRet＝5.45min。
中间体142.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体142.3(328mg，0.64mmol)和环丙基胺(0.15mL，2.2mmol)，合成中间体142.2。无定形产物；ES-MSM+H＝553；HPLCtRet＝4.12min。
中间体142.3
类似于中间体1.3的制备水解中间体142.4(390mg，0.74mmol)，合成中间体142.3。无定形产物；Rf＝0.20(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.68-2.70(m，1H)，3.11-3.21(m，6H)，3.78(s，9H)，4.97-5.03，(m，2H)，5.08(brs，1H)，5.20-5.25(s，2H)，6.08-7.29(m，6H)。
中间体142.4
类似于中间体1.4的制备缩合中间体142.5(410mg，0.95mmol)和3-(3，5-二甲氧基苄氧基)苯基代硼酸(684mg，2.37mmol)，合成中间体142.4。无定形产物；ES-MSM+＝528；HPLCtRet＝4.75min。
中间体142.5
类似于中间体141.5的制备烷基化4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(3.0g，11.7mmol)，合成中间体142.5。无定形产物；ES-MSM+H＝434；HPLCtRet＝4.32min。
实施例143
类似于实施例1的制备去保护中间体143.1(88mg，0.14mmol)，合成实施例143。无色无定形产物；ES-MSM+＝493；HPLCtRet＝3.52min。
中间体143.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体143.2(88mg，0.18mmol)和1-溴甲基-2，3-二氯苯(53mg，0.22mmol)，合成中间体143.1。黄色的油；ES-MSM+＝637.4；HPLCtRet＝5.64min。
中间体143.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体143.3(100mg，0.23mmol)和环丙基胺(0.02mL，0.27mmol)，合成中间体143.2。白色无定形产物；1H-NMR(CDCl3)δ0.48-0.52(m，4H)，1.50(s，9H)，2.42-2.50(m，1H)，3.04(s，3H)，3.31(dd，1H)，4.00(d，1H)，4.10-4.22(m，1H)，4.32-4.49(m，1H)，4.56(d，1H)，4.60-4.75(m，1H)，4.72(d，1H)，5.13(brs，1H)，7.22(d，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.51(s，1H)，7.56-7.60(m，3H).。Rf＝0.57(己烷/EtOAc 1∶3)。
中间体143.3
类似于中间体1.3的制备水解中间体143.4(408mg，0.90mmol)，合成中间体143.3。白色无定形产物；1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.91(s，3H)，3.28-3.35(m，1H)，3.89-4.02(m，1H)，4.13-4.22(m，1H)，4.34(d，J＝12.0Hz，1H)，4.39-4.52(m，1H)，4.69(d，1H)，4.57-4.85(m，1H)，7.22(d，1H)，7.31-7.50(m，5H)，7.52-7.60(m，3H).Rf＝0.48(己烷/EtOAc 1∶3)。
中间体143.4
在0℃下，向中间体143.5(514mg，1.26mmol)在DIEA(5mL)与DCM(10mL)中的溶液加入MOMCl(0.14mL，1.88mmol)。在RT下搅拌10h和加入H2O(15mL)后，将反应混合物用EtOAc萃取(30mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体143.4，为黄色无定形产物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.29(s，3H)，3.28-3.32(m，1H)，3.50(s，3H)，3.86-4.00(m，1H)，4.12-4.25(m，1H)，4.37(d，1H)，4.40-4.55(m，1H)，4.69(d，1H)，4.59-4.86(m，1H)，7.19(d，1H)，7.31-7.48(m，5H)，7.50-7.59(m，3H)。Rf＝0.22(己烷/EtOAc 3∶1)。
中间体143.5
将中间体143.6(128mg，0.31mmol)与NaOMe(25mg，0.47mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在95℃下回流2h。冷却至RT后，在减压下浓缩反应混合物。加入饱和NaHCO3溶液(15mL)后，将反应混合物用DCM萃取(30mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体143.5，为无色无定形产物；1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，1.90(brs，1H)，3.56(s，3H)，3.54-3.61(m，1H)，3.39-3.99(m，1H)，4.02-4.12(m，1H)，4.43-4.59(m，2H)，7.20(d，1H)。7.35(t，1H)，7.40-7.49(m，4H)，7.54-7.62(m，3H)，Rf＝0.19(己烷/EtOAc 3∶1)。
中间体143.6
在0℃下，向中间体143.7(155mg，0.39mmol)的DCM(10mL)溶液加入m-CPBA(243mg，0.99mmol)。在RT下搅拌10h和在0℃下加入饱和NaHCO3溶液(15mL)与Na2S2O3溶液(15mL)后，将反应混合物用DCM萃取(30mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体143.6，为无色无定形产物；1H-NMR(CDCl3)δ1.43-1.52(m，9H)，2.52-2.60(m，0.7H)，3.15-3.20(m，0.3H)，3.35-3.79(m，3H)，3.50(s，1H)，3.58(s，2H)，4.02-4.38(m，2H)，7.32-7.61(m，9H)。Rf＝0.33(己烷/EtOAc 3∶1)。
中间体143.7
在-78℃和N2下，向2M LDA的THF溶液(0.26mL，0.52mmol)与HMPA(0.01mL，0.52mmol)在THF(3mL)中的混合物加入中间体1.4(185mg，0.47mmol)的THF(5mL)溶液达5min。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后在0℃下加入到饱和NH4Cl溶液(15mL)中达10min。加入H2O后，将反应混合物用Et2O萃取(30mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体143.7，为无色的油；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.33-3.46(m，1H)，3.58(s，3H)，3.69-3.78(m，1H)，3.82-3.99(m，1H)，4.32-4.56(m，2H)，6.20-6.30(m，1H)，7.29-7.60(m，9H)。Rf＝0.33(己烷/EtOAc 3∶1)。
实施例144
类似于实施例1的制备去保护中间体144.1(165mg，0.3mmol)，合成实施例144。无定形产物；ES-MSM+H＝507；HPLCtRet＝3.73min。
中间体144.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体144.2(205mg，0.5mmol)和2，3-二氯苄基溴(132mg，0.55mmol)，合成中间体144.1。白色无定形产物；ES-MSM+H-Boc＝507；HPLCtRet＝3.70min。
中间体144.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体144.3(204.7mg，0.5mmol)和环丙基胺(41.3mL，0.6mmol)，合成中间体144.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝607；HPLCtRet＝5.60min。
中间体144.3
类似于中间体1.3的制备水解中间体144.4(390.0mg，0.9mmol)，合成中间体144.3。无色的油；ES-MSM-tBUO＝336；HPLCtRet＝4.43min。
中间体144.4
类似于中间体1.4的制备缩合4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.15g，2.89mmol)和从中间体144.5制备的代硼酸(980mg，3.16mmol)，合成中间体144.4。无色的油；ES-MSM-87＝336；HPLCtRet＝4.43min。
中间体144.5
将3-甲氧基-5-苯基-苯酚(848mg，4.23mmol)(参见例如TetrahedronLetters(1991)，32(29)，3441-3444)、Tf2O(0.76mL，4.65mmol)与DIEA(0.87mL，5.08mmol)在DCM(20mL)中的混合物在0℃下搅拌3.5h。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用DCM萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体144.5，为无色无定形产物；ES-MSM+H＝333；HPLCtRet＝5.12min。
实施例145
类似于实施例1的制备去保护中间体145.1(52mg，0.078mmol)，合成实施例145。固体粉末；ES-MSM＝568；HPLCtRet＝3.75min。
中间体145.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体145.2和1-溴-甲基-2，3-二氯苯(182mg，0.76mmol)，合成中间体145.1。无色的油；ES-MSM+＝668；HPLCtRet＝5.75min。
中间体145.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体145.3(180.3mg，0.38mmol)和环丙基胺(0.057mL，0.77mmol)，合成中间体145.2。白色无定形产物；ES-MSM+H＝510；HPLCtRet＝4.25min。
中间体145.3
类似于中间体1.3的制备水解中间体145.4(201mg，0.41mmol)，合成中间体145.3。无色的油；ES-MSM+H＝471；HPLCtRet＝4.18min。
中间体145.4
类似于中间体1.4的制备缩合4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(238mg，0.61mmol)和中间体145.5(177mg，0.61mmol)，合成中间体145.4。无色的油；ES-MSM+H＝485；HPLCtRet＝4.85min。
中间体145.5
将中间体145.6(1.04g，3.2mmol)与1.6M nBuLi(2.4mL，3.85mmol)的己烷溶液在THF(16mL)中的混合物在-78℃和N2下搅拌。在-78℃下搅拌1h后，加入(iPrO)3B(0.9mL，3.85mmol)，将反应混合物在RT下搅拌3h。缓慢加入2N HCl调节反应混合物至弱酸性pH，将混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体145.5，为白色无定形产物；ES-MSM+H＝290；HPLCtRet＝2.75min。
中间体145.6
将2，6-二溴吡啶(2.06g，8.7mmol)、3，5-二甲氧基苄基醇(1.39g，8.26mmol)与NaH(383mg，9.57mmol)在DMF(35mL)中的混合物在0℃和N2下搅拌2.5h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体145.6，为无定形产物；ES-MSM+H＝326；HPLCtRet＝4.65min。
实施例146
类似于实施例1的制备去保护中间体146.1(54mg，0.09mmol)，合成实施例146。无色无定形产物；ES-MSM+＝534.4；HPLCtRet＝3.67min。
中间体146.1
在0℃下，向中间体146.2(80mg，0.14mmol)与Et3N(0.03mL，0.20mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入AcCl(0.01mL，0.16mmol)的DCM(3mL)溶液。在RT下搅拌4h后，加入H2O(10mL)。将混合物用DCM萃取(20mL，x2)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体146.1，为无色的油；1H-NMR(CDCl3)δ0.32-0.58(m，2H)，0.62-0.73(m，2H)，1.51(s，9H)，1.58(brs，2H)，2.19-2.20(m，1H)，3.27-4.97(m，7H)，6.30-6.40(m，1H)，6.78(t，1H)，6.41(d，1H)，6.84(t，1H)，7.20-7.61(m，10H)。Rf＝0.35(己烷/EtOAc 1∶1)。
中间体146.2
在0℃下，向中间体146.3(89mg，0.14mmol)在THF(10mL)与H2O(3mL)中的溶液加入PPh3(57mg，0.22mmol)。在RT下搅拌10h后，加入H2O(10mL)。将混合物用Et2O萃取(20mL，x2)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体146.2，为无色的油；1H-NMR(CDCl3)δ0.40-0.55(m，2H)，0.62-0.73(m，2H)，1.51(s，9H)，2.01-2.12(m，1H)，2.05(s，3H)，3.26-3.53(m，1H)，3.75-4.40(m，3H)，4.54-4.85(m，2H)，5.04-5.29(m，1H)，5.53(d，2H)，6.30-6.40(m，1H)，6.78(t，1H)，7.17-7.71(m，10H)。Rf＝0.01(EtOAc)。
中间体146.3
将中间体146.4(180mg，0.27mmol)与NaN3(53mg，0.80mmol)在DMF(15mL)中的混合物在95℃下搅拌10h。冷却至0℃后，向反应混合物加入H2O(25mL)，将反应混合物用Et2O萃取(30mL，2x)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体146.3，为褐色无定形产物；1H-NMR(CDCl3)δ0.49-0.80(m，4H)，1.51(s，9H)，2.10-2.48(m，1H)，3.27-4.97(m，7H)，6.22-6.45(m，1H)，6.72-6.85(m，1H)，7.20-7.79(m，10H)。Rf＝0.61(己烷/EtOAc 1∶1)。
中间体146.4
在0℃下，向中间体146.5(150mg，0.25mmol)与Et3N(0.07mL，0.51mmol)的DCM(15mL)溶液加入MsCl(0.03mL，0.38mmol)。在RT下搅拌10h后，加入H2O(10mL)。将混合物用DCM萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体146.4，为黄色固体；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.49-0.92(m，4H)，1.53(s，9H)，2.10-2.21(m，1H)，3.13(s，3H)，3.44-5.00(m，7H)，6.28-6.43(m，1H)，6.78(t，1H)，7.19-7.65(m，10H)。Rf＝0.80(己烷/EtOAc 1∶1)。
中间体146.5
在0℃下，向实施例143(200mg，0.33mmol)在二_烷(10mL)与1NNaOH溶液中的混合物加入Boc2O(0.3mL，0.91mmol)。在RT下搅拌3h后，加入H2O。将混合物用Et2O萃取(30mL，x2)。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体146.5，为黄色的油；1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.59(m，2H)，0.62-0.81(m，2H)，1.53(s，9H)，1.76(brs，1H)，2.08-2.15(m，1H)，2.80-3.90(m，3H)，4.00-5.00(m，4H)，6.38-6.47(m，1H)，6.78-6.88(m，1H)，7.20-7.62(m，10H)。Rf＝0.79(EtOAc)。
实施例147
类似于实施例1的制备去保护中间体147.1(121mg，0.19mmol)，合成实施例147。固体粉末；ES-MSM+H＝493；HPLCtRet＝3.55min。
中间体147.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体147.2和环丙基-(2，3-二氯-苄基)-胺(139mg，0.6mmol)，合成中间体147.1。无色的油；ES-MSM+H＝636；HPLCtRet＝5.75min。
中间体147.2
类似于中间体1.3的制备水解中间体147.3(1.51mg，3.3mmol)，合成中间体147.2。无色的油；ES-MSM-tBUO＝366；HPLCtRet＝4.47min。
中间体147.3
类似于中间体1.4的制备缩合4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.62g，4.2mmol)和中间体147.4(1.69g，5.0mmol)，合成中间体147.3。无色的油；1H-NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.55(brs，2H)，3.50(s，3H)，3.52(s，3H)，3.62(t，2H)，4.26(br s，2H)，5.21(s，2H)，6.82(m，1H)，7.02(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.42(t，2H)，7.55-7.57(m，2H)。Rf＝0.16(EtOAc∶n-Hex＝1∶5)。
中间体147.4
将5-苯基间苯二酚(3.57g，19.1mmol)(参见例如J.Chem.Soc-，Chemical Communications(1978)，(3)，118)、MOMCl(1.22mL，21.1mmol)与DIEA(3.61mL，21.1mmol)在DCM(100mL)中的混合物在0℃下搅拌30min。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用DCM萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到单-MOM醚，为黄色的油。将单-醚(1.73g，7.5mmol)、Tf2O(1.35mL，8.25mmol)与DIEA(1.67mL，9.75mmol)在DCM(30mL)中的混合物在0℃下搅拌30min。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，得到粗的单-三氟甲磺酸酯，为黄色的油。这种粗产物无需纯化即可使用。将这种粗产物、双(频哪醇代)二硼(2.87g，11.3mmol)、KOAc(2.94g，30mmol)与Pd(PPh3)4(866mg，0.75mmol)在DMF(30mL)中的混合物在110℃和N2下搅拌。搅拌8h后，缓慢加入H2O淬灭反应混合物，将混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体147.4，为黄色的油；ES-MSM+H＝341；HPLCtRet＝4.09min。
类似于实施例141-147的制备合成下列表3中的实施例。只要不是商业上可获得的，用于制备实施例148-159化合物的中间体的合成如下表3所述(星号(*)表示价键的末端和该片段与分子其余部分键合的末端)。

表3 中间体148.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体148.2(81mg，0.18mmol)，合成中间体148.1。无色无定形产物；1H-NMR(CDCl3)δ0.37-0.57(m，2H)，0.65-0.90(m，2H)，1.54(s，9H)，2.02-2.20(m，1H)，2.99-3.19(m，1H)，3.51(brs，3H)，3.66-4.72(m，6H)，6.30-6.45(m，1H)，6.70-6.85(m，1H)，7.29-7.49(m，6H)，7.51-7.82(m，4H)Rf＝0.60(己烷/EtOAc 3∶2)。
中间体148.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体148.3(89mg，0.22mmol)，合成中间体148.2。无色固体；1H-NMR(CDCl3)δ-0.15-0.05(m，2H)，0.45-0.55(m.2H)，1.50(s，9H)，2.42-2.50(m，1H)，2.99-3.19(m，1H)，3.41(s，3H)，3.95-4.12(m，2H)，4.33(dd，J＝2.8，14Hz，1H)，4.48-4.72(m，1H)，5.09-5.20(m，1H)，7.29-7.60(m，9H)Rf＝0.50(己烷/EtOAc 1∶1)。
中间体148.3
类似于中间体1.3的制备水解中间体148.4(121mg，0.29mmol)，合成中间体148.3。无色无定形产物；1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，3.15-3.31(m，1H)，3.30(s，3H)，3.81-4.05(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.41-4.80(m，1H)，7.19-7.60(m，9H)Rf＝0.27(己烷/EtOAc 1∶1)。
中间体148.4
在0℃下，向中间体143.5(130mg，0.32mmol)的THF(10mL)溶液加入NaH(16mg，0.38mmol)。在RT下搅拌30min和在0℃下加入MeI(0.04mL，0.63mmol)后，将反应混合物在RT下搅拌10h。加入饱和NaHCO3溶液(15mL)后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体148.4，为无色的油；1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.99-3.07(m，1H)，3.28(s，3H)，3.48(s，3/2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.68(s，3/2H)，4.19-4.22(m，1H)，4.29(dd，J＝4.8，8Hz，1H)，4.83-4.95(m，1H)，7.12-7.64(m，9H)Rf＝0.63(己烷/EtOAc 3∶2)。
中间体149.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体149.2(190mg，0.37mmol)，合成中间体149.1。无色的油；ES-MSM+＝667；HPLCtRet＝5.65min。
中间体149.2
类似于中间体1.2的制备缩合中间体149.3(2.0g，4.3mmol)，合成中间体149.2。无色的油；ES-MSM+H＝509；HPLCtRet＝4.28min。
中间体149.3
类似于中间体1.3的制备水解中间体149.4(4.0g，8.27mmol)，合成中间体149.3。无色的油；ES-MSM+H＝470；HPLCtRet＝4.35min。
中间体149.4
类似于中间体1.4的制备偶联4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(3.89g，10mmol)，合成中间体149.4。无色的油；Rf＝0.30(AcOEt∶n-Hex＝1∶4)；1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.53(brs，2H)，3.49(s，2H)，3.61-3.64(m，2H)，3.78(s，6H)，4.27(brs，2H)，5.02(s，2H)，6.12(t，1H)，6.18(d，2H)，7.10-7.12(m，1H)，7.22(brs，1H)，7.37(d，2H)。
中间体150.1
类似于中间体1.1的制备缩合中间体149.2(215mg，0.43mmol)，合成中间体150.1。无色的油；ES-MSM+H＝718；HPLCtRet＝5.24min。
中间体152.1
类似于中间体146.4的制备缩合中间体146.2(80mg，0.14mmol)，合成中间体152.1。无色无定形产物；1H-NMR(CDCl3)δ0.47-0.61(m，2H)，0.65-0.69(m.2H)，1.53(s，9H)，2.12-2.25(m，1H)，2.30-2.68(brs，3H)，3.42-3.50(m，1H)，3.75-3.90(m，1H)，4.18-4.89(m，6H)，6.39(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.65(m，10H)Rf＝0.68(己烷/EtOAc 1∶1)。
中间体153.1
类似于中间体146.4的制备缩合中间体146.2(40mg，0.08mmol)，合成中间体153.1。无色无定形产物；1H-NMR(CDCl3)δ0.37-0.55(m，2H)，0.60-0.75(m.2H)，1.50(s，6H)，1.55(s，3H)，1.90-2.45(m，1H)，3.08-3.51(m，1H)，3.77-3.90(m，1H)，4.18-4.85(m，6H)，6.29(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(t，J＝7.5Hz，H)，6.91-8.02(m，15H)Rf＝0.26(EtOAc)。
中间体154.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体149.3(200mg，0.42mmol)，合成中间体154.1。无色的油；ES-MSM+H＝711；HPLCtRet＝5.45min。
中间体155.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体144.3(191mg，0.73mmol)，合成中间体155.1。无色的油；ES-MSM+H＝650；HPLCtRet＝5.43min。
中间体156.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体147.2(181mg，0.41mmol)，合成中间体156.1。无色的油；ES-MSM+H＝687；HPLCtRet＝5.25min。
中间体157.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体157.2(82mg，0.20mmol)，合成中间体157.1。无色的油；ES-MSM+H＝657；HPLCtRet＝5.39min。
中间体157.2
类似于中间体1.3的制备水解中间体157.3(170mg，0.4mmol)，合成中间体157.2。无色的油；Rf＝0.08(EtOAc∶n-Hex＝1∶1) 中间体157.3
类似于中间体1.4的制备偶联4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(594mg，1.2mmol)，合成中间体157.3。无色的油；Rf＝0.56(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)，1H NMR(CDCl3)，δ1.51(9H，s)，2.48-2.57(2H，m)，3.48(3H，s)，3.56-3.67(2H，m)，3.83(3H，s)，4.23-4.36(2H，m)，6.96(1H，d)，7.22-7.31(2H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.48-7.54(3H，m)。
中间体158.1
类似于中间体3.1的制备缩合中间体158.2(200mg，0.40mmol)，合成中间体158.1。无色的油；ES-MSM+H＝697；HPLCtRet＝5.74min。
中间体158.2
类似于中间体1.3的制备水解中间体158.3(250mg，0.47mmol)，合成中间体158.2。无色的油；ES-MSM+H＝500；HPLCtRet＝4.42min。
中间体158.3
类似于中间体1.4的制备偶联4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(436mg，1.2mmol)，合成中间体158.3。无色的油；Rf＝0.40(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)，1H NMR(CDCl3)，δ1.50(9H，s)，2.42-2.50(2H，m)，3.48(3H，s)，3.52-3.63(2H，m)，3.74(3H，s)，3.79(6H，s)，4.21-4.29(2H，m)，4.93(2H，s)，6.40(1H，t)，6.57(2H，s)，6.64(1H，d)，6.78-6.84(2H，m)。
中间体159.1
类似于中间体3.1化合物的制备缩合中间体159.2(61mg，0.12mmol)，合成中间体159.1。黄色的油；ES-MSM+H＝528；1HNMR(CDCl3)，δ0.53-1.12(4H，m)，1.52(9H，s)，2.08(1H，d)，2.20(1H，s)，2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，2.31-2.91(2H，m)，3.32-5.02(5H，m)，6.54(1H，s)，6.88-7.03(3H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.69-7.80(2H，m)。
中间体159.2
类似于中间体1.3的制备水解中间体159.3(98mg，0.26mmol)，合成中间体159.2。无色无定形物；ES-MSM+H＝371；1H NMR(CDCl3)，δ1.50(9H，s)，2.60-2.67(2H，m)，3.64(2H，t)，4.31(2H，brs)，6.69(1H，s)，7.40-7.47(3H，m)。7.75-7.80(2H，m)。
中间体159.3
将中间体159.4(300mg，1.13mmol)、苯基亚氨基甲酰氯(211mg，1.36mmol)与Et3N(0.24mL，1.70mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物在RT和N2下搅拌10小时。加入水后，将反应混合物用DCM萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体159.3，为黄色固体；ES-MSM+H＝385；HPLCtRet＝4.67分钟。
中间体159.4
将中间体159.5(400mg，1.19mmol)与CsF(432mg，2.84mmol)在MeOH(10mL)-H2O(2mL)中的混合物在RT和N2下搅拌10小时。蒸发后，向残留物加入水和DCM。将混合物用DCM萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体159.4，为白色固体(278mg，1.04mmol；88％)；ES-MSM+H-tBu＝210；HPLCtRet＝4.00分钟。
中间体159.5
将4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(600mg，1.54mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.66mL，4.62mmol)、CuI(30.0mg，0.15mmol)、Et3N(1.08mL，7.72mmol)与Pd(PPh3)4(54.0mg，0.08mmol)在DMF(10mL)中的混合物在60℃和N2下搅拌2.5小时。加入H2O后，反应混合物用Et2O萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，经过硅胶快速色谱处理，得到中间体159.5，为白色无定形产物；Rf＝0.65(EtOAc∶n-Hex＝1∶4)，1H NMR(CDCl3)，δ0.22(9H，s)，1.03(9H，s)，1.96-2.01(2H，m)，3.02(2H，t)，3.34(3H，s)，3.78(2H，brs)。
实施例160软胶囊 如下制备5000粒软明胶胶囊，每粒包含作为活性成分的0.05g任意一种在任意一个前述实施例中提到的式I化合物 组成 活性成分 250g Lauroglykol2升 制备方法将经过粉碎的活性成分悬浮在Lauroglykol_(丙二醇月桂酸酯，Gattefosse S.A.，Saint Priest，France)中，在湿粉碎机中研磨至粒径约1至3μm。然后利用胶囊填充机向软明胶胶囊引入0.419g的混合物。
实施例161包含式I化合物的片剂 利用下列组分、下列标准方法制备片剂，每片包含作为活性成分的100mg任意一种在任意一个前述实施例中提到的式I化合物 组分 活性成分100mg 结晶性乳糖 240mg Avicel 80mg PVPPXL 20mg Aerosil 2mg 硬脂酸镁5mg ---------- 447mg 制造将活性成分与载体材料混合，借助压片机(Korsch EKO，压印直径10mm)压片。
Avicel_是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，Germany)。Aerosil_是二氧化硅(Degussa，Germany)。
权利要求
1、式I化合物或其盐，
其中
R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、或者未取代或取代的环烷基；
R2是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、或者酰基；
W是选自式IA、IB和IC的片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X1、X2、X3、X4和X5独立地选自碳和氮，其中式IB中的X4和式IC中的X1可以具有这些含义之一，或者进一步选自S和O，其中碳和氮环原子可以携带所需数量的氢或者取代基R3或--如果存在的话--R4，以成全环碳的键数为四，环氮的键数为三；其条件是式IA中X1至X5至少2个是碳，式IB和IC中X1至X4至少1个是碳；
y是0、1、2或3；
z是0、1、2、3或4；
可以仅键合于任意一个X1、X2、X3和X4的R3，是氢或者优选为未取代或取代的C1-C7-烷基，未取代或取代的C2-C7-链烯基，未取代或取代的C2-C7-炔基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂环基，未取代或取代的环烷基，卤素，羟基，醚化或酯化的羟基，未取代或取代的巯基，未取代或取代的亚磺酰基，未取代或取代的磺酰基，氨基，单-或二-取代的氨基，羧基，酯化或酰胺化的羧基，未取代或取代的氨磺酰基，硝基或者氰基，其条件是如果R3是氢，那么y和z是0；
如果y或z是2或以上，则R4独立地选自下列的取代基未取代或取代的C1-C7-烷基，未取代或取代的C2-C7-链烯基，未取代或取代的C2-C7-炔基，卤素，羟基，醚化或酯化的羟基，未取代或取代的巯基，未取代或取代的亚磺酰基，未取代或取代的磺酰基，氨基，单-或二-取代的氨基，羧基，酯化或酰胺化的羧基，未取代或取代的氨磺酰基，硝基和氰基；
T是羰基；且
G是亚甲基，氧基，硫基，亚氨基或取代的亚氨基-NR6-，其中R6是未取代或取代的烷基；且R5是氢，未取代或取代的烷基，未取代或取代的烷氧基或者酰基；
或者-G-R5是氢。
2、根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、或者未取代或取代的环烷基；
R2是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、或者酰基；
W是选自式IA、IB和IC的片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X1、X2、X3、X4和X5独立地选自碳和氮，其中式IB中的X4和式IC中的X1可以具有这些含义之一，或者进一步选自S和O，其中碳和氮环原子可以携带所需数量的氢或者取代基R3或--如果存在的话--R4，以成全环碳的键数为四，环氮的键数为三；其条件是式IA中X1至X5至少2个，优选至少3个是碳，式IB和IC中X1至X4至少1个是碳，优选X1至X4中2个是碳；
y是0、1、2或3；
z是0、1、2、3或4；
可以仅键合于任意一个X1、X2、X3和X4的R3，是氢或者优选为未取代或取代的C1-C7-烷基，未取代或取代的C2-C7-链烯基，未取代或取代的C2-C7-炔基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂环基，未取代或取代的环烷基，卤素，羟基，醚化或酯化的羟基，未取代或取代的巯基，未取代或取代的亚磺酰基，未取代或取代的磺酰基，氨基，单-或二-取代的氨基，羧基，酯化或酰胺化的羧基，未取代或取代的氨磺酰基，硝基或者氰基，其条件是如果R3是氢，那么y和z是0；
如果y或z是2或以上，则R4独立地选自下列取代基未取代或取代的C1-C7-烷基，未取代或取代的C2-C7-链烯基，未取代或取代的C2-C7-炔基，卤素，羟基，醚化或酯化的羟基，未取代或取代的巯基，未取代或取代的亚磺酰基(-S(＝O)-)，未取代或取代的磺酰基(-S(＝O)2-)，氨基，单-或二-取代的氨基，羧基，酯化或酰胺化的羧基，未取代或取代的氨磺酰基，硝基和氰基；
T是羰基；且
G是亚甲基、氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚氨基(-NH-)或取代的亚氨基(-NR6-)，其中R6是未取代或取代的烷基；且
R5是氢，未取代或取代的烷基，未取代或取代的烷氧基或者酰基；或者-G-R5是氢；
其中在本权利要求中每次出现的
未取代或取代的烷基是C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基，它是直链的或有一个支链的，或者如果需要和可能的话，有多个支链，并且是未取代的或者被一个或多个，例如至多三个选自下列的基团所取代下述未取代或取代的芳基，尤其是苯基或萘基，其各自是未取代的或者如下关于未取代或取代的芳基所述被取代下述未取代或取代的杂环基，尤其是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、硫吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基、四氢吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二_烯基或苯并[1，2，5]_二唑基，它们各自是未取代的或者如下关于未取代或取代的杂环基所述被取代下述未取代或取代的环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自是未取代的或者如下关于未取代或取代的环烷基所述被取代卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基例如三氟甲氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基-氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氧基、C1-C7-烷硫基、卤代-C1-C7-烷硫基例如三氟甲硫基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘基-硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基-硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-萘甲酰基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基-磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个，尤其一至三个C1-C7-烷基片段取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烯基或-亚炔基、C1-C7-亚烷二氧基、次磺酰基、亚磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个，尤其一至三个C1-C7-烷基片段取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个，尤其一至三个C1-C7-烷基片段取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
未取代或取代的链烯基具有2至20个碳原子，包括一条或多条双键，更优选地是C2-C7-链烯基，它是未取代的或者如上关于未取代或取代的烷基所述被取代；
未取代或取代的炔基具有2至20个碳原子，包括一条或多条叁键，更优选地是C2-C7-炔基，它是未取代的或者如上关于未取代或取代的烷基所述被取代；
未取代或取代的芳基是具有6至22个碳原子的，单-或多-环的，尤其单环、二环或三环的芳基片段，尤其苯基、萘基、茚基、芴基、苊基、亚苯基或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个，尤其一至三个片段取代，所述片段优选地独立地选自下列取代基
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基意味着存在一条键代替所键合的亚烷基，r和s彼此独立地是0或1，每个X和Y如果存在的话彼此独立地是-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-；-CO-NV-；-NV-SO2-、-SO2-NV；-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下所定义的未取代或取代的烷基，尤其选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基、(N-)单-或(N，N-)二-C1-C7-烷基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷基羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、羟基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基-C1-C7-烷基羰基、(N-)单-或(N，N-)-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、羟基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
选自C2-C7-烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、杂环基，尤其是如下关于杂环基所定义的，优选地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二_烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷氧基，其中杂环基是如下所定义的，优选地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃-酮基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基或苯并[1，2，5]_二唑基；例如苄基或萘甲基、卤代-C1-C7-烷基例如三氟甲基、苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基-磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素，尤其氟或氯，羟基、苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代，卤代-C1-C7-烷氧基例如三氟甲氧基、苯基-或萘基-氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氧基、卤代-C1-C7-烷硫基例如三氟甲硫基、苯基-或萘基-硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基-硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基、苯基-或萘基-磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基-氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷氧基苯基-和/或C1-C7-烷氧基萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烷基，它是未取代的或者被至多四个C1-C7-烷基取代基取代，并且键合于芳基片段的两个相邻环原子，C2-C7-亚烯基或-亚炔基，它们键合于芳基片段的两个相邻环原子，次磺酰基、亚磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤代-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个，尤其一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基片段取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基、和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；尤其优选的芳基是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，取代基独立地选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素，尤其氟、氯或溴，羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基；
未取代或取代的杂环基是单-或多-环的，优选单-或二-或三-环的，不饱和，部分饱和或饱和的环系，优选地具有3至22个(更优选3至14个)环原子和一个或多个，优选一至四个，独立选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子，并且是未取代的或者被一个或多个，例如至多三个取代基取代，取代基优选地独立地选自上文关于芳基所提到的取代基和氧代基；其中优选地，未取代的或者如刚才所述被取代的杂环基选自下列片段，其中星号表示与式I分子其余部分键合的点
其中在存在NH的各种情况中，将各个杂环基与分子的其它部分连接的带有星号的键可以代替NH的H和/或该H可以被取代基、优选上文定义的取代基代替；作为杂环基尤其优选的是吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基(＝氧代-吡唑烷基)、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基(＝氧代-四氢呋喃基)、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二_烯基、苯并[1，2，5]_二唑基或噻吩基；它们各自是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个如上关于取代的芳基所提到的取代基取代，取代基优选地独立地选自C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；在包含NH环原子的杂环基的情况中，通过碳或氧原子连接的取代基可以优选在氮上连接而代替了H；
未取代或取代的环烷基是单-或多-环的，更优选单环的C3-C10-环烷基，它可以包括一条或多条双键和/或叁键，并且是未取代的或者被一个或多个，例如一至三个取代基取代，取代基优选地独立地选自如上关于芳基的取代基所提到的那些；其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基是优选的；
酰基是未取代或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的杂环基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的环烷基-羰基或-磺酰基、甲酰基、未取代或取代的烷基羰基或-磺酰基、取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的杂环基氧基-羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的环烷基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的烷基氧基羰基或-氧基磺酰基或者N-单-或N，N-二-(取代的芳基-、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或者未取代或取代的烷基)-氨基羰基，其中未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的烷基优选地是如上所述的；其中C1-C7-烷酰基、未取代或者单-、二-或三-(卤素)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基、未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基，尤其苯基-吡咯烷子基羰基、C1-C7-烷基磺酰基或者(未取代或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺酰基是优选的；
醚化或酯化的羟基尤其是被如上所定义的酰基酯化的羟基，尤其在C1-C7-烷酰基氧基中；或者优选地被烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基醚化，它们各自是未取代或取代的，并且优选地是如上关于相应未取代或取代的片段所述的；其中未取代的或者尤其是取代的C1-C7-烷氧基是尤其优选的，取代基尤其选自C1-C7-烷氧基；苯基、四唑基、四氢呋喃-酮基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基或2H，3H-1，4-苯并二_烯基，它们各自是未取代的或者被一个或多个，优选至多三个，例如一或两个取代基取代，取代基独立地选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基，其中苯基是未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代，苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代；卤素、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、羧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吗啉代基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基和氰基；或者选自吗啉代基；或者未取代或取代的芳氧基，其中未取代或取代的芳基是如上所述的，尤其苯氧基，其中苯基是未取代的或者如刚才所述被取代；或者
未取代或取代的杂环基氧基，其中未取代或取代的杂环基是如上所述的，优选四氢吡喃氧基；
取代的巯基是被如上所定义的酰基硫酯化的巯基，尤其被低级烷酰基氧基；或者优选地被烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基硫醚化，它们各自是未取代或取代的，并且优选地是如上关于相应的未取代或取代的片段所述的；其中未取代的或者尤其取代的C1-C7-烷硫基或者未取代或取代的芳基硫基是尤其优选的，其中未取代或取代的C1-C7-烷基或芳基是刚才如醚化羟基下相应的片段所述的；
取代的亚磺酰基或磺酰基是被烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基取代的磺酰基，它们各自是未取代或取代的，并且优选地是如上关于相应的未取代或取代的片段所述的；其中未取代的或者尤其取代的C1-C7-烷基-亚磺酰基或-磺酰基或者未取代或取代的芳基-亚磺酰基或-磺酰基是尤其优选的，其中未取代或取代的C1-C7-烷基或芳基是如刚才关于醚化羟基下相应的片段所述的；
在单-或二-取代的氨基中，氨基被一个或多个取代基取代，取代基选自一个酰基，尤其C1-C7-烷酰基、苯基羰基(＝苯甲酰基)、C1-C7-烷基磺酰基或者苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或者被一至三个C1-C7-烷基取代，和一个或两个选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基的片段，它们各自是未取代或取代的，并且优选地是如上关于相应的未取代或取代的片段所述的；其中C1-C7-烷酰基氨基、单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-羰基氨基(例如4-甲氧基苯甲酰基氨基)、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基或者单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-萘基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基-苯基-C1-C7-烷基)-氨基是尤其优选的；
酯化的羧基是烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基或环烷氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基是未取代或取代的，并且相应的片段和它们的取代基优选地是如上所述的；其中C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基是尤其优选的；
在酰胺化的羧基中，与酰氨基官能团D2N-C(＝O)-中羰基键合的氨基部分是未取代的或者如取代的氨基所述被取代，其中每个D彼此独立地是氢或氨基取代基，其中单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基羰基或者单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基是尤其优选的；
在取代的氨磺酰基中，与氨磺酰基官能团D2N-S(＝O)2-中磺酰基键合的氨基部分是未取代的或者如取代的氨基所述被取代，其中每个D彼此独立地是氢或氨基取代基，其中单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基或者单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基是尤其优选的；
未取代或取代的C1-C7-烷基，未取代或取代的C2-C7-链烯基和未取代或取代的C2-C7-炔基和它们的取代基是如上相应的(未)取代的烷基，(未)取代的链烯基和(未)取代的炔基片段下所定义的，但是在烷基、链烯基或炔基片段中具有给定数量的碳原子。
3、根据权利要求1的式I化合物或者其可药用盐，其中R1是C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、C3-C8-环丙基、(未取代或C1-C7-烷氧基-取代的萘基)-C1-C7-烷基、(卤代-苯基)-C1-C7-烷基或者被C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基取代的苯基；
R2是氢、苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、异喹啉基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基、1-苯并噻吩基-C1-C7-烷基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、1-苯并噻吩基、苯基羰基(苯甲酰基)或者萘基羰基(萘甲酰基)，其中每个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基或1-苯并噻吩基是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，取代基独立地选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基；
W是式IA片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X1和X2中的一个是氮或CH，而另一个和X3、X4和X5是CH；优选地其条件是R3键合于X1或X2或者优选X3或X4；或者式IB片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X4是CH2、NH、S或O，X1、X2和(优选地如果X4是CH2或N)X3之一，更优选X2是N，而其他各自是CH，其条件是存在至少一个环氮(N或者在X4情况下的NH)，并且R3故而优选地键合于X3；优选地，X1是CH或N，X2是CH或N，X3是CH或N，X4是NH、O或S，其条件是X1、X2和X3中不多于一个是N；优选地其条件是R3键合于X1或X2或者优选X3或X4；
或者式IC片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X1是CH2、NH、S或O，X2、X3和X4之一是N，而其他是CH，其条件是存在至少一个环氮(N或者在X1情况下的NH)；优选地，X1是S或O，X2是CH或N，X3是CH或N，X4是CH或N，其条件是X2、X3和X4不多于一个是N；优选地其条件是R3键合于X2或者优选X3或X4；其中在R3与式IA、IB或IC片断连接的各种情况中，R3代替已经提及的R3连接处的环上的NH、CH2或CH中的氢原子而存在；
y是0或1，优选0，z是0、1或2，优选0或1；R3是氢或者优选C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基-C1-C7-烷基、苯基、苯基-C1-C7-烷氧基、萘基、萘基-C1-C7-烷氧基、吡啶基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯氧基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、四氢吡喃氧基、2H，3H-1，4-苯并二_烯基-C1-C7-烷氧基、苯基氨基羰基或者苯基羰基氨基，
其中在每种R3存在的情况下，苯基、萘基或吡啶基是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个片段取代，取代基独立地选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素，尤其氟、氯或溴，羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基；
R4如果存在的话(这是如果y或z不是零的情况)，是羟基，卤素或者C1-C7-烷氧基；
T是羰基；且
G是亚甲基、氧基或亚氨基；R5是氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基或者(未取代或C1-C7-烷基-取代的苯基)-磺酰基，或者-G-R5是氢。
4、根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中
R1是C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、C3-C8-环丙基、(未取代或C1-C7-烷氧基-取代的萘基)-C1-C7-烷基、(卤代-苯基)-C1-C7-烷基或者被C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基取代的苯基；
R2是氢、苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、异喹啉基-C1-C7-烷基、1-苯并噻吩基-C1-C7-烷基或者苯基羰基(苯甲酰基)，其中每个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基或1-苯并噻吩基是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，取代基独立地选自下列基团C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；
W是式IA片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X1是N或CH，每个X2、X3、X4和X5是CH；
或者式IC片段，
其中星号(*)表示片段W与式I中哌啶环4-碳键合的位置，其中X1是CH2或O，X4是N，X2和X3各自是CH，其条件是R3键合于X3代替氢；
z是0或1；y是0；
R3是苯基、苯基-C1-C7-烷氧基、吡啶基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、苯氧基-C1-C7-烷氧基或者吗啉代-C1-C7-烷氧基，其中在每种R3存在的情况下，苯基或吡啶基是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个片段取代，取代基独立地选自下列基团卤素，尤其氟、氯或溴，羟基、C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基和氰基；
R4(如果z是1则存在)是独立选自羟基和C1-C7-烷氧基的片段；
T是羰基；
G-R5是氢，羟基，C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基，C1-C7-烷基磺酰基氨基或者(未取代或C1-C7-烷基-取代的苯基)-磺酰基氨基。
5、根据权利要求1至4任意一项的为式A的式I化合物或其可药用盐，
其中R1、R2、R5、T、G和W是如权利要求1至4任意一项中式I化合物所定义的。
6、根据权利要求1至4任意一项的为式B的式I化合物或其可药用盐，
其中R1、R2、R5、T、G和W是如权利要求1至4任意一项中式I化合物所定义的。
7、根据权利要求1至4任意一项的式I化合物或其可药用盐，选自由下式任意一个所代表的化合物
和
8、根据权利要求1至4任意一项的式I化合物或其可药用盐，选自由下式所代表的化合物
如下表所代表
9、根据权利要求1至4任意一项的式I化合物或其可药用盐，选自由下式所代表的化合物
如下表所代表
10、根据权利要求1至4任意一项的式I化合物或其可药用盐，选自由下式所代表的化合物
如下表所代表
11、用在温血动物的诊断性或治疗性处置中的根据权利要求1至10任意一项的式I化合物或其可药用的盐。
12、按照权利要求11用于治疗依赖于肾素活性的疾病的根据权利要求1至10任意一项的式I化合物或其可药用盐。
13、根据权利要求1至10任意一项的式I化合物或其可药用的盐用于制造治疗依赖于肾素活性的疾病的药物组合物的用途。
14、根据权利要求1至10任意一项的式I化合物或其可药用盐用于治疗依赖于肾素活性的疾病的用途。
15、药物制剂，其包含根据权利要求1至11任意一项的式I化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体材料。
16、治疗依赖于肾素活性的疾病的方法，其包括对需要这类治疗的温血动物，尤其人施用药学有效量的根据权利要求1至12任意一项的式I化合物或其可药用的盐。
17、制造根据权利要求1至12任意一项的式I化合物或其可药用的盐的方法，其包括
(a)就式I化合物的合成而言，其中各片段是如式I化合物所定义的，将式II碳酸化合物
其中W、G和R5或者-G-是如式I化合物所定义的，PG是保护基团，或其活性衍生物，与式III的胺反应，
其中R1和R2是如式I化合物所定义的，再除去保护基团，得到相应的式I化合物，或者
(b)就式I化合物的制备而言，其中R3是未取代或取代的芳基或者未取代或取代的烷氧基，W是如上给出的式IA片段，将式IV化合物
其中R1、R2、T、G、R5、X1、X2、X3、X4、X5、z和R4是如式I化合物所定义的，PG是保护基团，L是离去基团或羟基，与式V化合物反应，
R3-Q (V)
其中R3是如刚才所定义的，Q是-B(OH)2或离去基团，再除去保护基团，得到相应的式I化合物，或
如果需要的话，在任意一种或多种上述方法之后，转化可得到的式I化合物或其被保护的形式为不同的式I化合物，转化可得到的式I化合物的盐为游离化合物或不同的盐，转化可得到的游离式I化合物为其盐，和/或分离可得到的式I化合物的异构体混合物为个别的异构体；
若在任意原料中除了所提到的具体保护基团以外还存在进一步的保护基团，则在适当的阶段除去任意保护基团，以得到相应的式I化合物或其盐。
全文摘要
有机化合物3，4(，5)-取代的四氢吡啶化合物，这些化合物用在温血动物的诊断和治疗性处置中，尤其用于治疗依赖于肾素活性的疾病；这类化合物制备药物制剂的用途，该制剂用于治疗依赖于肾素活性的疾病；这类化合物治疗依赖于肾素活性的疾病的用途；包含3，4(，5)-取代的四氢吡啶化合物的药物制剂；和/或包含施用3，4(，5)-取代的四氢吡啶化合物的治疗方法，3，4(，5)-取代的四氢吡啶化合物的制造方法和用于其合成的新颖中间体和部分步骤。3，4(，5)-取代的四氢吡啶化合物具有式I的结构，其中各取代基和符号是如说明书所述的。
文档编号C07D401/12GK101103002SQ200680002380
公开日2008年1月9日 申请日期2006年1月12日 优先权日2005年1月14日
发明者升谷敬一, 入江统, 二本柳, 鸟谷尾淳, 金轮孝则 申请人:诺瓦提斯公司