专利名称：：乳酸薄荷酯方法乳酸薄荷酯方法发明领域本发明涉及用于通过酯化和受控水解获得乳酸薄荷酯的高产率方法。
背景技术：
：乳酸薄荷酯(ML)，一种薄荷醇和乳酸的酯，是广泛用于香料、口腔护理和化妆品的生理清凉剂。近来，提出了将ML用于癌症治疗或作为诊断试剂(参见，例如，美国专利申请公开2005/0054651)。因为ML具有四个手性中心，所以存在十六种可能的立体异构体。最常见的ML异构体，l,衍生自7-薄荷醇和L(+)-乳酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>已经报道了为数不多的ML的合成途径。一种普遍的方法包括丙酮酸薄荷酯的不对称还原(参见，例如，Nishiya歸等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1976)101和Ojima等人，J.Org.Chem.11(1977)1671)。这种方法使用复杂的手性试剂并且产生的ML具有不太高的化学和光学产率。制造ML的最简单的方式是乳酸与薄荷醇的直接酯化。然而，在文献中，仅存在关于这种方法的令人吃惊地少的细节。一个世纪以前，McKenzie等人(J.Chem.Soc.87(1905)1016)描述了"通过氯化氢方法"由/-薄荷醇和^-乳酸通过酯化制备/-薄荷基-乳酸酯。这看起来包括使氯化氢气体鼓泡进入包含7-薄荷醇和过量W-乳酸的醚溶液中，接着用碳酸钠水溶液和水洗涤该醚相，然后干燥、浓缩和蒸馏。McKenzie观察到当在升高的温度下用氢氧化钾的酒精溶液(alcoholicpotassiumhydroxide)将光学活性的薄荷酯或水片酯(包括ML)水解以产生相应的羧酸盐时光学活性的变化。所使用的条件不能有效地使乳酸薄荷酯的水解最小化；事实上，它们是设计用来通过使ML水解以产生薄荷醇和乳酸的。Kuhn等人(美国专利号5，783，725)教导了L(+)-乳酸和/-薄荷醇的酸催化的酯化。所建议的酸是硫酸、磷酸、曱磺酸、对甲苯磺酸、酸性粘土和酸性离子交换树脂。在典型的后处理之后，将ML产物蒸馏至97-98%的纯度。该参考文献几乎没有提供合成细节并且没有记栽所获得的ML的产率。L.Horner等人(LiebigsAnn.Chem.(1979)1232)也教导了直接酯化。在氯仿和强酸性离子交换树脂的存在下将L(+)-乳酸和/-薄荷醇酯化。在通过氧化铝柱用氯仿洗脱并除去溶剂之后，将残余物分馏以提供39。/。的ML产率。需要改进的制造乳酸薄荷酯的方法。一种合乎需要的方法将避免昂贵的试剂；相反地，它将保留直接酯化的便利和简单。理想地，该方法将容易实践并且将提供ML的高产率。发明概述我们惊讶地发现乳酸和薄荷醇的反应不但产生乳酸薄荷酯，还产生大量的ML的高级乳酰酯，包括薄荷基乳酰乳酸酯(MLL)和薄荷基乳酰乳酰乳酸酯(MLLL)。虽然此前未知，该高级乳酰酯可以占直接酯化混合物的25%或更多；令人遗憾地，获得ML的常规蒸馏在通常丢弃的高沸点馏分中损失了它们。在本发明的一种方法中，薄荷醇和乳酸反应以产生包含乳酸薄荷酯和一种或多种乳酸薄荷酯的高级乳酰酯的混合物。接着是在碱水溶液的存在下和在可有效将该高级乳酰酯转化为乳酸薄荷酯的条件下进行该酯化混合物的水解。同时，该条件使乳酸薄荷酯成为薄荷醇的水解最小化，从而使ML的总产率最大化。本发明的另一种方法包括包含乳酸薄荷酯的高级乳酰酯的混合物的受控水解。每种方法都容易实践并且提供异常高的ML产率。发明详述通过薄荷醇和乳酸的直接反应产生乳酸薄荷酯(ML)。适用于本发明的薄荷醇可以具有任何所希望的立体化学结构。由于具有三个手性中心，薄荷醇具有八种可能的立体异构体。一种薄荷醇样品可能具有数种不同的立体异构体存在。实例包括/-薄荷醇，d-薄荷醇，W-薄荷醇(即，7-薄荷醇和(/-薄荷醇的外消旋混合物)，新薄荷醇的异构体，异薄荷醇和新异薄荷醇，以及它们的混合物。/-薄荷醇、头薄荷醇、薄荷醇和其它的异构体均可在市场上购得。因为它提供具有优异生理清凉性能的ML，所以/-薄荷醇(2)是尤其优选的。乳酸与薄荷醇反应以制造ML。由于一个手性中心，乳酸具有两种可能的立体异构体，L-(+)-乳酸和D-(-)-乳酸。乳酸通常作为浓的水溶液(例如，85+wt。/。乳酸)提供。一个实例是HS-88溶液(Purac的一种产品)，其在水中包含大约88wt。/。的乳酸。适用于本文的乳酸包括L-(+)-乳酸、D-(-)-乳酸、外消旋混合物(即，DL-乳酸)和它们的混合物。因为它提供具有优异生理清凉性能的ML,所以L-(+)-乳酸(3)是尤其优选的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>乳酸与薄荷醇的直接酯化通常产生包含乳酸薄荷酯和一种或多种乳酸薄荷酯的高级乳酰酯的混合物。虽然此前是未知的，但是简单地将薄荷醇和乳酸一同加热(通常在溶剂如庚烷、甲苯或类似物的存在下以帮助除去由于酯化形成的水)产生ML的高级乳酰酯，包括MLL、MLLL和痕量的甚至更高级的酯。关于该高级乳酰酯是如何形成的并不重要。该机理可能包括由于附加的乳酸与低级酯缩合，ML、MLL、MLLL等的相继形成。当然，其它机理也是可能的，包括最初形成乳酸低聚物，接着与薄荷醇缩合，上述两个机理的结合，或其它途径。本发明的方法将有益于其中产生ML的高级乳酰酯的任何用于制造ML的直接酯化方法。通常，除了ML和ML的高级乳酰酯之外，反应混合物还包含未反应的薄荷醇、薄荷烯和/或乳酸的环状二聚物("丙交酯")。如前所述，优选除去反应的水以促进酯化；有利的是，使用烃溶剂和巴雷特或迪安-斯达克榻分水器(Barrett或Dean-Starktrap)。酯化在任何适宜的温度下进行。通常，该酯化在一定的温度范围内进行，该温度范围取决于是否包括溶剂，以及如果包括的话，该温度范围取决于该溶剂的性质和沸点。该温度通常随反应接近完成而提高。通常，该酯化在等于反应混合物的回流温度或接近回流温度的温度下进行。例如，当庚烷是溶剂时，该酯化在大约80r-大约130'C的范围内进行。优选地，不使用催化剂来促进酯化反应。然而，可以包括催化剂。适合的酯化催化剂通常是酸。适合的催化剂包括，例如，硫酸、酸性离子交换树脂、对甲苯磺酸、碱金属硫酸氢盐等和它们的混合物。如果需要的话，包含ML和高级乳酰酯的酯化产物可以通过任何合适的方法，包括蒸馏、结晶等进行纯化，但是它优选"按原样"用于下一步骤，该下一步骤包括受控水解。适宜地使用气相色语法、液相色谦法或其它技术以测定薄荷醇转化为ML和高级乳酰酯的转化程度。在碱水溶液的存在下，在可有效将该高级乳酰酯转化为乳酸薄荷酯和同时使乳酸薄荷酯成为薄荷醇的水解最小化的条件下进行水解。虽然本领域技术人员知道碱水溶液是良好的用于将酯水解的试剂，但是挑战在于选择性地主要将MLL、MLLL和高级低聚物水解成ML，而不使ML水解。这是困难的，因为有利于将该高级乳酰酯水解成ML的条件也应该有利于将ML水解成乳酸和薄荷醇。适合的碱能够将乳酸去质子化。优选地，它们包括碱金属氢氧化物(例如，NaOH、KOH)、碱土金属氢氧化物(例如，Mg(0H)2)、碱金属碳酸盐(例如，Na2C03、〖20)3)等。碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化铯，以及碱金属碳酸盐是优选的。氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾是容易获得的、廉价的，并且是最优选的。我们发现，通过控制水解条件，例如试剂的添加顺序、添加速率、碱的性质和浓度、碱和酯化产物之间的重量比、pH值、温度以及其它因素，我们可以选择性地将高级乳酰酯水解，使ML的水解最小化，并使ML的总产率最大化。受控水解条件可以在宽的范围内变化。例如，可以通过在较低的温度下緩慢地，优选逐滴地添加碱来控制水解，这有助于防止碱浓度和pH值的增加。然而，在略微较高的温度下，MLL水解进行地较快--因此碱消耗得较快--这样pH值保持较低并且添加速率可以提高(参见，例如，实施例4-11)。两相反应混合物对于调节温度和控制水解来说是合乎需要的，但是不是必需的。因此，该反应混合物优选包含水和不混容的有机溶剂两者，该有机溶剂例如庚烷、甲苯等。碱性水解产生乳酸盐，该乳酸盐优先溶于水相，而所需要的ML产物保留在有机相中。通常，反应混合物的pH值在受控水解的过程中发生变化，这取决于碱的性质、添加顺序、添加速率和温度。该反应优选在不使pH值超过14的条件下进行。优选地，将pH值调节在大约9-大约13.5的范围内。通常，在高于13.9的pH值下，超过所希望量的ML将水解成薄荷醇。任选地使用外部冷水浴或其它手段将该水解反应混合物冷却。为方便起见，优选的反应温度范围为大约5x:-大约7(rc，更优选大约i5'C-大约60。C。通常，在高于大约60'C的温度下，会发生蒸发，这可能需要附加的设备例如冷凝器。在低于大约15'C的温度下，一些组分可能结晶，这通常将需要较长的反应时间和更强烈的搅拌。然而，甚至在显著高于70。C或低于15。C的温度下仍可以获得良好的ML产率。在水解适度地完成之后(如方便地通过气相色谱、液相色谱或其它适合的分析技术所显示)通常将该反应混合物中和、洗涤、干燥并浓缩。可以通过任何适合的方法纯化该ML产物，包括例如，蒸馏、结晶、沉淀、升华或它们的结合。蒸馏是优选的。如果分析显示太多的ML正被转化成薄荷醇，技术人员能够容易地调节一个或多个水解条件(例如，使用较低的温度或较低的pH值)。本发明提供一种方法，其包括在碱水溶液的存在下在可有效将高级乳酰酯转化为乳酸薄荷酯和同时使乳酸薄荷酯成为薄荷醇的水解最小化的条件下使包含一种或多种乳酸薄荷酯的高级乳酰酯的混合物水解。因此，在水解之前乳酸薄荷酯不需要存在；本发明的方法足以从仅包含ML的高级乳酰酯的混合物开始。本发明的方法显著地提高了从直接酯化获得的乳酸薄荷酯的产率。如以下实施例l所示，水解之前ML的产率(即，GC产率)为大约68%。蒸馏后-即使是高效的蒸馏-产率将跌至50%或更低。所报道的文献的产率仅为39%。相比之下，当遵循受控水解时，基于所加入的薄荷醇的ML的产率猛增到91。/。，并且剩余部分的大部分是未反应的薄荷醇，其可以回收并转化成ML。以下实施例仅仅是举例说明本发明。本领域技术人员应该认可在本发明的精神和权利要求书的范围内的许多变化。实施例1通过酯化和受控水解制备/-薄荷基乳酸酯酯化:向配备有巴雷特分水器、回流冷凝器、热电偶、加热夹套和电磁搅拌器的三颈烧瓶中加入/-薄荷醇(1440g)、L-(+)-乳酸(2880g，来自Purac的HS-88等级，水中88%的乳酸)和庚烷(720g)。使搅拌的混合物达到回流，并且当水形成时周期性地将其从分水器中排出。32小时之后并且已经除去854mL的水相之后，该混合物的温度逐渐增加至128。C。将该混合物冷却至环境温度并通过气-液色语法(GC)进行分析。该混合物包含5.4%的未反应的薄荷醇，67.7%的/-薄荷基卜乳酸酯(ML)，0.6%的丙交酯(乳酸的环状二聚物)，24.6%的/-薄荷基L-乳酰-L-乳酸酯(MLL)和Q.4%的7-薄荷基L-乳酰-L-乳酰-L-乳酸酯(MLLL)。受控水解:用水(4230g)和庚烷(960g)稀释该酯化产物。然后在30分钟内逐滴地添加氢氧化钠水溶液(809g,50。/。的NaOH)，同时搅拌并冷却(冷水浴)该混合物，以便温度不超过30t:并且pH值不超过12.9。添加碱之后，再搅拌该混合物20分钟。GC分析显示MLL几乎完全转化为ML。分离层。用l.5。/。的乳酸水溶液(1000g)洗涤该有机层，然后再蒸馏以除去水分。气提溶剂(庚烷)，将残余物在真空下分馏，产生以下结果馏分l，100g，94.5%薄荷醇和2.0。/。的ML。馏分2，111g,46.8%薄荷醇，51.8%ML。馏分3,1860g，99.5。/。纯ML,基于加入的薄荷醇包含在所有三个馏分中的ML的产率91%。基于反应的薄荷醇的纯化的ML巧产率98%。实施例2通过硫酸催化酯化和受控水解制备/-薄荷基乳酸酯酯化:总体上遵循实施例l的程序，使用IOOOg/-薄荷醇、1000gL-(+)-乳酸、500g庚烷和6g浓硫酸。2小时之后并且已经除去300mL的水相之后，该混合物的温度逐渐提高至119'C。冷却该混合物并通过GC进行分析。该混合物包含6.4%未反应的薄荷醇，57.6%ML，0.4%丙交酯，32.2%MLL和1.9。/。MLLL。受控水解:用水(800g)和庚烷(500mL)稀释该酯化产物。然后在70分钟内逐滴地添加氢氧化钠水溶液(204g，50。/。的NaOH)，同时搅拌并冷却(冷水浴)该混合物，以使温度不超过30'C并且pH值不超过13.1。分离层。用水(135(Jg)稀释该有机层并用更多50。/。的氢氧化钠水溶液(150g)处理，该氢氧化钠水溶液按上述方式在l小时内逐滴添加。添加碱之后，搅拌该混合物大约l小时。GC分析显示MLL几乎完全转化为ML。分离层。用水洗涤该有机层。重复酯化和受控水解的整个程序。合并洗涤后的有机层，气提溶剂(庚烷)，并且在真空下分馏残余物，产生以下结果馏分l，203g，87.1%薄荷醇，3.5%ML和6.2%薄荷烯。馏分2，96.8g，57.2%薄荷醇，41.6%ML。馏分3,2356g，99.4。/。纯ML。基于加入的薄荷醇包含在所有三个馏分中的ML的产率81%。基于反应的薄荷醇的纯化的ML的产率91%。实施例3通过硫酸氢钠催化酯化制备7-薄荷基乳酸酯总体上遵循实施例l的酯化程序，使用IOOOg/-薄荷醇、2000gL-(+)-乳酸、500g庚烷和10g结晶NaHSOrH20。在排出大约581g水(耗时略微少于n小时)之后，回流在大约93。C下开始，在大约123。C下结束。混合物的组成(％,GC):薄荷醇3.3%，ML48.7%,丙交酯4.8%，MLL36.5%,MLLL5.6%。然后将该混合物用于下述水解实验。实施例4-11受控水解正常模式的添加这些实施例举例说明通过在各种温度以及低于14的pH值下向酯化混合物中添加碱水溶液获得合乎需要的结果。总体程序。在配备有电磁搅拌器、热电偶和pH值探针的500mL烧瓶中，将粗ML(88.7g，如按上述实施例3获得)与水(89g)和庚烷(20g)混合。使用恒温器使该混合物达到试验温度。然后搅拌的同时，将50%NaOH水溶液(35.5g)逐渐地(0.6-3.6小时)泵送到该恒温的烧瓶中，周期性地记录pH值。添加碱之后，搅拌该混合物几分钟直到对应于MLL的GC峰值下降至l。/。以下。结果示于表l中。表l受控水解对产物组成的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>对比实施例12-17反向添力口这些实施例举例说明当将酯化混合物添加到碱水溶液(即，反向添加)时，获得不太合乎需要的结果，伴随达到或超过14的pH值。总体程序。将NaOH水溶液(35.5g的50。/。溶液)加入到配备有电磁搅拌器、热电偶和pH值探针的500mL烧瓶中。使用恒温器使搅拌的混合物达到试验温度。在单独的烧瓶中，将粗ML(88.7g，如按实施例3所述获得)与水(89g)和庚烷(2Gg)混合。在O.6-3.6小时内将搅拌的混合物泵送至包含碱水溶液的恒温烧瓶中。结果示于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>!在碱添加过程中记录的最大pH2主异构体对比实施例18这一实施例举例说明过多的碱水溶液即使在正常模式添加的情况下也产生不太合乎需要的结果。遵循实施例7的程序，不同在于使用50g的5(P/。NaOH水溶液，而不是35.5g。反应混合物的组成(GC)如下44.81%/-薄荷醇，55.05%ML和O.14%MLL。上述实施例仅用于举例说明。以下权利要求书限定本发明。权利要求1.一种方法，包括(a)使薄荷醇和乳酸反应以产生包含乳酸薄荷酯和一种或多种乳酸薄荷酯的高级乳酰酯的混合物；和(b)在碱水溶液的存在下在可有效将该高级乳酰酯转化为乳酸薄荷酯和同时使乳酸薄荷酯成为薄荷醇的水解最小化的条件下使该混合物水解。2.权利要求1的方法，其中该水解步骤在低于14的pH值下进行。3.权利要求l的方法，其中该7jC解步骤在大约5'C-大约70r的温度下进行。4.权利要求1的方法，其中将由水解获得的乳酸薄荷酯通过蒸馏、结晶、沉淀、升华或它们的结合进行纯化。5.权利要求1的方法，其中该高级乳酰酯包括薄荷基乳酰乳酸酯(MLL)和薄荷基乳酰乳酰乳酸酯(MLLL)。6.—种方法，包括在碱水溶液的存在下在可有效将高级乳酰酯转化为乳酸薄荷酯和同时使乳酸薄荷酯成为薄荷醇的水解最小化的条件下使包含一种或多种乳酸薄荷酯的高级乳酰酯的混合物水解。7.权利要求6的方法，其在低于14的pH值下进行。8.权利要求6的方法，其在大约5r-大约70X:的温度下进行。9.权利要求6的方法，其中将由水解获得的该乳酸薄荷酯通过蒸馏、结晶、沉淀、升华或它们的结合进行纯化。10.权利要求6的方法，其中该高级乳酰酯包括MLL和MLLL。全文摘要公开了简单、高产率的制造乳酸薄荷酯(ML)的方法。薄荷醇和乳酸反应以产生包含乳酸薄荷酯和一种或多种ML的高级乳酰酯的混合物。接着在碱水溶液的存在下在可有效将该高级乳酰酯转化为乳酸薄荷酯的条件下进行该酯化混合物的水解。同时，该条件使乳酸薄荷酯成为薄荷醇的水解最小化，从而使ML的总产率最大化。文档编号C07C69/68GK101287699SQ200680037994公开日2008年10月15日申请日期2006年8月29日优先权日2005年10月13日发明者J·W·斯诺,M·B·厄曼申请人:美礼联专用化学品公司