5-脂氧化酶-活化蛋白(flap)抑制剂的制作方法

专利名称：：5-脂氧化酶-活化蛋白(flap)抑制剂的制作方法
技术领域：
：本文中描述的是化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、和使用所述化合物治疗或预防与5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)活性有关的疾病或病症的方法。
背景技术：
：蛋白5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)与白三烯合成路径有关。特别是，5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)可以导致结合花生四烯酸并将其转移至5-脂氧化酶。参见，例如，Abramovitz,M.等人，Eur.J.Biochem.215:105-111(1993)。然后5-脂氧化酶能够催化花生四烯酸的两步氧化和脱水，将其转化为中间体化合物5-HPETE(5-氢化过氧二十碳四烯酸)，并在FLAP的存在下，将5-HPETE转化为白三烯A4(LTA4)。白三烯是生物学化合物，在白三烯合成路径中由花生四烯酸形成(Samuelsson等人，Scienc220,568-575,1983;Cooper,TheCell,AMolecularApproach,2ndEd.SinauerAssociates,Inc.,Sunderland(MA),2000)。它们主要通过嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞、月巴大细胞、嗜碱性白细胞、树状细胞、巨噬细胞和单核细胞合成。白三烯涉及生物作用，包括(仅仅举例而言)平滑肌收缩、白细胞活化、细胞因子因子分泌、粘液分泌和血管功能。12发明概述本文提供的是用于下列的方法、化合物、药物组合物和药物(a)确诊、预防或治疗过敏性和非过敏性炎症，(b)控制与炎症有关的病症和症状，和/或(c)控制增殖性或代谢性病症。这些病症可以由遗传的、医源性的、免疫的、传染的、代谢的、肿瘤的、毒性的和/或外伤性的病因学引发。在一方面，本文中描述的方法、化合物、药物组合物和药物包括本文中描述的5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂。在一方面，本文中提供的是式(E)的化合物，其药学可接受的盐，药学可接受的N-氧化物，药学活性代谢物，药学可接受的前体药物，和药学可接受的溶剂化物，其拮抗或抑制FLAP，并可能用来治疗患有白三烯-依赖性病症或疾病的患者，包括但不限于哮喘，慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，间质性肺部纤维化，鼻炎，关节炎，过敏，牛皮癣，炎症性肠病，成人呼吸窘迫综合征，心肌梗塞，动脉瘤，中风，癌症，内毒素性休克，增殖病症和炎性病症。式(E)如下(E)其中，Z是OC(R4)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]n、或[C(R2)2]nC(R^0,其中每个&独立地是H、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个1^可以连接以形成羰基(=0);每个R2独立地是H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R2可以连接以形成羰基(=0);每个n独立地是0、1、2或3;Y是-L!-(取代或未取代的杂脂环基团)，条件是，当杂原子时直接与Z结合时，杂脂环基团是取代的；其中k是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基或取代或未取代的杂炔基；其中每个取代基是(LsRs)j,其中每个Ls独立地选自键、-O-、13—G(-O)垂、國S曙、—S(=0)—、-S(=0)2—、醫NHC(O)画、國G(O)NH咖、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-OC(O)NH國、-NHC(O)O國、-OC(O)O画、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、d-C6烷基，CVC6烯基、-CrC6氟烷基，杂芳基，芳基，或杂脂环基团；每个Rs独立地选自H，卣素、-N(R4)2、誦CN、-N02，N3、-S(=0)2NH2,低级烷基，低级环烷基、《1-<:6氟烷基，杂芳基，或杂烷基；其中j是0、1、2、3或4;每个R4独立地选自H,取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或节基；或两个R4基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；R6是H，LH取代或未取代的烷基)，L2-(取代或未取代的环烷基)，LH取代或未取代的烯基)，LH取代或未取代的环烯基)，LH取代或未取代的杂脂环基团)，Lr(取代或未取代的杂芳基)，或Lr(取代或未取代的芳基)，其中L2是键、O、S、-S(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的d-Q烷基)、或-(取代或未取代的C2-C6烯基)；R7是L3-X-LrGn其中，L3是键，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂脂环基团；X是键、0、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-OC(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、或-C(-NRk))O-;U是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；Gi是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-〇R9、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=Q)R8、-S(=0)2R8、-Ls-(取代或未取代的烷基)、-Ls-(取代或未取代的烯基)、七5-(取代或未取代的杂芳基)、或七5-(取代或未取代的芳基)，其中L5是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、画NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O);或Gi是W-Gs,其中W是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基，Gs是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或画S(0》R8;每个R8独立地选自取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或节基；每个R9独立地选自H,取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或千基；或两个R9基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或Rs和R9能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，且每个Ro独立地选自H、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、杂芳基、或杂烷基；R5是H，卣素，取代或未取代的d-C6烷基，取代或未取代的0-d-C6烷基；Rn是L7-L10-G6;其中L7是键、-0、-S、-S(=0)、-S(=0)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的CVCs烷基)或(取代或未取代的CrC6烯基)；Lk)是健，(取代或未取代的烷基)，(取代或未取代的环烷基)，(取代或未取代的环烯基)，(取代或未取代的杂芳基)，(取代或未取代的芳基)，或(取代或未取代的杂脂环基团)，和G6是H、CN、SCN、N3、N02、囟素、OR9、-C(=0)CF3、-C(=0)R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR1Q)N(R9)2、丄5-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的烯基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)，或丄5-(取代或未取代的芳基)，其中L5是-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、15國OC(O)NH画、-NHC(O)、曙C(O)NH、-C(O)O、或國OC(O);或G6是W-G、其中W是(取代或未取代的环烷基)，(取代或未取代的环烯基)，(取代或未取代的芳基)，C取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)，且G7是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或國S(0)2Rs、丄5-(取代或未取代的烷基)、七5-(取代或未取代的烯基)、丄5-(取代或未取代的杂烷基)、-Lr(取代或未取代的杂芳基)、丄5-(取代或未取代的杂脂环基团)，或丄5《取代或未取代的芳基)，其中Ls是-NH、-NHC(O)O、■NHG(G)NH-、國OC(O)O-、-OC(O)NH-、陽丽C(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O);Ri2是H,(取代或未取代的d-C6烷基)，或(取代或未取代的C2-C4烯基)；或其活性代谢物，或溶剂化物，或药学可接受的盐，或药学可接受的前体药物。对于任何和所有实施方案(例如，式(E),式(E-I)和式(E-II)),取代基可以选自所列备选方案的子集。例如，在一些实施方案中，Y是-Lr(取代或未取代的杂脂环基团)。在进一步的或可替换的实施方案中，杂脂环基团选自喹嗪，二嚼烯，哌啶，吗啉，噻嗪，四氢吡啶，哌。秦，嗯溱酮(oxazinanons)，二氩化吡咯，二氩咪唑，四氩吹喃，二氢嗯唑，环氧乙烷，p比咯烷，他哇烷，二氢p塞p分酮(dihydrothiophenone),咪唑烷酮，吡咯烷酮，二氢p夫喃酮，二氧杂戊环酮，四氢p塞嗤，旅咬酮，四氢萘咬(tetrahydronaphyridine),四氢唾啉，四氬塞吩，二氢吲，，呆，四氢喹啉，和硫杂氮杂环庚烷(thiazepane)。在进一步的或可替换的实施方案中，杂脂环基团选自、/、/16仏/0、/和在进一步或可替换的实施方案中，R6是LH取代或未取代的烷基)，或LH取代或未取代的环烷基)，或LH取代或未取代的芳基)，其中L2是键，O，S、-S(0)2、-C(O)、-CH(OH),或取代或未取代的烷基。在进一步的或可替换的实施方案中，R7是L3-X-L4-G1;其中，L3是取代或未取代的烷基；X是键，O、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-OC(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-〇C(=NR1C))-、或-C(-NR4o)0-;和Lt是键或取代或未取代的烷基。在进一步的或可替换的实施方案中，Gi是四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(-NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、或Gi是W-Gs、其中W是取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基，G5是四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CRi0)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或-S(K))2Rs。在进一步的或可替换的实施方案中，X是键、-O-、-CR9(OR9)、S、画S(O)、-S(0)2、-NR8、-0-N=CH、-CH=N-0、17-NHC(=0)、或画C(喝NH。在进一步的或可替换的实施方案中，Ru是H,和Rn是L7-L10-G6,其中L7是键，(取代或未取代的d-C6烷基)；L^是(取代或未取代的芳基)，(取代或未取代的杂芳基)，或(取代或未取代的杂脂环基团)。在进一步的或可替换的实施方案中，Lu3是(取代或未取代的芳基)。在进一步的或可替换的实施方案，G6是W-G7,其中W是(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)，G7是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)、OH、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NRi0)N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1C))N(R9)2、-CON(R9)2、丄5-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)、丄5-(取代或未取代的杂脂环基团)，或丄5-(取代或未取代的芳基)，L5是-OC(0)0-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、誦C(O)NH、-C(O)O、或画OC(O)。在一些实施方案中，Z是[C(R2)2]nC(Ri)20。本文考虑到了各种变体的如上所述基团的任意组合。应当术人员进行il择，、以提供化学上稳i的化合物:;且可以通过:领域已知的技术以及本文中列出的那些方法来合成。在进一步的或可替换的实施方案中，本文中提供的化合物是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的抑制剂。在进一步的或可替换的实施方案中，本文中提供的化合物是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的抑制剂，其中抑制剂对于FLAP具有选择性。在进一步的或可替换的实施方案中，该抑制剂在FLAP结合中具有低于50microM的1。50值。在一方面，本文中提供的是选自下列的化合物(S)誦2-[3-叔丁基硫基(butylsulfanyl)画2國(2-羧基國2-甲基-丙基)画l画(4画氯國节基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-1);3-[5-((S)-l-乙酰基-败咯烷-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-2);(R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-111-吲哚-5-基氧基曱基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物1-3);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-((S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-4);3-[3-叔丁基硫18基小(4-氯-千基)-5-((尺)-5-氧代-吡咯烷-2-基曱氧基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-5);3-[5-((R)-l-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-爷基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-6);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((R)-l-曱磺酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲哚國2-基]國2,2-二甲基-丙酸(化合物l腸7);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯画节基)-5-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-8);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-((R)-l-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-巧l咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-9);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯腸苄基)-5-[1-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-10);2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-4,5-二氢-咪唑-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-11);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基曱氧基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-12);(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-曱基-丙基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-2,3-二氬-卩引咮-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-13);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-14);3-(3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-[(S)-l-(2,3-二氩-lH-吲哚-2-基)甲氧基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-15);3-[5-((S)-l-乙酰基-2，3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-16);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-1-(4-氯-节基)-3-(2-曱基-丙烷-2-磺酰基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-17);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-((S)-l-环丙烷羰基-他咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-18);3-[5-((S)-l-苯曱酰基』比咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-19);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-((S)-l-异丁酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-20);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯_千基)_5-((3)-1-丙酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-21);2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-曱基-丙基)-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-2,3-二氢-吲哚-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-22);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-(2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-23);3-[5-(1-乙酰基-2，3-二氢-111-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-24);3-[5-((S)-l-乙酰基-2，3-二氲-lH-吲咪-2-基曱氧基)-l-(4-氯-千基)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚疏酰基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-25);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氩-lH-吲哚-2-基曱氧基)-3-节基-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-26);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氬-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚画2-基]誦2,2國二曱基-丙酸(化合物l画27);3國[5國((S)-l画乙酰基画他咯烷-2-基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-28);3-[5-((S)-l-乙酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-l-(4-氯-千基)-3-(3,3-二甲基-丁酰基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-29);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-千基)-3-(3，3-二甲基-丁酰基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-30);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-1-(4-氯-爷基)-3-乙基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-31);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲咮-2-基甲氧基)-l-(4-氯-千基)-3-丙基-lH-吲哚-2-基]-2，2-二曱基-丙酸(化合物1-32);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-千基)-3-异丁酰基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-33);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-节基)-3-环丙烷羰基-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-34);3-[5-((8)-1-乙酰基-2,3-二氢-111-吲咮-2-基甲氧基)-3-苯曱酰基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-35);3画[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-千基)-3-环丁羰基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-36);3-[3-乙酰基-5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-爷基)-m-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-37);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)小(4-氯-千基)-3-丙酰基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物l画38);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-l-(4-氯-节基)-3-异丁基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-39);3-[5-((S)-l-乙酰基-2，3-二氬-111-吲哚-2-基曱氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(3,3-二曱基-丁基)-111-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-40);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-3-环丁基甲基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-41);3-[5-[l-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-m-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-42);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-(1-苯乙酰-败咯烷-2-基甲氧基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-43);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[l-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-44);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[1-(3-苯氧基-苯曱酰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1_45);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-[1-(4-苯氧基-苯曱酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基)-2，2-二曱基-丙酸(化合物1-46);3-{3-叔丁基硫基_1_(4-氯-千基)-5-[1-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-111-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-47);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[l-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-48);3-[5-[l-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-49);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-(l-苯乙酰-吡咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-50);3-{3國叔丁基硫基-1-(4國氯國千基)-5-[l-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-51);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-[1-((3)-2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-52);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-[1-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-53);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二曱基-丙酸乙S旨(化合物1-54);3-{3-叔丁基硫基小(4-氯-千基)-5-[l-((R)-2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-55);3-[3-叔丁基硫基-5-[(S)-l-(4-氯-苯曱酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-56);3-[5-{1-[2-(4-节氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基曱氧基卜3-叔丁基硫基-l-(4-氯-爷基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-57);3-[5-{1-[2-(4-千氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基甲氧基}-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-58);2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-59);2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-2-(2-乙氧羰基-2-曱基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-60);2-[1-(4-溴-千基)-3-叔丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2-曱基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-2,3-二氬-卩引哚-l-羧酸2-溴乙基酉旨(化合物1-61);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((S)-l-吡咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-62);3-{1-(4-溴-节基)-3-叔丁基硫基-5-[2-(2-曱基-[l,3]二氧戊环-2-基)-乙氧基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸(化合物1-63);(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)小(4-噻唑-2-基-千基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物2-1);3-[3-叔丁基硫基-5-((S)-l-吡咯烷-2-基甲氧基)-l-(4-瘗唑-2-基-节基)-1^吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-2);3-[5-((S)-l-乙酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-噻唑-2-基-千基)-lH-吲味-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-3);3-[5-((S)-l-乙酰基-p比咯烷-2-基曱氧基)小(4-噻唑-2-基-千基)-lH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-4);3-{5-((3)-1-乙酰基-2，3-二氢-1!^引咮-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-千基]-111-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-5);3-(5-((S)-l-乙酰基-p比咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-[4-(6-曱氧基-哒嗪-3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基卜2，2-二曱基-丙酸(化合物2-6);3-{5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-。引咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-千基]-lH-吲咮-2-基)-2,2-二曱基-丙酸(化合物2-7);3-{5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-m-吲咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-[4-(2-曱氧基-瘗唑—4-基)-千基]-lH-。引咮-2-基)-2,2-二曱基-丙酸(化合物2-8);3-{5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氬-lH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-千基]-lH-吲哚-2-基卜2，2-二甲基-丙酸(化合物2-9);3-{3-叔丁基硫基_1_[4-(6-曱氧基-他啶-3-基)-千基]-5-[2-(2-曱基-[1,3]二氧戊环-2-基)-乙氧基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-10);3-{3-叔丁基硫基-5-[(S)-l-(2-甲氧基-乙酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基]-l-[4-(5-三氟甲基-他啶-2-基)-千基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-11);2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基]_1_吗啉-4-基-乙酮(化合物3-1);(R)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-2-(2-羟基-2-曱基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物3-2);(R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-l-吡啶-2-基甲基-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基S旨(化合物3-3);l-((R)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(化合物3-4);l-((R)-2-[3-叔丁基硫22基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-l-吡啶-2-基曱基-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-基卜乙S同(化合物3-5);和(S)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-2-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物3-6)。在一方面，本文提供的是包含有效量的本文所提供的化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物。在另一个方面，本文提供的是治疗哺乳动物炎症的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物。在又一个方面，本文提供的是治疗哺乳动物哮喘的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物。在进一步的或可替换的实施方案中，本文提供的是治疗哺乳动物哮喘的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物，其中Z是[C(R2)2]nC(R!)20。在另一个方面，本文提供的是治疗哺乳动物呼吸性疾病的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物。在进一步的或可替换的实施方案中，本文提供的是治疗哺乳动物呼吸性疾病的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物，其中Z是[C(R2)2]nC(R!)20。在另一个方面，本文提供的是治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物。本文考虑到了各种变体的如上所述基团的任意组合。应当理解，本文提供的化合物上的取代基和取代型式可以由本领域普通技术人员进行选择，以提供化学上稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文中列出的那些方法来合成。在另一个方面，提供的是图8、9、10或11中的任一项的化合物，或其药学可接受的盐，药学可接受的N-氧化物，药学活性代谢物，药学可接受的前体药物，和药学可接受的溶剂化物，其拮抗或抑制FLAP,并可能用来治疗患有白三烯-依赖性病症或疾病的患者，所述疾病或病症包括但不限于哮喘，慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，间质性肺部纤维化，鼻炎，关节炎，过敏，牛皮癣，炎症性肠病，成人呼吸窘迫综合征，心肌梗塞，动脉瘤，中风，癌症，内毒素性休克，增殖病症和炎性病症。23在另一个方面，提供的是表1、2或3的任一项中的化合物，其药学可接受的盐，药学可接受的N-氧化物，药学活性代谢物，药学可接受的前体药物，和药学可接受的溶剂化物，其拮抗或抑制FLAP,并可能用来治疗患有白三烯-依赖性病症或疾病的患者，所述疾病或病症包括但不限于哞喘，慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，间质性肺部纤维化，鼻炎，关节炎，过敏，牛皮痺，炎症性肠病，成人呼吸窘迫综合征，心肌梗塞，动脉瘤，中风，癌症，内毒素性休克，增殖病症和炎性病症。在进一步的或可替换的实施方案中，本文中描述的化合物可以是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的抑制剂，同时在更进一步或可替换的实施方案中，这种抑制剂对于FLAP具有选择性。在还更进一步或可替换的实施方案中，这种抑制剂在FLAP结合测定中具有低于50microM的1。50值。在进一步的或可替换的实施方案中，可以将本文描述的化合物包含在药物组合物或药物中，该药物组合物或药物用于治疗患者的白三烯-依赖性的或白三烯介导的病症或疾病。在另一个方面，炎性病症包括但不局限于哞喘，慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，间质的肺部纤维化，鼻炎，主动脉瘤，心肌梗塞，和中风。在其它方面，增殖病症包括但不局限于癌症和非癌病变的病症，包括但不限于涉及皮肤或淋巴组织的那些病症。在其它方面，代谢病症包括但不局限于骨重建、丧失或增加。在其它方面，这种病症是医源性的，并且白三烯的升高或异常定位可以由其它治疗或医药或手术方法引起。在其它方面，本文描述的方法、化合物、药物组合物和药物可以用于预防5-脂氧化酶的细胞活化，同时在其它方面，本文描述的方法、化合物、药物组合物和药物可以用于限制白三烯的形成。在其它方面，上述方法、化合物、药物组合物和药物可以包括本文公开的FLAP抑制剂，其通过下列方式用于治疗哮喘(a)降低患者身体的某些组织或整个身体中白三烯的浓度，(b)调节患者中的酶或蛋白活性，其中这种酶或蛋白与白三烯路径有关，例如5-脂氧化酶-活化蛋白或5-脂氧化酶，或(c)将(a)和(b)的效果结合起来。在其它方面，本文中描述的方法、化合物、药物组合物和药物可以与其它治疗或外科方式组合使用。在一方面，是降低/抑制哺乳动物中5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的白三烯合成活性的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的、具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项结构的化合物。在进一步的或可替换的实施方案中，式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的"G，，基团(例如G!、G5、G6、G》是用于设计(tailor)分子的物理和生物学性质的所有基团。这种设计(tailoring)/改性是使用调节分子的酸性、碱性、亲油性、溶解度及其它物理性质的基团实现的。通过上述的对"G"的改性而调节的物理和生物学性质包括，仅仅举例而言，溶解度、体内吸收和体内代谢。此外，体内代谢可以包括，仅仅举例而言，控制体内PK性能、脱靼活性(off-targetactivities)、与cypP450相互作用有关的潜在毒性、药物-药物相互作用等等。进一步地，对于"G"的改性允许通过例如调节与体内血浆蛋白和类脂和组织分布结合的特异性和非特异性蛋白而设计化合物的体内功效。另外，对于"G"的这种设计/改性可以设计对于5-脂氧化酶-活化蛋白的选择性超过对其他蛋白质选择性的化合物。在进一步的或可替换的实施方案中，"G"是L20-Q,其中L2o是酶催可裂解的连接基，Q是药物或亲合性部分。在进一步的或可替换的实施方案中，药物包括，<又<又举例而言，白三烯受体拮抗剂和抗炎药。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯受体拮抗剂包括但不局限于CysLTl/CysLT2双重拮抗剂和CysLTl拮抗剂。在进一步的或可替换的实施方案中，亲合性部分允许位置特异性结合，包括j旦不局限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA和配体。在另一个方面，是调节方法，该调节包括在哺乳动物中直接或间接地降低和/或抑制5-脂氧化酶活化蛋白的活性，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是调节方法，该调节包括在哺乳动物中直接或间接地降低和/或抑制白三烯的活性，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是治疗白三烯-依赖性或白三烯介导病症或疾病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是治疗炎症的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是治疗呼吸性疾病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在该方面的进一步实施方案中，呼吸性疾病是哞喘。在该方面的进一步实施方案中，呼吸性疾病包括但不局限于成人呼吸窘迫综合征和过敏(外部的)哞喘，非过敏性(内部的)哞喘，急性严重的译喘，慢性哮喘，临床哮喘，夜间哞喘，过敏-诱发的哮喘，阿司匹林-敏感性哮喘，运动诱发的孝喘，等二氧化碳过度通气，儿童发作哞喘(child-onsetasthma),成年人发作哮喘(adult-onsetasthma)，咳嗽变异性孝喘，职业性哞喘，激素抵抗性哮喘，季节性孝喘。在另一个方面，是治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在该方面的进一步实施方案中，慢性阻塞性肺病包括但不局限于慢性支气管炎或肺气胂、肺动脉高压、间质性肺部纤维化和/或气道炎症和嚢性纤维化。在另一个方面，是预防在疾病或病症中增加的粘膜分泌和/或水肺的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是治疗血管收缩、动脉粥样硬化和其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，包括给予p甫乳动物有效量的具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项结构的化合物。在另一个方面，是治疗器官局部缺血和/或内毒素性休克之后的器官再灌注损伤的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是减少哺乳动物血管收缩的方法，包括-纟合予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是降低或预防哺乳动物血压升高的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是防止嗜酸性粒细胞和/或嗜石咸细胞和/或树26状细胞和/或嗜中性白细胞和/或单核白细胞增加的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。进一步的方面是预防或治疗异常骨重建、丧失或增加的方法，包括疾病或病症例如骨质减少、骨质發症、Paget's疾病、癌症及其它疾病，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是预防眼睛炎症和变应性结膜炎、春季角膜结膜炎和乳头性结膜炎的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项结构的化合物。在另一个方面，是治疗CNS病症的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-n)的任一项的结构。CNS病症包括但不局限于多发性硬化，帕金森氏症，阿尔茨海默氏病，中风，脑缺血，-现网膜缺血，手术后i人知功能障碍障碍，偏头痛，周围神经病/神经性疼痛，脊髓损伤，脑水肺和颅脑损伤。在进一步的方面，是治疗癌症的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-n)的任一项的结构。癌症类型可以包括但不局限于胰腺癌及其它实体或血液学肝瘤。在另一个方面，是治疗内毒素性休克和脓毒性休克的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是治疗类风湿性关节炎和骨关节炎的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是预防GI疾病增强的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。这种疾病包括，仅仅举例而言，慢性胃炎、嗜酸性胃肠炎和胃运动功能障碍。在进一步的方面，是治疗肾脏疾病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-n)的任一项的结构。这种疾病包括，仅仅举例而言，肾小球肾炎、环孢灵肾中毒性肾缺血再灌注。在另一个方面，是预防或治疗急性或慢性肾功能不全的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是治疗II型糖尿病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在另一个方面，是减少一个或多个实体器官或组织的急性感染的炎症方面的方法，例如患有急性肾盂肾炎的肾。在另一个方面，是预防或治疗涉及嗜酸性粒细胞的补充或激活的急性或慢性病症的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种本文描述的化合物。在另一个方面，是预防或治疗由非甾体抗炎药(包括选择性或非选择性的环加氧酶-1或-2抑制剂)所引起的急性或慢性胃肠道的糜烂疾病或运动功能障碍的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种本文描述的化合物。进一步的方面是预防或治疗移植器官或组织排斥或功能障碍的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种本文描述的化合物。在另一个方面，是治疗皮肤的炎性反应的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种本文描述的化合物。这种皮肤的炎性反应包括例如皮炎、接触性皮炎、湿渗、荨麻渗、红斑痤疮和伤疤。在另一个方面，是降低皮肤、关节或其它组织或器官中的牛皮癣损伤的方法，包括给予哺乳动物有效量的第一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。进一步的方面是治疗膀胱炎的方法，包括例如间质性膀胱炎，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。进一步的方面，是治疗代谢性综合症例如家族性地中海热的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。28在进一步的方面，是治疗肝肾综合征的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种本文描述的化合物。在另一个方面，是本文所描述化合物在制备用于治疗动物炎性疾病或病症的药物中的用途，其中至少一种白三烯蛋白的活性引起疾病或病症的病理和/或症状。在该方面的一个实施方案中，白三烯路径蛋白是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)。在该方面的另一个或进一步的实施方案中，炎性疾病或病症是呼吸性、心血管或增殖疾病。在任一上述方面，是进一步的实施方案，其中给药是肠内、肠胃外或两种方式给予，其中(a)系统地给予哺乳动物有效量的化合物；和/或(b)口服给予哺乳动物有效量的化合物；和/或(c)静脉内给予哺乳动物有效量的化合物；和/或(d)通过吸入给予有效量的化合物；和/或(e)鼻内给药给予有效量的化合物；或和/或(f)通过注射给予哺乳动物有效量的化合物；和/或(g)局部(皮肤)给予哺乳动物有效量的化合物；和/或(h)眼部给药给予有效量的化合物；和/或(i)直肠给予哺乳动物有效量的化合物。在任一上述方面中，是进一步的实施方案，其中哺乳动物是人，包括下列实施方案，其中(a)人具有哮喘病症或一或多种其它病症，其选自过敏性(外界的)哮喘，非过敏性(内部的)译喘，急性严重的哮喘，慢性哮喘，临床嗜喘，夜间哞喘，过敏-诱发的哮喘，阿司匹林-敏感性孝喘，运动诱发的嗜喘，等二氧化碳过度通气，儿童发作哞喘，成年人发作哮喘，咳嗽变异性哮喘，职业性哞喘，激素抵抗性哮喘，或季节性哮喘，或慢性阻塞性肺病，或肺动脉高压或间质性肺部纤维化。在任一上述方面中，是进一步的实施方案，其中哺乳动物是用于肺部炎症的动物模型，本文提供了其实例。在任一项上述方面，是进一步的实施方案，包括单独给予有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)给予一次化合物；(ii)在一天时间内给予哺乳动物多次化合物；(iii)频繁地给予；或(iv)连续给予。在任一上述方面中，是进一步的实施方案，包括多次给予有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)给予单一剂量化合物；(ii)在多次给药之间的时间为，每6小时；(iii)每8小时给予哺乳动物化合物。在进一步的或可替换的实施方案中，该方法包括药物假期，其中暂时中止给予化合物，或暂时降低所给予化合物的剂量；在药物假期的最后，恢复化合物的剂量。药物假期的长度可以为2天-1年。在前述涉及治疗白三烯依赖性疾病或病症的^f壬一方面中，是进一步的实施方案，包括给予至少一种其它药剂，每种药剂可以按照任何顺序给予，包括例如抗炎药，具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项结构的不同化合物，CysLL受体拮抗剂，或CysLL/CysLT2双重受体拮抗剂。在进一步的或可替换的实施方案中，CysL^拮抗剂选自孟鲁司特(SingulairTM:[l-[[l-[3-[2-[(7-氯-2-喹啉基)]乙烯基]苯基]-3-[2-(l-羟基-l-甲基-乙基)苯基]-丙基]硫基曱基]环丙基]醋酸)，扎鲁司特(Accolate:3-[[2-曱氧基-4-(邻-甲苯基磺酰基氨甲酰基)苯基]甲基]-1-甲基-lH-吲哚-5-基]氨基曱酸环戊基酯)或普仑司特(OnonTM:4-氧代-8-[对(4-苯基丁氧基)苯曱酰氨基]-2-四唑-5-基)-4H-l-苯并吡喃)。在进一步的或可替换的实施方案中，抗炎药包括但不局限于非甾体消炎药物例如环加氧酶抑制剂(COX-l和/或COX-2)，脂氧合酶抑制剂和甾体例如强的松或地塞米松。在进一步的或可替换的实施方案中，抗炎药选自Arthrotec⑧、美沙拉秦(Asacol)、Auralgan、柳氮磺胺吡啶，奥沙普秦(Daypro),依托度酸，甲灭酸，马沙拉嗪(Salofalk)，琥钠曱强龙(Solu國Medrol)，阿司匹林，吲咮美辛(IndocinTM)、罗非考昔(VioxxTM)、塞来考昔(CelebrexTM)、伐地考昔(Bextra"TM)、双氯芬酸，依托度酸，酮洛芬，依托度酸(Lodine),莫比可(Mobic),萘丁美酮，萘普生，p比罗昔康，倍他米松(celestone),泼尼松，去氢可的松(Deltasone),或其任何通用同等物。在前述涉及治疗包^"癌症的增殖病症的^f壬一方面中，是进一步的实施方案，包括给予至少一种选自下列的其它药剂阿仑单抗(Alemtuzumab),三氧化二砷，门冬酰胺酶(pegylated化或非pegylated化)，贝伐单抗，西妥昔单抗，铂基化合物例如顺铂，克拉屈滨，柔红霉素/多柔比星/伊达比星，伊立替康，氟达拉滨，5-氟尿嘧啶，吉姆单抗(gemtuzumab)，氨甲喋呤，Paclitaxel,泰素(taxol),替莫唑胺，硫鸟噤呤，或包括激素(抗雌激素药、抗雄激素或促性腺素释放激素类似物的药物类别，干扰素例如oc干扰素，氮芥例如白消安或美法仑或氮芥，类视黄醇例如维曱酸(tretinoin),拓朴异构酶抑制剂例如伊立替康或托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼30(imatinib),或治疗由上述治疗诱发的病征或症状的药剂，包括别嘌呤醇，非格司亭，格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼(Palonosetron),屈大麻盼。在前述涉及治疗移植器官或组织或细胞的任一方面中，是进一步的实施方案，包括给予至少一种选自下列的其它药剂硫唑嘌呤，皮质甾类，环磷酰胺，环孢子菌素，dacluzimab，麦考酚酸莫酯，OKT3，雷帕霉素，他克莫司或即复宁(thymoglobulin)。在涉及治疗间质性膀胱炎的任一项上述方面中，是进一步的实施方案，包括给予至少一种选自二曱亚砜、奥马珠单抗(omalizumab)和戊聚糖多硫酸酯的其它药剂。在涉及治疗骨骼病症的任一项上述方面中，是进一步的实施方案，包括给予至少一种选自无机物(minerals)、维生素、二膦酸盐、合成代谢类固醇、甲状旁腺激素或类似物和组织蛋白酶K抑制剂屈大麻酚的其它药剂。在涉及预防或治疗炎症的前述任一方面中，是进一步的实施方案，包括(a)检测哺乳动物炎症；(b)测定哺乳动物支气管收缩；(c)测定哺乳动物的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱细胞和/或树状细胞和/或嗜中性白细胞和/或单核白细胞和/或淋巴的补充量；(d)检测哺乳动物的粘膜分泌；(e)测定哺乳动物的粘膜水肿；(e)测定哺乳动物的钙离子载体-所激发血液(calciumionophore-challengedblood)的LTB4水平；(f)测定哺乳动物的尿排泄物中的LTE4水平；或(g)通过测定白三烯-导致的炎症性生物标记来鉴别患者，生物标记例如LTB4、LTC4、11-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-、sICAMs、11-4、11-13。在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过筛选白三烯基因单元型来鉴别患者。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因单元型是白三烯路径基因，同时在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯基因单元型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)单元型。在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过检测下列中的任何一个来确定患者i)至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；或ii)对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应；或iii)对于白三烯调节剂的至少一种白三烯相关的炎症性生物标记和至少一种功能性标记响应。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记选自LTB4,半胱氨酰白三烯，CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP國、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13，而在更进一步或可替换的实施方案中，功能性标记响应是显著的肺容量(FEV1)。在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过下列中的任何一个来鉴别患者i)筛选患者至少一种白三烯基因SNP和/或单元型，包括SNP的内部的(intronic)或外界的(exonic)位置；或ii)检测患者至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；或ii)检测患者对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是白三烯路径基因。在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)SNP或单元型。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记选自LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-、sICAM、IL國6、IL-4和IL-13,而在更进一步或可替换的实施方案中，功能性标记响应是显著的肺容量(FEV1)。在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过下列中的至少两个来鉴别患者i)筛选患者至少一种白三烯基因SNP或单元型；ii)检测患者至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；ii)检测患者对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是白三烯路径基因。在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)SNP或单元型。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记选自LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP画1、MIP-、sICAM、IL曙6、IL-4和IL-13，而在更进一步或可替换的实施方案中，功能性标记响应32是显著的肺容量(FEV1)。在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过下列来筌别患者i)筛选患者至少一种白三烯基因SNP或单元型；和ii)4全测患者至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；和ii)检测患者对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是白三烯路径基因。在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)SNP或单元型。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记选自LTB4、半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13,而在更进一步或可替换的实施方案中，功能性标记响应是显著的肺容量(FEV1)。在另一个方面，是预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的疾病或病症，包括给予患者有效量的FLAP调节剂，其中使用通过下列获得的信息来鉴别患者i)筛选患者至少一种白三烯基因SNP或单元型；和ii)检测患者至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；和ii)检测患者对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应。在进一步的或可替换的实施方案中，FLAP调节剂是FLAP抑制剂。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是白三烯路径基因。在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)SNP或单元型。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记选自LTB4,半胱氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13,而在更进一步或可替换的实施方案中，功能性标记响应是显著的肺容量(FEV1)。在进一步的或可替换的实施方案中，可以将从三种诊断方法处获得的信息用于算法，在该算法中对信息进行分析以鉴别需要用FLAP调节剂治疗的患者、治疗方案和所使用的FLAP调节剂的类型。在^f壬一前述方面中，白三烯-依赖性或白三烯介导的疾病或病症包括但不局限于嗜喘，慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，间质性肺33部纤维化，鼻炎，关节炎，过敏，炎症性肠病，成人呼吸窘迫综合征，心肌梗塞，动脉瘤，中风，癌症，和内毒素性休克。某些化学术语除非另有说明，用于该申请(包括说明书和权利要求)中的下列术语具有如下定义。必须注意，除非上下文清楚地指出，否则在说明书和附加权利要求中使用的单数形式"a"、"an"和"the"包括多个对象。标准化学术语的定义可以在参考资料中得到，包括Carey和Sundberg"AdvancedOrganicChemistry第4版"Vols.A(2000)和B(2001),PlenumPress,NewYork。除非另有指出，在本领域技术之内，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请中，"或，，的用途是指"和/或，，，除非另有说明。此外，使用的术语"包括(including)"以及其它形式，例如"包含"、"含有"和"包括的"不是限制性的。"烷氧基"是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文定义。"烷基"是指脂肪烃基团。烷基部分可以是"饱和烷基"，其是指它不含有任何烯烃或炔烃部分烷基部分。该烷基部分也可以是"不饱合烷基"部分，其是指含有至少一个烯烃或炔烃部分。"烯烃"部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，"炔烃"部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分，无论饱和或不饱和，可以是支链、直链或环状的。"烷基"部分可以具有1至10个碳原子(无论何时它在本文出现，数值范围例如"1至10"是指在所给予范围中的每个整数；例如"1至10个碳原子"是指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等组成，至多并包括10个碳原子，虽然目前的定义也覆盖其中没有指明数值范围的术语"烷基，，的出现)。烷基还可以是具有1至5个碳原子的"低级烷基"。本文所描述化合物的烷基可以称为"d-C4烷基，，或类似的名称。仅仅举例而言，"CrC4烷基"表明在烷基链中存在一个至四个碳原子，即烷基链选自曱基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等等。术语"烷基胺"是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x-1、y二l和x-2、y=0。当乂=2时，烷基可以一起任选形成环状的环系。术语"烯基"是指一种烃基，其中烃基的头两个原子形成非芳香基部分的双键。简而言之，烯基始于原子-C(R"C-R,其中R是指烯基的其余部分，其可以相同或不同。烯基的非限制性例子包括-ch=ch、-c(ch3)=ch、-01=0:113和-0;(:1"13)<:013。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在这样的情况下，其也被称为"环烯基，，)。术语"炔基"是指一种烃基，其中烃基的头两个原子形成三键。简而言之，炔基始于原子-C^C-R,其中R是指炔基的其余部分，其可以相同或不同。炔基的非限制性例子包括-och、-c=cch3和-C=CCH2CH3。炔基部分的"R"部分可以是支链、直链或环状的。"酰胺"是带有式C(O)NHR或NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环(通过环碳连接)。酰胺可以是与式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物连接的氨基酸或肽分子，由此形成前体药物。本文所描述化合物上的任何胺或羧基侧链可以是酰胺化的。制备这种酰胺的方法和特定基团对本领域技术人员是已知的，并且可以在参考文献中容易得到，例如Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999,本文引入其全部作为参考。术语"芳香的"或"芳基"是指具有至少一个拥有共轭TT电子系统的环的芳香基，包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或"杂芳基"或"杂芳环")基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环的多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。术语"碳环"是指含有一个或多个共价闭环结构的化合物，并且形成环骨架的原子全部是碳原子。因此，该术语可以将碳环从杂环(其中环骨架含有至少一个不同于碳的原子)中区分开来。术语"键"或"单键，，是指两个原子之间的化学键，或当通过键连接的原子被认为是较大的子结构的一部分时，两部分之间的化学键。"氰基"是指-CN基团。术语"环烷基"是指仅仅含有碳和氢的单环或多环基团，并且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。环烷基包括具有从3至35io个环原子的基团。环烷基的说明性例子包括下列部分术语"酯，，是指具有式COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环(通过环碳连接)。本文所描述化合物上的任何羟基或羧基侧链可以被酯化。制备这种酯的方法和特定基团对本领域技术人员是已知的，并且可以在参考文献中容易4寻多J,i"列长口Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999,本文引入其全部作为参考。术语"卣代"或"卣素"是指氟、氯、溴或殃。术语"卤代烷基"、"卤代烯基"、"卤代炔基"和"卤代烷氧基"包括被一个或多个面素基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。术语"氟烷基"和"氟烷氧基"分别包括卣代烷基和卣代烷氧基，其中卤素是氟。术语"杂烷基"、"杂烯基，，和"杂炔基"包括任选取代的烷基、烯基和炔基基团，其具有一个或多个选自非碳原子的骨架链原子，例如氧、氮、辟"A岸或其组合。术语"杂芳基"或"杂芳环"是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含有N的"杂芳环"或"杂芳基"部分是指其中至少一个环骨架原子是氮原子的芳香基。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基的说明性例子包括下列部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>术语"杂环"是指含有一个至四个杂原子的杂芳环和杂脂环基团，每个杂原子选自O、S和N,其中每个杂环基团在其环系中具有从4至10个原子，条件是，所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香杂环基团包括在其环系中仅仅具有4个原子的基团，但芳香杂环基团在其环系中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠环系统。4元杂环基团的实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的实例是噻唑基。6元杂环基团的实例是吡啶基，IO元杂环基团的实例是喹啉基。非芳香杂环基团的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吹喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢石克代吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、噻，港烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂卓基、二氮杂卓基、硫杂氮杂卓基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氬吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二巧悉烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基(d池ianyl)、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4丄0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香化杂环基团的实例是吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡口秦基，四唑基，呔喃基，p塞吩基，异悉唑基，噻唑基，，懲唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，巧l咮基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，茚嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异氮茚基，喋啶基，噤呤基，？悉二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并P塞唑基，苯并？悉喳基，喹唑啉基，峻喔啉基，萘啶基，和P夫喃并吡啶基。衍生自上列基团的前述基团可以是C连接的或N连接的，当这样的连接是可能的情况下。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-l-基(N连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。进一步的，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-l-基或咪唑-3-基(两个都是N-连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(所有的都是C-连接)。杂环基团包括苯并稠环系统和被一或两个氧基部分(=0)取代的环系，例如吡咯烷-2-酮。"杂脂环"是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基，即非芳香杂环基团。自由基可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(也称为杂脂环基团)的说明性例子包括所有环形式，包括但不局限于单糖、双糖和低聚糖。术语"元环"可以包括任何环状结构。术语"元"是指表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和p塞喃是6-元环，环戊基、吡咯、呋喃和p塞吩是5-元环。"异氰酰，，基团是指NCO基团。"异硫氰酰"基团是指NCS基团。"巯基，，基团是指(烷基)S-基团。术语"部分"是指分子的具体片段或官能团。常常认为化学部分是嵌入或附加到分子中的化学实体。"亚硫酰基，，是指-S(-O)-R,其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环(通过环碳连接)。"磺酰基，，是指-S(=0)2-R,其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。"氰硫基"基团是指-CNS基团。术语"任选取代的，，或"取代的"是指参考基团可以被一个或多个其它基团取代，其它基团分别并独立地选自烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环，羟基，烷氧基，芳氧基，巯基，烷硫基，芳硫基，烷基亚磺酰(alkylsulfoxide),芳基亚磺酰(arylsulfoxide)，烷基磺酰，芳基磺酰，氰基，卣素，羰基，硫代羰基，异氰酰，氰硫基，异氰硫基，硝基，全卣代烷基，全氟烷基，甲硅烷基，和氨基，包括单和二-取代的氨基，和其保护的衍生物。例如，任选的取代基可以是LsRs,其中每个Ls独立地选自4建、國O画、画C(-O)誦、國S國、画S(-O)画、-S(=0)2-、曙NH國、■NHG(O)-、-G(O)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、画OC(0)NH—、-NHC(O)O-、-(取代或未取代的d-C6烷基)，或-(取代或未取代的C2-C6烯基)；每个Rs独立地选自H,(取代或未取代的低级的烷基)，(取代或未取代的低级的环烷基)，杂芳基，或杂烷基。可以形成上述取代基的保护衍生物的保护基对于本领域技术人员是已知的，并且可以在上面参考文献例如Greene和Wuts中得到。本文提供的化合物可以具有一个或多个立构中心，每个中心可以存在R或S构型。本文提供的化合物包括所有的非对映体、对映体和差向异构体以及其合适的混合物。如果需要的话，可以通过本领域已知的方法例如通过手性色谱柱分离立体异构体来获得立体异构体。本文描述的方法和制剂包括使用N-氧化物、结晶形态(又名多晶型物)或本文所描述化合物的药学可接受的盐以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以以互变异构体的形态存在。所有互变异构体包括在本文提供的化合物范围内。此外，本文描述的化合物可以以未溶剂化的以及以与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等等的溶剂化的形式存在。同样认为本文提供的化合物的溶剂化形式是本文的公开内容。某些药学术语39本文使用的关于制剂、组合物或组分的术语"可接受的"是指对于所治疗患者的总体健康没有持久不利影响。本文使用的术语"激动剂，，是指能够增加其它分子活性或受体部位活性的分子，例如化合物、药物、酶活化剂或激素调节剂。本文使用的术语"拮抗剂"是指能够削弱或阻止其它分子作用或受体部位活性的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂。本文使用的术语"哞喘"是指其特征为与任何原因(内部的、外界的、或两者；过敏或非过敏)的呼吸道收缩有关的肺部气流发生改变的肺部的任何病症。术语"哮喘"可以与一个或多个表明病因的形容词一起使用。本文使用的术语"骨骼疾病"是指骨骼的疾病或病症，包括但不限于不适合的骨重建、丧失或增加，骨质减少，骨软化症，骨纤维变性和Paget's疾病[Garcia,"LeukotrieneB4stimulatesosteoclasticboneresorptionbothinintroandinvivo",JBoneMinerRes.1996;11:1619-27]。本文使用的术语"心血管疾病"是指影响心脏或血管或两者的疾病，包括但不局限于心律失常；动脉粥样硬化和其后遗症；心绞痛；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或脉管动脉瘤；血管炎，中风；四肢、器官或组织的末梢梗阻性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织的局部缺血之后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压，心脏瓣膜病，心力衰竭，异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛有关的血管收缩)；血管异常，炎症，限于单一器官或组织的机能不全。[LotzerK等人，"The5-lipoxygenasepathwayinarterialwallbiologyandatherosclerosis",BiochimBiophysActa2005;1736:30-7;HelgadottirA等人，"Thegeneencoding5-lipoxygenaseactivatingproteinconfersriskofmyocardialinfarctionandstroke',NatGenet2004年3月；36(3):233國9.Epub2004Feb8;[HeiseCE,EvansJF等人，"Characterizationofthehumancysteinylleukotriene2receptor",JBiolChem.2000Sep29;275(39):30531國6]。本文使用的术语"癌症"是指细胞的异常生长，其倾向于以无控方式增殖，并且有时发生转移(扩散)。癌症的类型包括但不局限于实体瘤(例如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾脏、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)或血液肿瘤(例如血癌))[DingXZ等人，"Anovelanti-pancreaticcanceragent,LY293111，'，AnticancerDrugs.2005Jun;16(5):467-73.Review;ChenX等人，"Overexpressionof5-lipoxygenaseinratandhumanesophagealadenocarcinomaandinhibitoryeffectsofzileutonandcelecoxiboncarcinogenesis",ClinCancerRes.2004Oct1;10(19):6703國9]。本文中使用的术语"载体，，是指可以促进化合物吸收到细胞或组织中的相对非毒性化合物或试剂。本文使用的术语"共同给药，，等等是指包括给予单个患者所选择的治疗剂，并且意在包括通过相同或不同给药途径或相同或不同时间给予药剂的治疗方案。本文使用的术语"皮肤病症"是指皮肤病。这种皮肤学病症包括但不局限于皮肤的增殖或炎症性病症，例如，特应性皮炎，大疱性病症(bullousdisorder),胶原性疾病，接触性皮炎湿瘆，川崎氏病(Kawasakidisease)，纟工J趕痤瘙，Sjogren-Larsso综合症，荨麻渗[WediB等人，"Pathophysiologicalroleofleukotrienesindermatologicaldiseases:potentialtherapeuticimplications",BioDrugs.2001;15(ll):729-43]。术语"稀释剂"是指在递送之前用于稀释有用化合物的化合物。稀释剂还可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。本领域可以使用溶于緩冲溶液中的盐(其也可以控制或保持pH值)作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐緩冲盐水溶液。本文使用的术语"有效量"或"治疗有效量"指的是所给予药剂或化合物的足够数量，其可以将所治疗疾病或病症的一或多种症状减轻至某种程度。结果可以降低和/或减轻疾病的病征、症状或病因，或生物系统的任何其它所需要的变化。例如，用于治疗学用途的"有效量"是包含本文所公开化合物的组合物要求的量以提供疾病的临床上显著降低。在任何独立情况下，合适的"有效，，数量可以使用技术来确定，例如剂量递增研究。本文使用的术语"提高"或"增强"是指在效能或持续时间方面增加或延长预期效果。因此，对于提高治疗剂的效果，术语"提41高"是指在效能或持续时间方面方面增加或延长其它治疗剂对于系统的效果的能力。本文使用的术语"提高-有效量"是指以提高在目标系统中的其它治疗剂效果的足够数量。本文使用的术语"酶催可裂解的连接基"是指非稳定或可降解的连接基，其可以通过一或多种酶降解。本文使用的术语"纤维化"或"纤维化病症"是指在急性或慢性炎症后的病症，并且与细胞和/或胶原的异常积聚有关，且包括但不局限于个体器官或組织例如心脏、肾脏、关节、肺或皮肤的纤维化，包括例如特发性肺纤维化和隐发性纤维性肺泡炎病症。[CharbeneauRP等人,"Eicosanoids:mediatorsandtherapeutictargetsinfibroticlungdisease",ClinSci(Lond).2005Jun;108(6):479國91]。术语"医源性"是指由医疗或手术治疗产生的或恶化的白三烯-依赖性或白三烯-介导的症状、病症或疾病。术语"炎性病症"是指以一或多种下列征状为特征的那些疾病或症状疼痛(由于产生有毒物质和神经刺激造成的疼痛)，发热(血管舒张造成的灼热)，发红(血管舒张和血流增加造成的皮肤红色)，肿胀(液体的过量流入或限制流出造成的肿块)，和功能丧失(机能障碍，其可以是部分或全部的、暂时性或永久性的)。炎症具有许多形式，包括但不局限于下列一或多种炎症急性，粘连性，萎缩性，黏膜炎的，慢性，硬变的，扩散性，播散性的，渗出性，由纤维素形成的，纤维化的，局部的，肉芽肿的，增生性，肥大性，间质性，转移性，坏疽性，闭塞性，主质的，整复性(plastic),产生性(productive)，增殖性，伪膜性，脓性，硬化性，浆液纤维蛋白性，浆液性，单纯性，特异性，亚急性，化脓性，毒性，外伤性，和/或溃疡性的炎症。炎性病症进一步的包括但不限于影响下列的那些病症血管(多动脉炎，tempomrl动脉炎)；关节(关节炎结晶的、骨-、牛皮裤性、反应性、类风湿性、Reiter，s);胃肠道(疾病)；皮肤(皮炎)；或多器官和组织(系统性红斑狼疮)[Harrison，sPrinciplesofInternalMedicine,第16版，KasperDL,等人，编者；McGraw-Hill,出版商]。术语"间质性膀胱炎"是指以下腹不适、尿频和有时排尿疼痛为特征的病症，其不是由解剖学异常、感染、毒素、外伤或肿瘤所引起的。[BoucheloucheK等人，"ThecysteinylleukotrineD4receptor42antagonstmontelukastforthetreatmentofinterstitialcystitis",JUrol2001;166:1734]。本文使用的术语"白三烯-受激介质(drivenmediators)"是指能在患者中制造的分子，其可以由白三烯对细胞的刺激过量产生引起，仅仅举例而言，LTB4，LTC4,LTE4，半胱氨酰白三烯(leuktorienes)，单核细胞炎症性蛋白(MIP-la)，白介素-8(IL-8),白介素-4(IL-4),白介素-13(IL-13),单核细胞趋化蛋白(MCP-1)，溶解性胞内粘附分子(sICAM;溶解性ICAM),髓过氧化物酶(MPO),嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO),和常规炎症分子，例如白介素-6(11-6),C反应蛋白(CRP)和血清淀粉状A蛋白(SAA)。本文使用的术语"白三烯-相关的介质，，是指能在患者中制造的分子，其可以由白三烯对细胞的刺激过量产生引起，例如LTB4，LTC4,LTE4,半胱氨酰白三烯(leuktorienes),单核细胞炎症性蛋白(MIP-la),白介素-8(IL-8),白介素-4(IL-4)，白介素-13(IL-13),单核细胞趋化蛋白(MCP-1)，溶解性胞内粘附分子(sICAM;溶解性ICAM),髓过氧化物酶(MPO)，嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO),和常规炎症分子，例如白介素-6(11-6),C反应蛋白(CRP)和血清淀粉状A蛋白(SAA)。本文使用的术语"白三烯-依赖性，，是指在没有一或多种白三烯的情况下不能出现或不能出现至相同程度的症状或病症。本文使用的术语"白三烯-介导的，，是指在没有白三烯的情况下可能发生、但在一或多种白三烯的存在下能够发生的症状或病症。本文使用的术语"白三烯-响应性患者，，是指已通过如下方式进行鉴别的患者通过白三烯FLAP单元型的基因型或通过白三烯路径中的一或多种其它基因的基因型，和/或通过采用对于先前另一种白三烯调节剂(包括例如齐留通(ZyfloTM)，孟鲁司特(SingulairTM),普仑司特(OnonTM),扎鲁司特(AccolateTM))产生正临床响应、和/或由其对炎性细胞的过量白三烯刺激的其白三烯-受激介质的曲线(这可能对于白三烯调节剂治疗产生有利响应)来表型患者而鉴别的患者。术语"试剂盒"和"制品"作为同义语使用。本文所公开化合物的"代谢物"是当化合物代谢时所形成化合物的衍生物。术语"活性代谢物"是指当化合物代谢时所形成化合物的生物学活性衍生物。本文使用的术语"代谢"是指通过生物体改变^辨反胜W酵惟^t:夂胜)的忍，。因此，酶可以使化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活化的葡萄醛酸分子转变为芳醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基。有关代谢的进一步信息可以从ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第9版，McGraw-Hill通过给予宿'主化合物并将得自于宿主的组织;羊品进行分析，、i通过与-细胞体外培养化合物并分析得到的化合物。两种方法是本领域所熟知的。本文使用的术语"调节，，是指与目标直接或间接地相互作用，以便改变目标的活性，包括，仅仅举例而言，提高目标的活性、抑制目标的活性、限制目标的活性或扩展目标的活性。本文中使用的术语"调节剂，，是指与目标直接或间接地相互作用的分子。相互作用包括但不局限于激动剂和拮抗剂的相互作用。本文4吏用的术语"神经产生的疾病(neurogenemtivedisease)"或"神经系统病症"是指可以改变脑、脊髓或周围神经系统的结构或功能的病症，包括但不局限于阿尔茨海默氏病，脑水肺，脑缺血，多发性硬化，神经病(neuropathies),帕金森氏症，钝器或手术外伤后产生的那些疾病(包括手术后的认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)，以及神经病学方面的病症，例如退4于性推间盘疾病和坐骨神经痛。缩写"CNS"是指中枢神经系统病症，即脑和脊髓的病症[SugayaK,等人，"Newanti-inflammatorytreatmentstrategyinAlzheimer'sdisease",JpnJPharmacol.2000Feb;82(2):85誦94;YuGL,等人，"Montelukast,acysteinylleukotrienereceptor-1antagonist,dose-andtime國dependentlyprotectsagainstfocalcerebralischemiainmice",Pharmacology.2005Jan;73(l):31-40.Epub2004Sep27;[ZhangWP,等人，"NeuroprotectiveeffectofONO-1078,aleukotrienereceptorantagonist,onfocalcerebralischemiainrats',ActaPharmacolSin.2002Oct;23(10):871画7]。本文使用的术语"眼睛疾病"或"眼病"指的是影响眼睛和以及潜在影响周围组织的疾病。眼睛疾病或眼病包括但不局限于结膜炎，视网膜炎，巩膜炎，眼色素层炎，变应性结膜炎，春季结膜炎，乳头4大结月莫炎[ToriyamaS.，"EffectsofleukotrieneB4receptorantagonistonexperimentalautoimmuneuveoretinitisinrats",NipponGankaGakkaiZasshi.2000Jun;104(6):396國40;[ChenF,等人，"TreatmentofSantigenuveoretinitiswithlipoxygenaseandcyclo-oxygenaseinhibitors",OphthalmicRes.1991;23(2):84-91]。本文使用的"药学可接受的"指的是不会取消化合物的生物活性或性能，并且是相对无毒性的物质，例如载体或稀释剂。，即该物质可以给予个体而不会导致不希望有的生物学效果或以有害方式与组合物所含有的任一组分相互作用。术语"药学可接受的盐"是指不会对其所给予的生物体产生显著的刺激，并且不会取消化合物的生物活性和性能的化合物的配方。药学可接受的盐可以通过使本文所描述化合物与酸反应获得，所述酸例如盐酸，氬溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等等。药学可接受的盐也可以通过使本文所描述化合物与碱反应获得，例如铵盐，碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钓或镁盐，有机碱例如二环己基胺、N-曱基-D-葡糖胺、三(羟曱基)甲胺的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等成的盐，或通过本领域已知的其它方法获得的盐。本文使用的术语"药学组合"是指由一个以上活性组分的混合或组合产生的产物，包括活性组分的固定和非固定组合。术语"固定组合"是指活性组分例如本文所描述化合物和共同药剂两个都以单一实体或剂量形式同时给予患者。术语"非固定组合"是指活性组分例如本文所描述的化合物和共同药剂以分离实体的形式同时、并行或没有特定间隔时间期限顺序地给予患者，其中这种给予可以在患者身体内提供有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒治疗，例如给药三种或更多种活性组分。术语"药物组合物"是指本文所描述化合物与其它化学组分的混合物，例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物可以促进使化合物给予至生物体。本领域存在许多给予化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、眼用、肺部和局部给予。"前体药物"是指可以体内被转变为母体药物的药剂。前体药物常常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物容易给予。例如，它们可以通过口服而提高生物利用率，而母体则不能。在药物组合物中，前体药物也可以比母体药物增加的溶解度。前体药物的例子(但不限于)是式(E)、式(E-I)或式(E-n)的任一项的化合物，其以酯("前体药物")的形式给予，以促进传送通过细胞膜，在细胞膜中，水溶性不利于活动性，但一旦在细胞内部(在其中水溶性是有益的)，其代谢水解为羧酸(活性实体)。前体药物的另一个例子可以是与酸基连接的短肽(多氨基酸)，其中肽进行代谢，以露出活性部分。本文使用的术语"呼吸性疾病"是指影响在呼吸中涉及的器官的疾病，器官例如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺。呼吸性疾病包括但不局限于津喘、成人呼吸窘迫综合症和过敏性(外界的)哮喘、非过敏性(内部的)哮喘、急性严重的哞喘、慢性哞喘、临床哮喘、夜间哞喘、过敏诱导的译喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哞喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作哮喘、成年人发作哞喘、咳嗽变异性译喘、职业性哮喘、激素抗性哮喘、季节性哞喘、季节性过敏性鼻炎、长期过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺部纤维化和/或气道炎症和嚢性纤维化和缺氧[EvansJF,"TheCysteinylLeukotriene(CysLT)PathwayinAllergicRhinitis",AllergologyInternational2005;54:187-90);KempJP.，"Leukotrienereceptorantagonistsforthetreatmentofasthma，，，IDmgs.2000Apr;3(4):430國41;RiccioniG,等人,"Effectofthetwodifferentleukotrienereceptorantagonists,montelukastandzafirlukast,onqualityoflife:a12-weekrandomizedstudy",AllergyAsthmaProc.2004Nov-Dec;25(6):445-8]。术语"主体"或"患者"包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不局限于哺乳动物的任何成员人，非人灵长类例如黑猩猩及其它猿和猴子物种；农畜例如牛，马，绵羊，山羊，猪；家畜例如兔子，狗，和猫；实验动物包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。非哺乳动物的实例包括但不局限于鸟、鱼等等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。本文使用的术语"治疗(treat)"、"治疗(treating)"或"治疗(treatment)"包括减轻、减弱或改善疾病或病症的症状，预防其它的症状，改善或预防症状的潜在的代/謝原因，抑制疾病或病症，例如抑制疾病或症状的进展，减轻疾病或病症，引起疾病或病症的衰退，减轻由疾病或病症所引起的症状，或预防性地和/或治疗性地阻止疾病或病症的症状。本文所描迷方法和组合物的其它目的、特征和优点，通过下列详细说明将变得更显而易见。然而应该理解该详细i兌明和具体实施例，尽管说明具体实施方案，仅仅作为举例说明，这是由于在本发明的精神和范围之内的各种改变和改进对于本领域技术人员从这些详细说明将会更加清楚。本文所引用的所有参考文献，包括专利、专利申请和出版物，整体被引入到本文中作为参考。附图的简要说明图1提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。图2提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。图3提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。图4提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。图5提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。图6提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。图7提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。图8提供了本文所描述化合物的说明性例子。图9提供了本文所描述化合物的说明性例子。图IO提供了本文所描述化合物的说明性例子。图11提供了本文所描述化合物的说明性例子。图12提供了使用本文所描述化合物和方法治疗患者的说明性示意图。图13提供了使用本文所描述化合物和方法治疗患者的说明性示意图。图14提供了使用本文所描述化合物和方法治疗患者的说明性示意图。本发明的详细i兌明说明性的生物活性白三烯(LTs)是有效的可收缩和炎症介质，其通过从细胞膜释放花生四烯酸而产生，并在5-脂氧化酶、5-脂氧化酶-活化蛋白、LTA4水解酶和LTQ合酶的作用下转化为白三烯。白三烯合成路径或5-脂氧化酶路径包括一系列酶促反应，其中花生四烯酸转变为白三烯LTB4或半胱氨酰白三烯、LTC4、LTD4和LTE"路径主要发生在核膜，并已经进行了描述。参见，例如，Wood,JW等人，J.Exp.Med.,178:1935-1946,1993;Peters-Golden,Am.J.Respir.CritCareMed.157:S227-S232,1998;Drazen,等人,ed.Five画LipoxygenaseProductsinAsthma,LungBiologyinHealthandDiseaseSeries,Vol.120,Chs.1,2,和7,MarcelDekker，Inc.NY，1998。专用于白三烯合成路径的蛋白组分包括5-脂氧化酶(5-LO)、5-脂氧化酶-活化蛋白、LTA4水解酶和LTC4合酶。白三烯的合成在文献中已经进行了描述，例如Samuelsson等人，Science,220,568-575,1983;Peters-Golden,"CellBiologyofthe5-LipoxygenasePathway"AmJRespirCritCareMed157:S227-S232(1998)。白三烯是通过不同的细胞(包括嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞、嗜碱性白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、单核白细胞和肥大细胞)由花生四烯酸直接合成的。过量的LTA4,例如源于活化嗜中性白细胞，可以通过跨细胞的路径进入细胞。在身体内的大部分细胞具有LTA4水解酶，因此可以产生LTB4。血小板和内皮细胞具有LTC4合酶，因此当通过跨细胞路径提供LTA4时，可以制备LTC4。花生四烯酸是多不饱和脂肪酸，并且主要在身体细胞的膜中存在。当细胞外部存在炎症性激源时，钙释放，并与磷脂酶A"PLA2)和5-LO结合。细胞活化导致PLA2和5-LO从细胞质迁移至内质网和/或核膜中，在此处，在FLAP的存在下，释放的花生四烯酸通过5-HPETE中间体转化为环氧化物LTA4。根据细胞类型，通过核-结合的LTC4合酶，LTA4可以立即转变为LTC4,或在胞液的LTA4水解酶的作用下，转变为LTB"LTB4通过尚未表征的传送器从细胞中排出，并可以通过与两个G蛋白-偶合受体(GPCRs)(也就是BLT1R或BLT2R)之一的高亲合性结合来活化其它细胞，或产生LTB4的细胞。LTC4通过MRP-1阴离子泵输出到血液中，并在Y-谷氨酰转肽酶的作用下快速地转变为LTD4,然后在二肽酶的作用下LTD4转变为LTE4。LTC4、LTD4和LTE4一起称为半胱氨酰白三烯(或先前的过敏性慢反应物质，SRS-A)。半胱:行高亲合性结;，可以活化其它细胞或产生^们的细胞。CysL乃受体在人呼吸道嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞、肥大细胞、B-淋巴细胞和平滑肌中发现，并且可以诱导支气管收缩。Zhu等人，AmJRespirCellMolBiolEpubAug25(2005)。CysLT2受体位于人呼吸道嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和人的肺部血管系统中，Figueroa等人，ClinExpAllergy33:1380-1388(2003)。白三烯涉及的疾病或病症在文献中详细描述了白三烯涉及的疾病。参见例如，Busse,Clin.Exp.Allergy26:868-79,1996;O，Byrne,Chest11l(Supp.2):27S-34S,1977;Sheftell,F.D.,等人，Headache,40:158-163,2000;Klickstein等人，J.Clin.Invest.,66:1166-1170,1950;Davidson等人，Ann.Rheum.Dis.，42:677-679,1983。白三烯在人皮肤上产生显著的炎症反应。在牛皮痺中发现了白三烯涉及人疾病的证据，其中在牛皮痺病变中检测到了白三歸(Kragballe等人，Arch.Dermatol.，119:548-552,1983)。例如，已经提出，炎症性反应反映了在局部血管方面的三个变化类型。初始变化是血管直径增加，其导致局部血流增加，并导致温度升高、变红和血流速度降低，特别是沿着小血管的表面。第二个变化是覆盖血管的内皮细胞的活化，表达可促进循环白细胞结合的粘附分子。緩慢血流和诱导的粘附分子的组合，可以使白细胞依附到内皮上，并移动到组织中，被称为溢出过程。这些变化起源于通过活化巨噬细胞产生的细胞因子和白三烯。一旦炎症已经开始，被吸引到感染位点的第一批细胞通常是嗜中性白细胞。它们后面有单核白细胞，其分化为更多的组织巨吞噬细胞。在炎症的后期，其它白细胞，例如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞，也进入感染位点中。在局部血管方面的第三个主要变化是血管通透性增加。覆盖血管壁的内皮细胞分离，而不是紧密地结合在一起，导致液体和蛋白从血液和其在组织中的局部积聚区域脱离。(参见Janeway,等人，Immunobiology:theimmunesysteminhealthanddisease,第5版，GarlandPublishing,NewYork,2001)。LTB4使得分离的气管和肺软组织产生相对弱的收缩，并且这些收缩被环加氧酶的抑制剂部分地阻滞，表明收缩对于前列腺素的释放是继发性的。然而，已经证明，LTB4对于嗜酸性粒细胞和肥大细胞的祖细胞是有效的趋化性药剂，LTB4受体BLTVZ-击昏的小鼠可以免于嗜酸性炎症和T细胞介导的过敏性呼吸道高反应性。Miyahara等人JImmunol174:4979-4784;(Welleretal.JExpMed201:1961-1971(2005)。白三烯Q和D4是有效的平滑肌收缩药剂，在许多物种中促进支气管收缩，包括人(Dahlen等人，Nature,288:484-486,1980)。这些化合物具有精湛的血液动力学的效果，使冠状血管收缩，并导致心脏输出J丈率P争4氐(Marone等人，inBiologyofLeukotrienes,ed.ByR.LeviandR.D.Krell,Ann.NewYorkAcad.Sci.524:321-333,1988)。然而，白三烯也充当血管收缩剂，对于不同的血管床存在显著的区别。有报告提出，白三烯可以促使心肌缺血之后的心脏再灌注损伤(BarstandMullane,Eur.J.Pharmacol.,114:383-387，1985;Sasaki等人，Cardiovasc.Res.,22:142-148,1988)。通过CysLT2受体和可能至今不明确的其它CysLT受体的活化来促进毛细血管内皮细胞的收缩，LTC4和LTD4直接增加血管通透性[Lotzer等人ArteriosclerThrombVaseBiol23:e32-36.(2003)]。在两个动脉粥样硬化小鼠才莫型中，也就是低密度受体脂蛋白受体缺乏(LDLr-A)和载脂蛋白E-缺乏的(ApoE-Z-)小鼠，LTB4提高了动脉粥样硬化的进展(Aiello等人，ArteriosclerThrombVaseBiol22:443-449(2002);Subbarao等人，ArteriosclerThrombVaseBiol24:369-375(2004);Heller等人Circulation112:578-586(2005)。同样，显示LTB4可以增加人单核细胞趋化蛋白(MCP-1)(动脉粥样硬化进展的已知增强剂)(Huang等人AteriosclerThrombVaseBiol24:1783-1788(2004)。FLAP在白三烯合成路径中的作用是显著的，因为在白三烯合成路径中，FLAP与5-脂氧化酶同时进行第一步。因此，白三烯合成路径为用于治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病症的化合物提供许多目标，包括例如血管和炎症性病症、增殖疾病和非癌性病症。4吏用本文所描述的方法、化合物、药物组合物和药物治疗的白三烯-依赖性或白三烯所介导病症包括但不局限于骨骼疾病和病症，心血管疾病和病症，炎性疾病和病症，皮肤疾病和病症，百艮睛疾病和病症，癌症及其它增殖疾病和病症，呼吸性疾病和病症，和非癌性病症。治疗方案已知白三烯可以促使患有哞喘患者的呼吸道的炎症。已经证明，CysLL受体拮抗剂例如孟鲁司特(SingulairTM)对于哮喘和过敏性鼻炎是有效的[Reiss等人ArchInternMed158:1213-1220(1998);Phillip等人ClinExpAllergy32:1020-1028(2002)]。也证明CysLTW拮抗剂普仑司特(OnonTM)和扎鲁司特(AccolateTM)对于哮喘是有效的。已经设计了许多药物用来抑制白三烯形成，包括5-脂氧化酶抑制剂齐留通(Zyfk)TM)，其在哮喘中显示了效果，Israel等人AnnInternMed119:1059-1066(1993)。5-脂氧化酶抑制剂ZD2138在抑制FEV1(由阿司匹林诱导的。孝喘产生)的下降中显示了效果，Nasser等人，Thorax,49;749-756(1994)。下列白三烯合成抑制剂对于哮喘显示了效果MK-0591,5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的特定抑制剂，Brideau:等人，Ca.J.Physiol.Pharmacol.70:799-807(1992),MK-886,5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的特定抑制剂，Friedman等人AmRevRespirDis.,147:839-844(1993),和BAYX1005,5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的特定抑制剂，Fructmann等人，AgentsActions38:188-195(1993)。白细胞及其它细胞的l;b:，并:此降低动脉粥样硬化的进展。已经显示，FLAP抑制剂MK-886可以在猪颈动脉损伤才莫型中降低血管成形术后的血管收缩响应，Provost等人BritJPharmacol123:251-258(1998)。在大鼠光化学内皮损伤模型中，MK-886也显示了可以抑制股动脉内膜增生，Kondo等人ThrombHaemost79:635-639(1998)。在小鼠模型中，已经显示，5-脂氧化酶抑制剂齐留通可以降低肾缺血，Nimesh等人MolPharm66:220-227(2004)。FLAP调节剂已经用于治疗许多疾病或病症，包括例如(i)炎症(参见4列长口，LeffAR等人,"Discoveryofleukotrienesandthedevelopmentofantileukotrieneagents",AnnAllergyAsthmaImmunol2001;86(Suppl1)4-8;RiccioniG,等人，"Advancesintherapywithantileukotrienedrugs",AnnClinLabSci.2004,34(4):379画870;(ii)呼吸性疾病，包括哮喘，成人呼吸窘迫综合征和过敏性(体外)哞喘，非过敏性(内在)哮喘，急性严重的孝喘，慢性哮喘，临床哮喘，夜间哞喘，过敏-诱导的啤喘，阿司匹林-敏感性哮喘，运动诱发的哮喘，等二氧化碳过度通气，儿童发作哮喘，成年人发作哮喘，咳嗽变异性哮喘，职业性哮喘，激素抵抗性哮喘，季节性哮喘(参见例如Riccioni等人，Ann.Clin.Lab.Sci.，v34,379-387(2004));(iii)慢性阻塞性肺病，包括慢性支51气管炎或肺气肺，肺动脉高压，间质性肺部纤维化和/或气道炎症和嚢性纤维化(参见例如KostikasK等人，"LeukotrieneV4inexhaledbreathcondensateandsputumsupernatantinpatientswithCOPDandasthma",Chest2004;127:1553-9);(iv)在疾病或病症中增加粘膜分泌和/或K月中(参见例如ShahabR等人,"Prostaglandins,leukotrienes,andperennialrhinitis",JLaryngolOtol"2004;118;500-7);(v)血管收缩，动脉粥样硬化和它的后遗症心月几缺血，心肌梗塞，主动月永瘤，血管炎和中风(参见例如Jala等人，TrendsinImmunol.,v25,315-322(2004)andMehrabian等人，Curr.Opin.Lipidol.，vl4,447-457(2003));(vi)降低器官局部缺血和/或内毒素性休克之后的器官再灌注损伤(参见例如MatsuiN,等人,"Protectiveeffectofthe5-lipoxygenaseinhibitorardisiaquinoneAonhepaticischemia-reperfusioninjuryinrats",PlantaMed.2005Aug;71(8):717國20);(vii)降低血管收缩(参见例如Stanke-LabesqueF等人，"InhibitionofleukotrienesynthesiswithMK-886preventsariseinbloodpressureandreducesnoradrenaline-evokedcontractioninL-NAME-treatedrats",BrJPharmacol.2003Sep;140(l):186-94);(viii)降低或预防血压升高(参见例如Stanke-LabesqueF等人，"InhibitionofleukotrienesynthesiswithMK-886preventsariseinbloodpressureandreducesnoradrenaline-evokedcontractioninL-NAME國treatedrats",BrJPharmacol.2003Sep;140(l):186-94,和WalchL,等人，"Pharmacologicalevidenceforanovelcysteinyl-leukotrienereceptorsubtypeinhumanpulmonaryarterysmoothmuscle",BrJPharmacol.2002Dec;137(8):1339-45);(ix)预防嗜酸性粒细胞和/或嗜石成细胞和/或树状细胞和/或嗜中性白细胞和/或单核细月包i曾力口(参见侈'J》口MiyaharaN,等人，"LeukotrieneB4receptor國lisessentialforallergen-mediatedrecruitmentofCD8+Tcellsandairwayhyperresponsiveness",Immunol.2005Apr15;174(8):4979-84);(x)异常骨重建、丧失或增加，包括骨质减少，骨质疏*>症，Paget's疾病，癌症及其它疾病(参见例如AndersonGI,等人，"Inhibitionofleukotrienefunctioncanmodulateparticulate-inducedchangesinbonecelldifferentiationandactivity",BiomedMaterRes.2001;58(4):406画140;(xi)眼睛炎症和变应性结膜炎，春天角膜结膜炎和乳头性结膜炎(参见例如Lambiase等人，Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003));(xii)CNS病症，包括但不局限于多发性硬化，帕金森氏症，阿尔茨海默氏病，中风，脑缺血，视网膜缺血，手术后认知功能障碍，偏头痛(参见例如deSouzaCarvalhoD,等人,"Asthmaplusmigraineinchildhoodandadolescence:prophylacticbenefitswithleukotrienereceptorantagonist",Headache.2002Nov-Dec;42(10):1044-7;SheftellF,等人，"Montelukastintheprophylaxisofmigraine:apotentialroleforleukotrienemodifiers",Headache.2000Feb;40(2):158-63);(xiii)周围性神经病/神经性疼痛，脊髓损伤(参见例如AkpekEA,等人，"Astudyofadenosinetreatmentinexperimentalacutespinalcordinjury.Effectonarachidonicacidmetabolites",Spine.1999Jan15;24(2):128-32),脑水肺和颅脑损伤；(xiv)癌症，包括但不局限于胰腺癌及其它实体或血液学胂瘤(参见例如PoffandBalazy,Curr.DrugTargetsInflamm.Allergy,v3,19-33(2004)和Steele等人，CancerEpidemiology&Prevention,v8,467-483(1999);(xv)内毒素性休克和脓毒性休克(参见例如LeiteMS,等人，"Mechanismsofincreasedsurvivalafterlipopolysaccharide國inducedendotoxicshockinmiceconsumingoliveoil-enricheddiet",Shock.2005Feb;23(2):173-8);(xvi)类风湿性关节炎和骨关节炎(参见例如AltenR,等人，"InhibitionofleukotrieneB4-inducedCD11B/CD18(Mac-l)expressionbyBIIL284,anewlongactingLTB4receptorantagonist:inpatientswithrheumatoidarthritis",AnnRheumDis.2004Feb;63(2):170-6);(xvii)预防升高的GI疾病，包括例如慢性胃炎，嗜酸性胃肠炎和胃运动功能障碍(参见例如Gyomber等人，JGastroenterolHepatol.,vl1,922-927(1996);QuackI等人BMCGastroenterolvl8,24(2005);CuzzocreaS,等人,"5-Lipoxygenasemodulatescolitisthroughtheregulationofadhesionmoleculeexpressionandneutrophilmigration",LabInvest2005Jun;85(6):808-22);(xviii)肾脏疾病，包括例如肾小球肾炎、环孢灵肾中毒性肾缺血再灌注(参见例如Guasch等人KidneyInt.,v56,261-267;Butterly等人，v57,2586-2593(2000);GuaschA等人"MK-591acutelyrestoresglomerularsizeselectivityandreducesproteinuriainhumanglomerulonephritis",KidneyInt.1999;56:261-7;ButterlyDW等人"Aroleforleukotrienesincyclosporinenephrotoxicity"KidneyInt.2000;:57:2586-93);(xix)预防或治疗急性或慢性肾功能不全(参见例如MaccarroneM,等人，"Activationof5-lipoxygenaseandrelatedcellmembranelipoperoxidationinhemodialysispatients",JAmSocNephrol.1999;10:1991-6);(xx)II型糖尿病(参见例如Valdivielso等人，vl6,85-94(2003);(xxi)减弱一或多种实体器官或组织(例如患有急性肾盂肾炎的肾)内的急性感染的炎症性方面(参见例如TardifM,等人，L-651,392,"Apotentleukotrieneinhibitor,controlsinflammatoryprocessinEscherichiacolipyelonephritis",AntimicrobAgentsChemother.1994Jul;38(7):1555-60);(xxii)预防或治疗涉及嗜酸性粒细胞的增加或活化的急性或慢性病症(参见例如QuackI,等人"Eosinophilicgastroenteritisinayounggirl-longtermremissionundermontelukast",BMCGastroenterol.,2005;5:24;(xxiii)预防或治疗急性或慢性由非甾体抗炎药(包括选择性或非选择性的环加氧酶-l或-2抑制剂)所引起的胃肠道的侵蚀性疾病或运动功能障碍(参见例如MamsovaIB,等人，"PotentialgastroprotectiveeffectofaCysLTlreceptorblockersodiummontelukastinaspirin-inducedlesionsoftheratstomachmucosa",EkspKlinFarmakol,2002;65:16-8andGyomberE,等人，"Effectoflipoxygenaseinhibitorsandleukotrieneantagonistsonacuteandchronicgastrichaemorrhagicmucosallesionsinulcermodelsintherat",J.Gastroenterol.Hepatol.，1996,11,922-7)和MartinSt等人，"Gastricmotordysfunction:iseosinophilicmuralgastritisacausativefactor",EurJGastroenterol.Hepatol.,2005,17:983-6;(xxiv)治疗II型糖尿病(参见例如ValdivielsoJM,等人,"Inhibitionof5-lipoxygenaseactivatingproteindecreasesproteinuriaindiabeticrats",JNephrol.2003Jan國Feb;16(1):85-94;ParlapianoC,等人,"TherelationshipbetweenglycatedhemoglobinandpolymorphonuclearleukocyteleukotrieneB4releaseinpeoplewithdiabetesmellitus",DiabetesResClinPract1999Oct;46(l):43國5;(xxv)治疗代谢性综合症，包括例如家族性地中海热(参见例如，BentancurAG,等人,"UrineleukotrieneB4infamilialMediterraneanfever",ClinExpRheumatol.2004Jul-Aug;22(4Suppl34):S56-8;和(xxvi)治疗肝肾综合征(参见例如CapellaGL.，"Anti國leukotrienedrugsinthepreventionandtreatmentofhepatorenalsyndrome",ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids.2003Apr;68(4):263-5]。已经描述了一些FLAP抑制剂(Gillard等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,67,456-464,1989;Evans等人，MolecularPharmacol"40,22-27,1991;Brideau等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,Musser等人，J.Med.Chem.,35,2501-2524,1992;Steinhilber,Curr.Med.Chem.6(1):71國85,1999;Riendeau,BioorgMedChemLett.,15(14):3352画5，2005;Flamand,等人，Mol.Pharmacol.62(2):250-6,2002;Folco,等人，Am.J.Respir.Crit.CareMed.161(2Pt2):S112-6,2000;Hakonarson,JAMA,293(18):2245陽56,2005)。白三烯合成路径抑制剂的鉴定新的FLAP抑制剂(其单独或与其它药物组合是有效的，并且其可以产生最小的副作用)的开发和测试，对治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症有益。本文描述的白三烯合成路径的抑制剂可以粑向路径的任何步骤，以防止或降低白三烯的形成。这种白三烯合成抑制剂可以例如抑制FLAP或5-LO的水平，由此使白三烯路径中的各种产物的形成最小化，由此降低这种在细胞中可得到的化合物的量。可以基于白三烯合成抑制剂在白三烯合成路径中与蛋白质结合的能力来鉴定它们。例如，可以基于FLAP抑制剂与FLAP的结合来鉴定FLAP抑制剂。化合物式(E)、式(E-I)和式(E-II)的化合物式(E)、式(E-I)和式(E-II)的化合物、其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前体药物和药学可接受的溶剂化物，可以拮抗或抑制FLAP,并可以用于治疗患有白三烯-依赖性或白三烯介导病症或疾病，包括但不限于嗜喘、心肌梗塞、癌症和炎性病症。式(E-I)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中，Z选自N(R0、S(0)m、CR产CR^、画C三C画、C(Ri)2[C(R2)2]n、nC(R)20、OC(R02[C(R2)2]n、[C(R2)丄C(R02S(O)m、S(O)mC(R02[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R丄)2,、NRARi)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R02]n、[C(R02]nO[C(R2)2]n、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、NR2C(0)0-、-OC(0)NR2-、-S(0)2NR2-、國CR产N國N画、NR2C(0)NR2-、-OC(O)O-、S(0)2NR2、或-NR2S(0)2-、其中每个Ri独立地是H、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个可以连接形成羰基(=O);每个R2独立地是H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个尺2可以连接形成羰基(=0);m是0、l或2;每个n独立地是0、1、2或3;Y是-C(0)NHS(=0)2R3b、-S(=0)2NHC(0)R4、-C(0)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(0)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CON(R4)2、-L广(取代或未取代的杂脂环基团)、-L广C(-NR4)N(R4)2、丄广忖!140:=^113)1^(114)2、-LrNI^Q^CR^NCR^,条件是，当杂原子直接与Z结合时，杂脂环基团是被取代的；其中U是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基或取代或未取代的杂炔基；其中每个取代基是(LsRs)j、其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(=0)-、-S画、-S(=0)-、-S(=0)2-、國NHC(O)画、-C(O)NH國、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、画OC(O)NH國、國NHC(O)O-、-OC(O)O國、-NHC(O)NH陽、-C(O)O-、-OC(O)画、C广C6烷基，。2-。6烯基、-CVCs氟烷基，杂芳基，芳基，或杂脂环基团；每个Rs独立地选自H，卤素、-N(R4)2、-CN、-N02，N3、-S(=0)2NH2，低级烷基，低级环烷基、-(31-〇6氟烷基，杂芳基，或杂烷基；其中j是O、1、2、3或4;每个R3独立地选自H、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、杂芳基，或杂烷基；每个R3b独立地选自取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或千基；每个R4独立地选自H,取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或千基；或两个R4基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或R3b和FU能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；R6是H,L2-(取代或未取代的烷基)，L2《取代或未取代的环烷基)，LH取代或未取代的烯基)，LH取代或未取代的环烯基)，LH取代或未取代的杂脂环基团)，L2-(取代或未取代的杂芳基)，或L2-(取代或未取代的芳基)，其中L2是键，O，S、-S(=0)、-S(=0)2,C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的d-C6烷基)，或-(取代或未取代的CVC6烯基)；R7是L3-X丄4-G!、其中，L3是键，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂脂环基团；X是键、O、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-OC(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、杂芳基，芳基、-NR9C(=NR1C))NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、或-。(=服10)0-;U是键，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基；Gi是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、丄5-(取代或未取代的烷基)、-LH取代或未取代的烯基)、七5-(取代或未取代的杂芳基)，或-Ls-(取代或未取代的芳基)，其中L5是画OC(O)O-、陽NHC(O)丽國、画NHC(O)O、-O(O)CNH國、-NHC(O)、-C(O)丽、-C(O)O、或画OC(O);或是W-G5、其中W是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基，Gs是H,四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或-S(-0》R8;每个R8独立地选自取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或节基；每个R9独立地选自H,取代或未取代的低级烷基，取代或未取4戈的低级环烷基，苯基或卡基；或两个R9基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或Rs和R9能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，和每个Rn)独立地选自H、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、杂芳基，或杂烷基；Rs是H、卣素、-N3、-CN、-0N02、画U-(取代或未取代的CrC6烷基)、-U-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-U-(取代或未取代的杂芳基)，或-U-(取代或未取代的芳基)，其中U是键，0、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、國NHC(。)丽國、或-C(O)NH;Ru是L7-L10-G6;其中L7是键、陽0、-S、-S(=0)、-S(=0)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的CVC6烷基)，或(取代或未取代的CVC6烯基)；Lw是键，(取代或未取代的烷基)，(取代或未取代的环烷基)，(取代或未取代的环烯基)，(取代或未取代的杂芳基)，(取代或未取代的芳基)，或(取代或未取代的杂脂环基团)，和G6是H、CN、SCN、N3、N02、卣素、0R9、-C(=0)CF3、-C(=0)R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR1Q)N(R9)2、-LH取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的烯基)、七5-(取代或未取代的杂芳基)，或-Lr(取代或未取代的芳基)，其中L5是國NHC(O)O、國NHC(O)NH隱、-OC(O)O-、-OC(O)丽-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O);或G6是W-G、其中W是(取代或未取代的环烷基)，(取代或未取代的环烯基)，(取代或未取代的芳基)，(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)，G是H,四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或-8(=0)2118、丄5-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的烯基)、丄5-(取代或未取代的杂烷基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)、丄5-(取代或未取代的杂脂环基团)，或丄5-(取代或未取代的芳基)，其中Ls是-NH、-NHC(O)O、画NHCXO)NH画、國OC(O)O-、誦OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或隱OC(O);和R!2是L8-L9-Rb、其中Ls是键，(取代或未取代的C广C6烷基)，或(取代或未取代的C2-C4烯基)；U是键，O、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、画NHG(O)NH國、隱OC(O)O國、-丽C(O)隱、-C(O)NH-、-C(O)O画、或画OC(O)-;R13是H,(取代或未取代的C!-C6烷基)，(取代或未取代的C3-C6环烷基)，(取代或未取代的芳基)，(取代或未取代的杂芳基)，或(取代或未取代的杂脂环基团)；或R7和R12可以一起形成4至8-元杂环。对于任何和所有实施方案(例如，式(E),式(E-I)和式(E-II))，取代基选自所列备选方案。例如，在一个实施方案中，Y的杂脂环基团选自喹嗪、二嗯烯、哌啶、吗啉、噻嗪、四氢吡啶、哌嗪、嚼嗪酮、二氬化吡咯、二氬咪唑、四氬吹喃、二氩卩恶唑、环氧乙烷、吡咯烷、吡峻烷、二氢遂:吩酮、。米嗤烷酮、p比卩各烷酮、二氢p夫喃酮、二氧戊环酮、四氢瘗唑、咪咬酮、四氢萘咬、四氢喹啉、四氢p塞吩、和石危杂氮杂环庚烷(thiazepanes)。在进一步的实施方案中，Y的杂脂环基团选自下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>仅仅举例而言，Y的杂脂环基团选自在进一步的或可替换的实施方案中，"G"基团(例如Gj、G5、G6、G7)是用于设计分子的物理和生物学性质的所有基团。这种设计/改进是使用调节分子的酸性、碱性、亲油性、溶解度及其它物理性质的基团实现的。通过对"G"的这种改进而调节的物理和生物学性质包括，仅仅举例而言，溶解度、体内吸收和体内代谢。此外，体内代谢可以包括，<又4又举例而言，控制体内PK性能、脱革巴活性、与cypP450相互影响有关的潜在毒性、药物-药物相互作用等等。进一步的，对"G"的改进可以通过调节例如与体内血浆蛋白和类脂和组织分布结合的特异和非特异性蛋白进行化合物的体内效果设计。另外，对于"G"的这种设计/改进可以设计对于5-脂氧化酶-活化蛋白的选择性超过对其他蛋白质选择性的化合物。在进一步的或可替换的实施方案中，"G"是L加-Q，其中L2o是酶催可裂解的连接基，Q是药物或亲合性部分。在进一步的或可替换的实施方案中，药物包括，仅仅举例而言，白三烯受体拮抗剂和抗炎药。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯受体拮抗剂包括但不局限于CysLTl/CysLT2双重拮抗剂和CysLTl拮抗剂。在进一步的或可替换的实施方案中，亲合性部分允许位点特异性结合，包括但不局限于抗体、抗体片l殳、DNA、RNA、siRNA和配体。式(E-II)如下(E画II)其中，Z选自N(RO、S(0)m、CR产CR^-C三C國、C(Ri)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R^0、OC(R02[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(Ri)2S(0)m、S(O)mC(R02[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R!)卿、NRARA,)^、[C(R2)2]nO[C(R02]n、[C(R02]nO[C(R2)2]n、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2C(0)0-、-OC(0)NR2-、-S(0)2NR2-、-CR产N-N-、NR2C(0)NR2-、-OC(O)O-、S(0)2NR2、或-服23(0)2-,其中每个R^独立地是H、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R4可以连接形成羰基(=0);每个R2独立地是H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个112可以连接形成羰基(=O);m是0、l或2;每个n独立地是0、1、2或3;Y是-C(0)NHS(=0)2R3b、-S(=0)2NHC(0)R4、-C(0)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(0)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CON(R4)2、-L广(取代或未取代的杂脂环基团)、-LrC(=NR4)N(R4)2、-LrNI^CX-NR^NCR""-LrNFUQ^CR^lSKRA,条件是，当杂原子直接与Z结合时，杂脂环基团是被取代的；其中"是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基或取代或未取代的杂炔基；其中每个取代基是(LsRs)j,其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(=0)-、-S-、-S(:O)-、-S(=0)2-、画NHC(O)-、-C(O)NH國、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-OC(O)丽画、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O画、-OC(O)-、d國C6烷基、CVC6烯基、-d-C6氟烷基、杂芳基、芳基、或杂脂环基团；每个Rs独立地选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-N02,N3、-S(=0)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-(^-(:6氟烷基、杂芳基、或杂烷基；其中j是0、1、2、3或4;每个R3独立地选自H、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、杂芳基，或杂烷基；每个R3b独立地选自取代或未取代的低级烷61基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或千基；每个R4独立地选自H,取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或爷基；或两个R4基团可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或11313和114可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；R6是H,LH取代或未取代的烷基)，L2-(取代或未取代的环烷基)，LH取代或未取代的烯基)，Lr(取代或未取代的环烯基)，LH取代或未取代的杂脂环基团)，U-(取代或未取代的杂芳基)，或LH取代或未取代的芳基)，其中L2是键、O、S、-S(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的d-C6烷基)，或-(取代或未取代的C2-C6烯基)；R7是L3-X-LrGn其中，L3是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基团；X是键、O、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-OC(0)NR9-、NR9C(0)0-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NRi0)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR1Q)-、或-C(-NRk))O-;U是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；Gi是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NRio)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、丄5-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的烯基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)，或丄5-(取代或未取代的芳基)，其中L5是画OC(O)O画、画NHC(O)NH陽、画NHC(O)O、-O(O)C丽陽、-NHC(O)、-C(O)丽、-C(O)O、或-OC(O);或是W-G5,其中W是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基；G5是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=〇)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、62说明-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NRi0)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或-S(K))2Rs;每个Rg独立地选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或节基；每个R9独立地选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或千基；或两个R9基团可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或Rg和R9可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，每个1110独立地选自H、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、杂芳基，或杂烷基；Rs是H、卤素、-N3、-CN、-ON02、-U-(取代或未取代的CrC6烷基)、-U-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-U-(取代或未取代的杂芳基)，或丄6-(取代或未取代的芳基)，其中U是键、O、S、-s(=o)、S(=0)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、國OC(O)NH、-NHC(O)、画NHC(O)NH-、或國C(O)NH;R是L7-L10-G6;其中L7是键、國O、-S、-S(=0)、-S(=0)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的(^《6烷基)、或(取代或未取代的CrC6烯基)；Lu)是键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)、或(取代或未取代的杂脂环基团)；和G6是H、CN、SCN、N3、N02、卣素、OR9、-C(=0)CF3、-C(=0)R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NRi。)N(R9)2、-NR9C(=CR1Q)N(R9)2、-Ls-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的烯基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)，或-Ls-(取代或未取代的芳基)，其中L5是-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、國OC(O)O國、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O);或G6是W-G7,其中W是(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)；G7是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NRi0)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或-S^O)2R8、七5-(取代或未取代的烷基)、七5-(取代或未取代的烯基)、-Ls-(取代或未取代的杂烷基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)、丄5-(取代或未取代的杂脂环基团)，或丄5-(取代或未取代的芳基)，其中L5是-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)丽-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O);R12是L8-L9-R13,其中U是键、(取代或未取代的d-Q烷基)、或(取代或未取代的C2-C4烯基)；L9是键、O、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、國OC(O)NH、-NHC(O)NH画、-OC(O)O國、-NHC(O)誦、-C(O)NH画、-C(O)O-、或-OC(O)-;R13是H、(取代或未取代的CVC6烷基)、(取代或未取代的C3-Q环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)、或(取代或未取代的杂脂环基团)；或R"/和R42可以一起形成4至8-元杂环。对于任何和所有实施方案(如，例如，式(E),式(E-I)和式(E-II))，取代基可以选自所列备选方案的子集。例如，在一些实施方案中，Z是[C(R2)2]nC(R4)20。在进一步的或可替换的实施方案中，Y是-"-(取代或未取代的杂脂环基团)。在进一步或可替换的实施方案中，R6是LH取代或未取代的烷基)、LH取代或未取代的环烷基)或LH取代或未取代的芳基)，其中L2是键、0、S、-S(0)2、-C(O)、-CH(OH)、或取代或未取代的烷基。在进一步的或可替换的实施方案中，R7是L3-X-U-G^其中，L3是取代或未取代的烷基；X是键、O、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-OC(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、杂芳基，芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR1Q>、或-Q^NRio)0-;U是键，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的燁基，取代或未取代的炔基。在进一步的或可替换的实施方案中，Gi是四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(。)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CRi0)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8;或Gi是W-Gs,其中W是取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基；和Gs是四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或-S(-0)2R8。在进一步的或可替换的实施方案中，X是键、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(0)2、-NR8、-0-N=CH、-CH=N-0、-NHC(-O)或-C(O)NH。在进一步的或可替换的实施方案中，Rh是L7-LktG6，其中L7是键、(取代或未取代的CVC6烷基)；L^是(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)、或(取代或未取代的杂脂环基团)。在进一步的或可替换的实施方案中，G6是四唑基、-NHS(=0)2R8、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR1C))N(R9)2、-NR9C(二CRk))N(R9)2、-Ls-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)，或七5-(取代或未取代的芳基)；L5是-OC(O)O-、-丽C(O)丽-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、誦NHC(O)、-C(O)NH、画C(O)O、或-OC(O)。在进一步的或可替换的实施方案中，Lu)是(取代或未取代的芳基)。在进一步的或可替换的实施方案中，其中G6是W-G;其中W是(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)；G是四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)、OH、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、丄5-(取代或未取代的烷基)、七5-(取代或未取代的杂芳基)、七5-(取代或未取代的杂脂环基团)、或七5-(取代或未取代的芳基)；L5是-OC(0)0-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)。65在进一步的或可替换的实施方案中，U是键、(取代或未取代的d-C6烷基)；U是键、國O國、-S画、-S(=0)、-S(=0)2、画NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)國、或-C(O)NH;R13是H、(取代或未取代的d-C6烷基)或(取代或未取代的C3-Q环烷基)。在进一步的或可替换的实施方案中，基团Y的杂脂环基团可以选自喹。秦，二卩恶烯，派咬，吗啉，p塞。秦，四氪吡咬，艰。秦，鹏。秦酮，二氢吡咯，二氢n米哇，四氬P夫喃，二氬卩恶哇，环氧乙烷，P比咯烷，吡唑烷，二氢P塞P分酮，咪唑烷酮，吡P各烷酮，二氬P夫喃酮，二氧戊环酮，四氪p塞唑，旅咬酮，四氬萘咬，四氬会啉，四氪谨:吩和石危杂氮杂环庚烷。在进一步的或可替换的实施方案中，基团Y的杂脂环基团可以选自在进一步的或可替换的实施方案中，"G"基团(例如G^G5、G6、G力是L2o-Q,其中L2o是酶催可裂解的连接基，Q是药物或亲合性部分。在进一步的或可替换的实施方案中，药物包括，仅仅举例而言，白三烯受体拮抗剂和抗炎药。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯受体拮抗剂包括但不局限于CysLTl/CysLT2双重拮抗剂和CysLTl拮抗剂。在进一步的或可替换的实施方案中，亲合性部分允许位点特异性结合，包括但不局限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA和配体。在进一步的或可替换的实施方案中，具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的"G"基团(例如Gi、G5、G6、G7)是用于设计分子的物理和生物学性质的所有基团。这种设计/改进是使用调节分子的酸性、碱性、亲油性、溶解度及其它物理性质的基团实现的。通过"G"的这种改进而调节的物理和生物学性质包括，仅仅举例而言，溶解度、体内吸收和体内代谢。此外，体内代谢可以包括，仅仅举例而言，控制体内PK性能、脱靶活性、与cypP450相互影响有关的潜在毒性、药物-66药物相互作用等等。进一步的，对于"G，，的改进可以通过调节，仅仅举例而言，与体内血浆蛋白和类脂和组织分布结合的特异性和非特异性蛋白进行化合物的体内效果设计。另外，对于"G"的这种设计/改进可以允许设计对于5-脂氧化酶-活化蛋白的选择性超过对其他蛋白质选择性的化合物。在进一步的或可替换的实施方案中，"G"是L2o-Q,其中L2o是酶催可裂解的连接基，Q是药物或亲合性部分。在进一步的或可替换的实施方案中，药物包括例如白三烯受体拮抗剂和抗炎药。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯受体拮抗剂包括但不局限于CysLTl/CysLT2双重拮抗剂和CysLTl拮抗剂。在进一步的或可替换的实施方案中，亲合性部分允许位点特异性结合，包括但不局限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA和配体。本文设想了各种变体的如上所述基团的所有组合。应当理员进行选二r以提供化学上稳定:化合物，';i可以通过i领域已知的技术以及本文中列出的那些方法进行合成。式(E)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中，Z是OC(R02[C(R2)2]n、[C(R2)2]n、或[C(R2)2]nC(R020，其中每个^独立地是H、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个1^可以连接形成羰基(=0);每个R2独立地是H、OH、OMe、CFg或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R2可以连接形成羰基(二O);每个n独立地是0、1、2或3;Y是-Lr(取代或未取代的杂脂环基团)，条件是，当杂原子直接与Z结合时，杂脂环基团是被取代的；其中k是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基或取代或未取代的杂炔基；其中每个取代基是(LsRs)j,其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(=0)-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2-、陽NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-OC(O)NH画、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、國NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、d-C6烷基、02-(:6烯基、-CVC6氟烷基、杂芳基、芳基、或杂脂环基团；每个Rs独立地选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-N02、N3、-S(=0)2NH2、4氐级烷基、低级环烷基、-CrC6氟烷基、杂芳基、或杂烷基；其中j是0、1、2、3或4;每个R4独立地选自H、取代或未取4义的〗氐级烷基、取代或未取4气的低级环烷基、苯基或苄基；或两个R4基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；R6是H、Lr(取代或未取代的烷基)、LH取代或未取代的环烷基)、LH取代或未取代的烯基)、Lr(取代或未取代的环烯基)、LH取代或未取代的杂脂环基团)、LH取代或未取代的杂芳基)、或LH取代或未取代的芳基)；其中Lz是键、O、S、-S(=〇)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的d-C6烷基)、或-(取代或未取代的CrC6烯基)；R7是L3-X丄4-Gi;其中，Lg是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基团；X是键、O、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-OC(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NRi。)NR9-、-NR9C(=NR1())-、-C(=NR1C))NR9-、-OC(=NR1())-、或画Q^NRk))0-;U是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；Gi是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、七5-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的烯基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)，或丄5-(取代或未取代的芳基)，其中L5是-OC(O)O國、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH一、画NHC(O)、-C(O)NH、國C(O)O、或國OC(O);或Gi是W-G5;其中W是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基；G5是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NRi0)N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或-S(,R8;每个R8独立地选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或千基；每个R9独立地选自H、取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基、苯基或节基；或两个R9基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或Rs和R9能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，和每个Ruj独立地选自H、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、杂芳基或杂烷基；R5是H、卣素、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的0-CrC6烷基；Rn是L7-L10-G6;其中L7是键、-O、-S、-S(K))、-S(=0)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的d-Q烷基)、或(取代或未取代的CVC6烯基)；"o是键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环基团)；和G6是H、CN、SCN、N3、N02、鹵素、OR9、-C(=0)CF3、-C(=0)R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR1Q)N(R9)2、丄5-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的烯基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)，或-LH取代或未取代的芳69基)，其中L5是-NHC(O)O、國NHC(O)NH-、-OC(O)O國、-OC(O)NH画、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、or-OC(O);或G6是W-G7;其中W是(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)；G是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NRi0)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或-S(K)》R8、丄5-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的烯基)、-Ls-(取代或未取代的杂烷基)、七5-(取代或未取代的杂芳基)、丄5-(取代或未取代的杂脂环基团)，或-Ls-(取代或未取代的芳基)，其中Ls是-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)丽陽、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O);Ru是H、(取代或未取代的d-C6烷基)、或(取代或未取代的C2-C4烯基)；或其活性代谢物，或溶剂化物，或药学可接受的盐，或药学可接受的前体药物。对于任何和所有实施方案(例如，式(E),式(E-I)和式(E-II))，取代基可以选自所列备选方案的子集。例如，在一些实施方案中，Y是-Lr(取代或未取代的杂脂环基团)。在进一步的或可替换的实施方案中，杂脂环基团选自喹嗪，二囉烯，哌啶，吗啉，噻嗪，四氢吡啶，哌嗪，0恶。秦酮，二氢化吡咯，二氢咪唑，四氢呋喃，二氢0恶唑，环氧乙烷，p比咯烷，p比哇烷，二氢遂:p分酮，咪哇烷酮，吡p各烷酮，二氢p夫喃酮，二氧杂戊环酮，四氢p塞唑，旅咬酮，四氢萘咬，四氢喹啉，四氢p塞吩，二氢吲咮，四氢喹啉，和硫杂氮杂环庚烷。在进一步的或可替换的实施方案中，杂脂环基团选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>画NHC(,或-C(喝NH。在进一步的或可替换的实施方案中，R12是H,Ru是L7-L1(rG6,其中L是键，(取代或未取代的CrQ烷基)；Lkj是(取代或未取代的芳基)，(取代或未取代的杂芳基)，或(取代或未取代的杂脂环基团)。在进一步的或可替换的实施方案中，Lk)是(取代或未取代的芳基)。在进一步的或可替换的实施方案中，G6是W-G,其中W是(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)，G7是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)、OH、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2、-CON(R9)2、丄5-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)、丄5-(取代或未取代的杂脂环基团)，或-LH取代或未取代的芳基)；Ls是-OC(0)0-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH画、國NHC(O)、-C(O)NH、画C(O)O、或-OC(O)。在一些实施方案中，Z是[C(R2)2]nC(R4)20。本文设想了各种变体的如上所述基团的所有组合。应当理员进行选;r以提供化学上稳定^化合物，';^L可以通过i领域已知的技术以及本文中列出的那些方法进行合成。式(E)、式(E-I)和式(E-II)的进一步实施方案包括但不局限于在图8-11和表1-3中所示的化合物。表1.非芳香&取代基和R2氯/溴取代基C02R472<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>化合物#&R2R3R4M+H1-48(S)-N-(吡啶-4-基^J0-2-吡咯烷甲基Cl2-甲基-2-丙辟l基H6341-49(S)-N-(4-苯基苯曱酰基)-2-吡咯烷曱基Cl2-甲基-2-丙石克基Et6371-50(S)-N-(笨乙酰基)-:吡咯烷曱基Cl2-甲基-2-丙石克基Et6751-51(S)"N《3-絲丙Sti^2-p比咯烷曱基Cl2-甲基-2-丙石克基Et6891-52(S)-N-(苯基环丙基羰基)-2-吡咯烷曱基Cl2-甲基-2-丙硫基Et7011-53(S)-N-(烟酰基)-2_吡咯烷曱基Cl2-甲基-2-丙硫基Et6621-54(S)-N-(吡啶-4-基l^&)-2-吡咯烷曱基Cl2-甲基-2-丙石危基Et6621-55(S)-N-(苯基环丙基羰基)-2-吡咯烷甲基Cl2-甲基-2-丙石克基H6731-56(S)-N-(4-Bhloro苯曱酰基(Bhlorobenzoyl))-2-吡咯烷曱基Cl2-曱基-2-丙石克基H6671-57(S)-N-(4隱节緣苯基乙酰基)-2-他咯烷甲基Cl2-甲基-2-丙碌u基H7541-58(S)-N-(4-千氧基苯基乙酰基)-2-吡咯烷甲基Cl2-甲基-2-丙石克基Et7811-59N-(叔丁氧mjo哌啶-2-基曱基Cl2-曱基-2-丙石克基H6441-60N-(叔丁氧羰基)哌啶-2-基曱基Cl2-曱基-2-丙硫基Et572(M-BOC)1-61(S)-N-(2-溴乙氧羰基)二氢吲哚-2-甲基Cl2-曱基-2-丙石克基Et8011-62(S)-吡咯烷-2-基甲基Cl2-曱基-2-丙硫基H5291-632-(2-甲基-l，3-二氧戊环-2-基)乙基Br2-甲基-2-丙石危基H60475表2.R2芳基取代基化合物#RjR2R3m+H2-1(S)-N-叔丁氧羰基-2-吡咯烷曱基2-遂唑基2-曱基-2-丙硫基700(M+Na)2-2(S)-2-吡咯烷曱基2-遂唑基2-曱基-2-丙石克基5792-3(S)-N-乙酰基-2-吡咯烷曱基2,塞唑基2-甲基-2-丙碌u基6202-4(S)-N-乙酰基-2-p比咯烷甲基H5322-5(S)-N-乙酰基-2-二氢吲哚甲基2-曱氧基-4-p达。秦基2-甲基-2-丙硫基6942-6(S)-N-乙酰基-2-p比咯烷甲基2-曱l^-4-p达。秦基2-曱基-2-丙碌u基6452-7(S)-N-乙酰基-2-二氢吲哚甲基2-甲氧基吡啶-5-基2-甲基-2-丙碌^基6922-8(S)-N-乙酰基-2-二氢吲哚甲基2-甲氡基噻唑-4-基2-甲基-2-丙硫基6982-9(S)-N-乙酰基-2-二氢吲哚甲基5-甲氧基吡啶-2-基2-曱基-2-丙硫基6922-102-(2-甲基-l,3-二氧戊环-2-基)乙基2-甲錄吡啶-5-基2-曱基-2-丙辟^基6332-11N-(曱IU&乙酰基)二氯吲哚-2-基甲基5-三氟曱勤匕咬-2-基2-甲基-2-丙硫基76076表3.非杂芳基吲哚叔醇化合物#RiR2R4M+H3-12-(4-吗啉)乙酰基4-氯卡基2_羟基_2-曱基丙-l-基5453-2N-叔丁氧羰基-2-吡咯烷曱基4-氯苄基2-羟基-2-曱基丙-l-基543(M國BOC,+Na+H20)3-3N-叔丁氧m^-2-吡咯烷曱基吡啶-2-基曱基2-羟基-2-曱基丙-l-基510(M-BOC,+Na+H20)3-4N-乙酰基-2-吡咯烷曱基4-氯卡基2-羟基-2-甲基丙-l-基5433陽5N-乙酰基-2-吡咯烷甲基鍵-2-基曱基2_羟基_2國甲基丙-l-基5113-6(S)-N-4又丁氧幾羞-2_吡咯烷甲基4-氯千基l-羟基-2,2-二甲基丙-3-基637(M+Na)在一方面，本文中提供的是选自下列的化合物(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物1-1);3-[5-((S)-l-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-2);(R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)小(4-氯-节基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-3);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((S)-5-氧代-p比咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-4);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基》5《R)-5-氧代-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-5);3-[5-((R)-l-乙酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-111-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-6);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((R)-l-曱磺酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-m-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-7);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((S)小曱磺酰基-他咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-8);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((R)-l-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-9);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-[1-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚画2画基}-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-10);2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-4,5-二氢-咪唑-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-11);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-(4,5-二氪-lH-咪唑-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-12);(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-爷基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-2,3-二氬-p引咮-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-13);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-14);3-(3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-[(S)-l-(2，3-二氢-lH-口引哚-2-基)曱氧基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸(化合物1-15);3-[5-((S)-l-乙酰基-2，3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-16);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-l-(4-氯-千基)-3-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-17);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-((S)-l-环丙烷羰基-p比咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基〗-2，2-二曱基-丙酸(化合物1-18);3-[5-((S)-l-苯曱酰基-p比咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-19);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((S)-l-异丁酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-20);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯_节基)_5-((3)-1-丙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二曱基-丙酸(化合物1-21);2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲咮-5-基氧基甲基]-2,3-二氢-吲咮-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-22);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-(2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-23);3-[5-(l-乙酰基-2，3-二氢-111-吲咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-24);3-[5-((S)-l-乙酰基-2，3-二氢-lH-吲味-2-基曱氧基)-l-(4-氯-卡基)-3-(2-曱基-丙烷-2-亚硫酰基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-25);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氬-lH-P引咮-2-基甲氧基)-3-苄基-l-(4-氯-苄基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-26);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-27);3-[5-((S)-l-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)小(4-氯-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-28);3-[5-((S)-l-乙酰基-p比咯烷-2-基曱氧基)-l-(4-氯-爷基)-3-(3，3-二曱基-丁酰基)-lH-巧l哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-29);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-l-(4-氯-千基)-3-(3,3-二曱基-丁酰基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-30);3-[5-((S)-l-乙酰基-2，3-二氬-lH誦巧l哚-2-基曱氧基)-l-(4-氯-节基)-3-乙基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-31);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-千基)-3-丙基-lH-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-32);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-l-(4-氯-千基)-3-异丁酰基-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-33);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-1-(4-氯-千基)-3-环丙烷羰基-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-34);3-[5-((3)-1-乙酰基-2,3-二氬-111-吲咮-2-基曱氧基)-3-苯甲酰基-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-35);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-l-(4-氯-千基)-3-环丁羰基-lH-P引咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-36);3-[3-乙酰基-5-((S)-l隱乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-37);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲咮-2-基曱氧基)-l-(4-氯-千基)-3-丙酰基-lH-吲咮-2-基]-2，2-二曱基-丙酸(化合物1-38);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-千基)-3-异丁基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-39);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氬國IH-巧I哚曙2-基曱氧基)國l國(4隱氯-千基)國3-(3,3-二曱基國丁基)-lH-卩引咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-40);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-爷基)-3-环丁基甲基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-41);3-[5-[l-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-42);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-(l-苯乙酰-他咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-43);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-111-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-44);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-[1-(3-苯氧基-苯曱酰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-吲咪-2-基}-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-45);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[1-(4-苯氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基)-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-46);3-{3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-[l-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-吲哚-2-基}-2,2画二甲基-丙酸(化合物l國47);3國{3-叔丁基硫基國1画(4-氯國节基)-5-[l-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸(化合物1-48);3-[5-[l-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-49);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-(l-苯乙酰-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-50);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[l-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-51);3-(3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-[l-((S)-2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲咪-2-基)-2,2-二曱基-丙酸乙酉旨(化合物1-52);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-[1-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸乙酉旨(化合物1-53);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-。引哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-54);3-{3-叔丁基硫基小(4-氯-节基)-5-[l-((R)-2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲咮國2-基卜2,2-二甲基-丙酸(化合物l國55);3-[3-叔丁基硫基國5國[(S)-l-(4-氯國苯曱酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-56);3-[5-{1-[2-(4-节氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-57);3-[5-{1-[2-(4-千氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基甲氧基}-3-叔丁基硫基小(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-58);2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-曱基-丙基)-l-(4-氯-爷基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]画哌啶-l-羧酸叔丁基S旨(化合物1-59);2-[3-叔丁基硫基國l画(4陽氯國千基)-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-60);2-[1-(4-溴-千基)-3-叔丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2-曱基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-2,3-二氢-P引哚-l-羧酸2-溴乙基酉旨(化合物1-61);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((S)-l-吡咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2，2-二曱基-丙酸(化合物1-62);3-{1-(4-溴-卡基)-3-叔丁基硫基-5-[2-(2-曱基-[1,3]二氧戊环-2-基)-乙氧基]-111-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-63);(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-曱基-丙基)小(4-噻唑-2-基-节基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物2-1);3-[3-叔丁基疏基-5-((S)-l-吡咯烷-2-基甲氧基)-l-(4-噻唑-2-基-节基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-2);3-[5-((S)-l-乙酰基-他咯烷-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4^塞唑-2-基-千基)-11^引哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物2-3);3-[5-((S)-l-乙酰基-p比咯烷-2-基曱氧基)小(4-噻唑-2-基-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-4);3-{5-((8)-1-乙酰基-2,3-二氢-111-吲咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-曱氧基-哒溱-3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二曱基-丙酸(化合物2-5);3-(5-((S)-l-乙酰基-p比咯烷-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-l-[4-(6-曱氧基-哒嗪-3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸(化合物2-6);3-{5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二曱基-丙酸(化合物2-7);3-{5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(2-曱氧基-噻唑-4-基)-千基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-8);3-{5-((S)-l-乙酰基-2，3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-曱氧基-吡啶-2-基)-千基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸(化合物2-9);3-{3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-他啶-3-基)-节基]-5-[2-(2-曱基-[1,3]二氧戊环-2-基)-乙氧基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-10);3-{3-叔丁基硫基-5-[(S)-l-(2-曱氧基-乙酰基)-2,3-二氬-lH-吲哚-2-基甲氧基]-l-[4-(5-三氟曱基-p比啶-2-基)-节基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-11);2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-2-(2-羟基-2-曱基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基〗_1_吗啉_4-基-乙酮(化合物3-1);(R)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物3-2);(R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-l-吡啶-2-基曱基-lH-吲咮-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物3-3);l-((R)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-爷基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-lH-吲咮-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(化合物3-4);l-((R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-曱基-丙基)-1-吡啶-2-基甲基-111-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-基)-乙酮(化合物3-5);和(S)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-2-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物3-6)。化合物的合成先前部分所描述的化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术、或使用本领域已知方法与本文所描述方法的组合来合成。此外，本文所提供的溶剂、温度及其它反应条件可以根据本领域技术人员而变化。用于本文所描述化合物的合成的起始原料可以被合成，或可以从商业渠道获得，例如但不局限于AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wis.),或SigmaChemicalCo.(St,Louis,Mo.)。本文所描述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物，可以使用本领域技术人员已知的技术和材料来合成，例如在下列中所描述的March,AdvancedOrganicChemistry第4版，(Wiley1992);Carey和Sundberg,AdvancedOrganicChemistry第4版，Vols.AandB(Plenum2000，2001),和Green和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版，(Wiley1999)(本文引入其全部内容作为参考)。制备本文所公开化合物的一般方法可以得自于本领域已知的反应，并且可以利用技术人员可认识的合适试剂和条件来改进反应，为了引入在本文所提供化学式中的各种部分。可以使用下列合成方法供作参考。亲电试剂与亲核试剂反应形成共价键可以使用各种亲电试剂或亲核试剂来修饰本文所描述化合物，形成新的官能团或取代基。名为"共价键和其前体的实例"的表4列出了所选择的共价键和前体官能团的实例，其可以得到并可以用作各种可得到的亲电试剂和亲核试剂组合的指导。前体官能团显示为亲电基团和亲核基团。82表4:共价连接基和其前体的实例<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>反应性部分，而能够与酸进行氲键合的氨基可以用碱不稳定基团例如Fmoc来隔断。羧酸反应性部分可以通过转化为本文举例说明的简单酯化合物而得到保护，或可以用氧化-可除去的保护基例如2,4-二甲氧基千基来隔断它们，而共同存在的氨基可以用对氟化物不稳定的曱硅烷基氨基甲酸酯来隔断。然后在酸和碱保护基团的存在下，可使用烯丙基隔断基团，这是由于前者是稳定的，并随后可以利用金属或兀-酸催化剂除去。例如，烯丙基-隔断的羧酸可以在有对酸不稳定的氨基甲酸叔丁基酯或碱不稳定的乙酸胺保护基的存在情况下，用Pdo-催化反应进行去保护。保护基的另一个形式是树脂，化合物或中间体可以与其连接。只要残基与树脂相连接，该官能团就能被隔断，并且不能反应。一旦从树脂中释放，该官能团可以用来反应。典型地，隔断/保护基可以选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>其它保护基加上适合形成保护基和其除去的详细技术说明描述在下歹寸中Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999,和Kocienski,ProtectiveGroups,ThiemeVerlag,NewYork,NY,1994,本文引入其全部内容作为参考。含有吲哚的化合物可以使用标准文献方法制备，例如在下列中得到的方法:Katritzky,"HandbookofHeterocyclicChemistry"PergamonPress,Oxford,1986;Pindur等人，J.HeterocyclicChem.，vol25,1,1987,andRobinson"TheFisherIndoleSynthesis",JohnWiley&Sons,Chichester,NewYork,1982,本文引入其每个的全部内容作为参考。按照示于图1中的方案I,显示了关于本文所描述吲哚化合物的合成方法的非限制性实例，其中使用标准工艺，可以将4-取代的苯胺(I-l)转变为相应的肼(I-2)。在标准Fisher-吲哚化条件下，肼(I-2)与适当取代的酮(I-3)反应，得到吲哚(I-4)。吲咮(I-6)是在溶剂例如四氲呋喃(THF)或二甲基曱酰胺(DMF)中，在碱例如NaH的存在下，由(I-4)与千基卣(I-5)(或甲苯磺酸酯(OTs)或甲磺酸酯(OMs))的N-烷基化产生的。在其中吲哚环上的5-取代基是曱氧基的情况下(即Z是MeO)，可以在标准条件下除去甲基，例如使用BBr3,在溶剂例如CH2C12中，以得到酚(I-7)。使用亲电试剂(YX)可以将该酚烷基化，提供烷基化产物(I-8)。另外，在当巧l哚环上的5-取代基是例如囟化物或三氟曱磺酸酯(triflate)(OTf;1-7)时的情况下，其可以与多种试剂偶合(使用有机合成领域技术人员熟知的标准金属介导的偶合反应)，得到具有结构(I-6)的替换化合物。这种化学过程在以下得到描述ComprehensiveOrganometallicChemistryII，vol12,Pergamon,由Abel编辑，Stone和Wilkinson。可以寸吏用标准化学方法进一步修饰吲咮(I-6)的Z取代基。此外，当R7或R6是溴或碘时，使用有机合成领域技术人员熟知的方法，标准交叉偶合反应允许引入多种官能团。此外，当R"7是H时，在一定条件下，可以使用强碱例如nBuLi进行区域选择性的锂化，而后使该阴离子与亲电试剂缩合，在C-2处引进取代基(参见Hasan等人，J.Org.Chem.，46,157-164,1981)。按照图表2中的方案n，显示了关于本文所描述化合物的合成方法的另一个非限制性实例。从肼I-2开始，使用如上所述条件，与千基卤(或甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；I-5)进行N-烷基化，提供胼衍生物(II-l)。使用标准Fisher-巧l哚化条件，与适当取代的酮(I-3)反应，提供吲哚(I-6)。按照图表2中的方案m,显示了关于本文所描述化合物的合成方法的另一个非限制性实例，其中3-H-吲哚(III-l)可以使用如上所述方法直接进行制备，或通过用在溶剂(例如CH2Cl2)中的湿润AlCl3处理，由3-硫基卩引咮进行制备。可以使用各种反应和方法实现3-位的官能化，以引入多种取代基。仅仅举例而言，在路易斯酸例如A1C13的存在下，使用酰基氯(或酸酐)进行酰化，可以引入酰基(I-6;R6=C(〇)R，)参见Murakami等人Heterocycles，v14,1939-1941,1980和其中引用的参考文献。从(ni-i)开始，仅仅举例而言，使用次磺酰氯，在合适的溶剂中，可以制备通用结构(III-2)的化合物，其中R6是SR，，(Raban,J.Org.Chem.,v45,1688,1980)。使用。引咮(III-3)可以进行类似的化学过程，或在碱例如NaH的存在下，在DMF中，可使用二芳基二石危化物(diarlydisulfide)以生成(HI國4)(Atkinson等人，Synthesis,480-481,1988)。在路易斯酸(例如Yb(OTf)3.3H20)的存在下，缺电子烯烃与3-H吲哚(m-i)或(m-3)反应，得到通用结构(in-2)或(m-4)的3-烷基取代基(其中R6是取代的烷基；参见Harrington和Kerr,Synlett,1047-1048,1996)。或者，在温热的DMF中，可以使吲哚(III-3)与节基衍生物(I-5)反应以得到(III-4)，其中R6是取代的节基(Jacobs等人，J.Med.Chem.,v36,394-409,1993)。p引咮和巧l咮型化合物的其它合成法关于本文所描述化合物的吲咮或类似吲哚的骨架的合成策略的其它非限制性实例包括对。引哚的各种合成的修饰，包括但不限于Batcho-Leimgmber口引"来合成法，Reissert口引呆合成法，Hegedus巧"呆合成法，Fukuyama。引咮合成法，Sugasawa。引哚合成法，Bischler"引咮合成法,Gassman卩引口朵合成法，Fischer卩引"呆合成法，Japp-Klingemann口引咮合成法，Buchwald口引咮合成法，Larock吲咮合成法，Bartoli巧l咮合成法，Castro卩引"呆合成法，Hemetsberger。引"朱合成法，Mori-Ban。引"呆合成法，Madelungp引咮合成法，Nenitzescu吲哚合成法，及其它未命名的反应。这种合成方法的非限制性实例示于图表3-7中。化合物的其它形式通过游离碱形式的化合物与药学可接受的无机或有机酸反应，可以将本文所描述化合物制备为药学可接受的酸加成盐形式(其是一种类型的药学可接受的盐)，无机或有机酸包括但不限于无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，偏磷酸等等；和有机物酸例如醋酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，对甲苯磺酸，酒石酸，三氟乙酸，拧檬酸，苯曱酸，3-(4-羟基苯曱酰基)苯曱酸，肉桂酸，扁桃酸，芳基磺酸，曱磺酸，乙磺酸，1,2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，4-曱基二环-[2.2.2]辛-2-烯-l-羧酸，葡庚糖酸，4,4，-亚曱基联匿(3國羟基-2画烯國1國羧酸)，3-苯基丙酸，三曱基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，和粘酸。或者，通过游离酸形式的化合物与药学可接受的无机或有机碱反应，可以将本文所描述化合物制备为药学可接受的碱加成盐形式(其是一种类型的药学可接受的盐)，无机或有机碱包括但不限于有机碱例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-曱基葡萄糖胺等等，无机碱例如氢氧化铝，氢氧化钾，氬氧化钾，碳酸钠，氬氧化钠等等。当在母体化合物中存在可以被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代，也可以与有机碱配位的酸性质子时，可以将本文所描述化合物制备为药学可接受的盐形式。此外，所公开化合物的盐形式可以使用起始原料或中间体的盐进行制备。应该理解，药学可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，具体地说，溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量数量的溶剂，并且可以在结晶过程期间与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等等形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所描述化合物的溶剂化物可以方便地在本文所描述过程期间进行制备或形成。仅仅举例而言，使用有机溶剂(包括但不限于二嗯烷、四氬呋喃或甲醇)通过从水溶液/有机溶剂混合物中重结晶，可以方便地制备本文所描述化合物的水合物。此外，本文提供的化合物可以未溶剂化的以及溶剂化物形式存在。通常，对于本文所提供化合物和方法的目的，溶剂化的形式与未溶剂化的形式被认为是等同的。本文所描述化合物可以是各种形式，包括但不局限于无定形态、粉碎形式和纳米颗粒形式。此外，本文所描述化合物包括结晶形态，又名多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列方式。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电性质、稳定性和溶解度。各种因素例如重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度可以产生占优势的单晶形态。未氧化形式的式(E)、式(E-I)和式(E-n)化合物，通过在合适的惰性有机溶剂(例如但不局限于乙腈、乙醇、二嚼烷水溶液等等)中，在0至80。C,用还原剂(例如但不局限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氬化锂、硼氩化钠、三氯化磷、三溴化物等等)处理，可以由式(E)、式88(E-I)和/或式(E-II)化合物的N-氧化物进行制备。可以将本文提供的化合物制备为前体药物。前体药物通常是药物前体，在将其给予主体和随后吸收之后，通过一些过程，例如通过代谢途径转化，可以转变为活性或活性更大的物种。一些前体药物具有在前体药物上存在的化学基团，其可以使药物活性较小和/或给药物带来溶解度或其它性能。一旦化学基团从前体药物上断裂和/或被修饰，生成活性药物。前体药物常常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物容易给予。例如，它们可以通过口服而生物可利用，而母体则不能。在药物组合物中，前体药物也可以比母体药物增加溶解度。可以将前体药物设计为可逆性的药物衍生物，用作提高药物转运至位点特定组织的调节剂。迄今为止，前药的设计是增加治疗化合物的有效水溶性以耙向其中水是主要溶剂的区域。参见，例如，Fedorak等人，Am.J.Physiol"269:G210-218(1995);McLoed等人，Gastroenterol,106:405-413(1994);Hochhaus等人.，Biomed.Chrom.,6:283-286(1992);J.LarsenandH.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987);J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988);Sinkula等人，J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975);T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.SymposiumSeries的第14巻；和EdwardB.Roche,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987，本文引入其全部内容。另外，本文所提供化合物的前体药物4汙生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如，有关详细资料参见Saulnier等人,(1994),BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol.4,p.1985)。仅仅举例而言，合适的前体药物可以通过使具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一种的非衍生化合物与合适的氨曱酰化剂(carbamylateingagent)例如但不局限于l,l-酰氧基烷基羰基氯化物(acyloxyalkylcarbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等等进行反应来制备。本文所描述化合物的前体药物形式(其中前体药物在体内代谢以产生本文列出的衍生物)包括在权利要求范围内。实际上，一些本文所描述化合物可以是其它衍生物或活性化合物的前体药物。本文所描述化合物的芳香环部分上的位点可以进行各种代谢反应，因此，在芳香环结构上引入合适的取代基如，仅仅举例而言，卣素，可以降低、减少或消除这种代谢途径。可以同位素(例如用》文射性同位素)标记本文所描述化合物，或通过其它方法进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。本文所描述化合物可以具有一个或多个立构中心，每个中心可以存在R或S构型。本文提供的化合物包括所有的非对映体、对映体和差向异构体以及其合适的混合物。通过化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应，形成非对映异构体化合物对，分离非对映体并回收光学纯的对映体，可以将本文所描述化合物制备为其单一立体异构体形式。尽管可以使用本文所描述化合物的共价非对映体衍生物进行对映体的拆分，但优选可分离的复合物(例如，晶体非对映体的盐)。非对映体具有独特的物理性质(例如，熔点，沸点，溶解度，反应性，等等)，并且可以利用这些相异性的优点容易地进行分离。可以利用手性色谱分离非对映体，或优选，利用基于溶解度不同的分离/拆分技术。然后利用不能产生消旋的任何实用方法回收光学纯的对映体，以及拆分试剂。适用于从化合物的外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体^支术的更详细说明，可以在下列中得到JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,"Enantiomers,RacematesandResolutions",JohnWileyAndSons，Inc.,1981，本文引入其全部作为参考。另外，本文提供的化合物和方法可以存在几何异构体形式。本文所提供化合物和方法包括所有的顺式(cis)、反式(trans)、syn、anti、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体以及其合适的'混合物。在一些情况下，化合物可以以互变异构体的形态存在。所有互变异构体包括在本文所描述的通式之内，并通过本文的化合物和方法提供。在本文提供的化合物和方法的其它实施方案中，源于单一制备步骤、组合或相互转化的对映体和/或非对映异构体的混合物，也可以有效用于本文所描述的应用中。给药途径合适的给药途径包括但不局限于静脉内，口服，直肠给药，气溶胶，肠胃外，眼用，肺部，经粘膜(transmucosal),经皮，阴道，耳部，鼻部和局部给药。此外，仅仅举例而言，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及阴道内、直接递送心室内、腹腔内、淋巴管内和鼻内注射。或者，可以局部给予化合物，而不是系统方式，例如，将化合物直接注射入器官中，常常用长效制剂或持续释放制剂。这种长效制剂可以通过植入法给予(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给予。此外，可以用靶向药物传递系统给予，例如用涂有器官特异性抗体的微脂粒。微脂粒可以被粑向至器官，并由器官选择性的接纳。此外，可以以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间体释放制剂的形式提供药物。药物组合物/制剂药物组合物可以用常规的方式、使用一或多种生理学可接受的载体来配制，该载体包括那些便于将活性化合物加工成为药学可使用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。以本领域合适的和所理解的方式，可以使用任一项众所周知的技术、载体和赋形剂。本文所描述药物组合物的综述可以例如在下列中得到Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995》Hoover,JohnE.,Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton，Pennsylvania1975;Liberman，H.A.和Lachman,L.,编辑，PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;和PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.(LippincottWilliams&Wilkins1999),本文引入其全部内容作为参考。本文此处提供的是药物组合物，其包括本文所描述化合物和药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体。此外，如在组合治疗中，可以以药物组合物的形式给予本文所描述的化合物，在药物组合物中，本文所描述化合物与其它活性组分混合。本文使用的术语"药物组合物"是指本文所描述化合物与其它化学组分的混合物，其它化学组分例如载体，稳定剂，稀释剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂，和/或赋形剂。药物组合物可以便于将化合物给予至生物体。在实施本文提供的治疗方法或用途中，以药物组合物形式给予患有所治疗疾病或病症的哺乳动物治疗有效量的本文所提供化合物。优选地，哺乳动物是人。根据疾病的严重程度、主体的年龄和相关健康状态、所使用化合物的效能及其它因素，治疗有效量可以宽范围地变化。可以单独或与作为混合物组分的一或多种治疗剂组合使用化合物。对于静脉内注射，可以将本文所描述化合物配制在水中，优选用生理学相容的緩冲液，例如Hanks's溶液，林格溶液，或生理盐水緩冲液。对于经粘膜给药，在制剂中使用对于所渗透的屏障合适的渗透剂。这样的渗透剂通常在本领域是已知的。对于其它肠胃外的注射，合适的制剂可以包括含水或非水溶液，优选用生理学相容的緩冲液或赋形剂。这样的赋形剂通常在本领域是已知的。对于口月l，可以通过将活性化合物与本领域众所周知的赋形剂或药学可接受的栽体合并来容易地配制本文所提供化合物。这样的载体能够将本文所描述的化合物配制为片剂、粉末、丸剂、锭剂、胶嚢、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等等，由所治疗的患者进行口服摄取。口服使用的药物制剂可以按照下列方式得到使一或多种固体赋形剂与一或多种本文所描述化合物进行混合，任选将得到的混合物研磨，如果需要的话，加入合适的助剂之后，加工颗粒剂的混合物，得到片剂或锭剂核。合适赋形剂是，特别是，填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉，麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，曱基纤维素，微晶纤维素，羟丙基曱基纤维素，羧曱基纤维素钠；或其它的，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钓。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的交联羧甲纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。对锭剂核提供合适的涂层。为了这个目的，可以使用浓缩糖液，其可以任选地含有阿拉伯树胶，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，卡波姆(carbopol)胶，聚乙二醇和/或二氧化钬，漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴别或表征不同的活性化合物剂量的组合，可以将染料或颜料加入到片剂或锭剂涂层中。可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的推入装配胶嚢(push-fitcapsule),以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软的密封胶嚢。推入装配胶嚢可以含有活性组分与填充剂例如乳糖、胶粘剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁、和任选的稳定剂92的混合物。在软胶嚢中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪族油类、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。所有用于口服的制剂应该为适合于这种给药的剂量。对于口腔或舌下给药，组合物可以采取以常^见方式配制的片剂、糖锭或凝胶剂的形式。母体注射可以包括弹丸浓注(bolusinjection)或连续输液。用于注射的制剂，可以以单位剂型存在，例如在加入防腐剂的安瓿或在多剂量容器中。式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的药物组合物，可以是适合于肠胃外注射的形式如在油性或含水赋形剂中的消毒悬浮液、溶液或乳剂，并且可以含有调配试剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。用于肠胃外给药的药学制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的悬浮液制备成合适的油状注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂(vehicles)包括脂肪族油类例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射悬浮液中可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧曱基纤维素钠，山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以可以制备高浓度溶液的试剂。或者，使用之前，活性组分可以是粉末形式，用于与合适的赋形物例如无菌的无热原的水构造。可以局部给予本文所描述化合物，并且可以配制为许多局部给予的组合物，例如溶液，悬浮液，洗剂，凝胶剂，糊剂，含药条，香油，霜剂或膏剂。这种药学化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、緩沖液和防腐剂。适合于经皮给予本文所描述化合物的制剂，可以使用经皮递送装置和经皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘结剂中的亲脂性乳剂或緩冲水溶液。可以将这种贴片构造成用于连续、脉动、或根据需要递送的药用试剂。更进一步，经皮递送本文所描述化合物可以通过离子电渗贴片等等的方法实现。另外，经皮贴片可以提供本文所描述化合物的可控制递送。通过速率控制膜或通过在聚合物基质中或凝胶中捕集化合物，可以减緩吸收速率。反之，可使用吸收增强剂来提高吸收。吸收增强剂或载体可以包括易吸收的药学可接受的溶剂以帮助通过皮肤。例如，经皮装置是以绑带的形式，绑带包括衬垫组件、含有任选地具有载体的化合物的容器，任选地一种速度控制隔板(以将化合物以受控和预定速度在一段延长时间内递送给宿主的皮肤)，和将该装置固定到皮肤的手段。对于吸入给药，本文所描述化合物可以是气溶胶、雾剂或粉末的形式。式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的药物组合物，可以方便地以下列形式递送借助于合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从加压包装或喷雾器中提供气溶胶喷雾剂。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供用于递送测定量的阀门来确定剂量单位。可以配制如，^又j又举例而言，用于吸入或吹入的明胶的胶嚢和柱体，其含有化合物和合适粉末基料例如乳糖或淀粉的粉末混合物。还可以将本文所描述化合物以直肠组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫体、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或滞留灌肠剂的形式配制，含有常规栓剂基料，例如可可脂或其它甘油脂，以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等等。在组合物的栓剂形式中，低熔点的石蜡例如但不局限于，任选与可可脂组合的脂肪酸甘油脂的混合物首先溶化。药物组合物可以用常规的方式，使用一或多种生理学可接受的载体来配制，该载体包括那些便于将活性化合物加工成为药学可使用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。以本领域合适和所理解的方式，可以使用任一项众所周知的技术、载体和赋形剂。包括本文所描述化合物的药物组合物可以以常规方式来制备，如，仅仅举例而言，利用常规的混合、溶解、造粒、生产锭剂、粉碎、乳化、封装、收集或挤压方法。药物组合物包括至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂和作为活性组分的本文所描述化合物(游离酸或游离碱形式，或药学可接受的盐形式)。此外，本文所描述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型活性的N-氧化物、结晶形态(又名多晶型物)以及这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以以互变异构体的形态存在。所有互变异构体包括在本文提供的化合物范围内。另外，本文描述的化合物可以以未溶剂化以及与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等等的溶剂化物形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式同样认为是本文的公开内容。此外，药物组合物可以包括其它药物或药学试剂、载体、助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压力的盐和/或緩冲液。此外，药物组合物还可以含有其它有治疗价值的物质。制备包含本文所描述化合物的组合物的方法，包括将化合物与一或多种惰性、药学可接受的赋形剂或载体进行配制以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不局限于粉末、片剂、可分散的颗粒剂、胶嚢、扁嚢剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其中的溶液、包含化合物的乳剂、或含有脂质体、胶粒的溶液、或包含本文所公开化合物的纳米微粒。半固体组合物包括但不局限于凝胶剂、悬浮液和霜剂。组合物可以是液体溶液或悬浮液，使用之前适合于在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或乳剂形式。这些组合物还可以含有较小数量的无毒性、辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH值緩冲剂等等。包含本文所描述化合物的组合物可以示例性地釆取液体的形式，其中药剂以溶液、悬浮液或两者的形式存在。典型地，当以溶液或悬浮液形式给予组合物时，药剂的第一部分存在于溶液中，药剂的第二部分以悬浮在液体基质中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，液体组合物可以包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物是含水的。有用的水性悬浮液还可以含有一或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物，例如纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素；和不溶于水的聚合物，例如，交联的含有羧基的聚合物。有用的组合物还可以包括粘膜粘附聚合物，例如选自羧曱基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(曱基丙烯酸曱酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波菲(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。有用的组合物也可以包括增溶剂，以帮助本文所描述化合物的溶解。术语"增溶剂"通常包括可以导致形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂，例如聚山梨酸酯80,可以用作增溶剂，眼睛可接受的甘醇、聚乙二醇例如聚乙二醇400、和乙二醇醚也可以用作增溶剂。有用的组合物也可以包括一或多种pH值调节剂或緩冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三-羟甲基氨基甲烷；和緩冲液，例如柠檬酸盐/葡萄糖，碳酸氢钠和氯化铵。以保持组合物pH值在可接受范围所要求的数量包含上述酸、碱和緩冲液。95有用的组合物也可以包含一定数量的一种或多种盐，要求该数量可以使得组合物的渗透压在可接受的范围。这种盐包括那些具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氬根、硫酸根、硫代硫酸根或亚疏酸氢根阴离子的盐；合适盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚疏酸氬钠和硫酸铵。其它有用的组合物也可以包括一或多种防腐剂，以抑制微生物活性。合适防腐剂包括含有汞的物质，例如硝酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定化的二氧化氯；和季铵化合物，例如苯扎氯铵、鲸蜡基三甲基溴化铵和溴化十六烷基吡啶镥。其它有用的组合物也可以包括一种或多种表面活性剂，以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60),氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚糖IO，辛苯聚糖40。其它有用的组合物也可以包括一或多种抗氧化剂，以增强所需要的化学稳定性。合适的抗氧化剂包括，仅仅举例而言，抗坏血酸和焦亚碌u酸钠。水性悬浮液组合物可以包装在单一剂量非可再封(single-dosenon-reclosable)容器中。或者，可以使用多剂量可再封容器，在这样的情况下，在组合物中典型的包括防腐剂。或者，可以-使用其它用于疏水性药学化合物的递送系统。脂质体和乳剂是为大家所熟知的递送疏水性药物的赋形剂或载体的例子。还可以使用某些有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮，尽管通常以更大的毒性为代价。另外，可以使用緩释系统递送化合物，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。已经确定了各种緩释物质，并且为本领域技术人员所公知。根据緩释胶嚢的化学性质，緩释胶嚢可以释放化合物几周、最多100天以上。根据治疗试剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用其他使蛋白质稳定化的策略。本文所描述的所有制剂可以受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含有硫醇的化合物及其它一般稳定剂。这种稳定剂的例子包括但不局限于(a)大约0.5%至大约2。/。w/v的甘油，(b)大约0.1%至大约1%w/v的曱硫氨酸，(c)大约0.1%至大约2%w/v的单碌u代甘油，(d)大约1mM至大约10mM的EDTA,(e)大约0.01%至大约2%w/v的抗坏血酸，(00.003%至大约0.02%w/v的聚山梨酸酯80,(g)0.00P/o至大约0.05。/。w/v的聚山梨酸酯20,(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯及其它类肝素，(m)二价阳离子例如镁和锌；或(n)其组合。纟会药方法和治疗方案本文所描述化合物可以用于制备用于治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的药物。此外，在需要这种治疗的主体中治疗本文所描述任一项疾病或病症的方法，包括给予所述主体治疗有效量的药物组合物，药物组合物含有至少一种本文所描述化合物、或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂化物。可以给予含有本文所描述化合物的组合物，用于预防和/或治疗。在治疗应用中，以足以治愈或至少部分抑制疾病或病症的症状的量，对已经患有疾病或病症的患者给药组合物。这种使用的有效数量将取决于疾病或病症的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状态、体重、对于药物的响应、和治疗医师的判断。本领域技术人员认为由常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定这种治疗有效量是合适的。在预防应用中，给予易于感染或具有感染特定疾病、病症或症状的危险的患者含有本文所描述化合物的组合物。将这种数量定义为"预防有效量或剂量"。在这种使用中，精确数量也取决于患者的健康状态、重量等等。本领域技术人员认为由常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定这种治疗有效量是合适的。。当用于患者时，这种使用的有效量将取决于疾病、病症或症状的严重程度和病程，先前的治疗，患者的健康状态和对于药物的响应，和治疗医师的判断。在患者的症状没有改善的情况下，依据医生的判断，可以长期给予化合物，也就是说延长期限，包括贯穿患者生命的时间，以便改善或控制或限制患者的疾病或病症的症状。在患者状态得到改善的情况下，依据医生的判断，可以连续地给予化合物；或者，可以暂时降低所给予的药物剂量，或暂时中止一段时间(即"药物假期")。药物假期的长度可以在下列之间变化，为2天-l年包括，仅仅举例而言，2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天，35天，50天，70天，100天，120天，150天，180天，200天，250天，280天，300天，320天，350天，和365天。在药物假期期间的剂量降低量可以为10%-100%，包括，仅仅举例而言，10%，15%，20%,25%,30%,35%，40%,45%,50%，55%,60%,65°/。，70%,75%，80%,85%,90%，95%,和100%。—旦出现病情改善，如果需要的话，给予维持剂量。随后，可以降低给药的剂量或频率或两者都被降低至可保持疾病、病症或病症改善的水平，这与症状有关。然而，在症状出现任何反复的情况下，病人可能需要长期的间歇治疗。与这种数量对应的所给予试剂的量将根据许多因素变化，例如具体的化合物、疾病症状和它的严重程度、需要治疗的主体或宿主的特性(例如重量)，尽管如此，但根据围绕病例的具体情况(包括例如，所给予的具体药剂，给药途径，治疗的病症，和治疗的主体或宿主)，通常可以用本领域已知的方式常规确定。然而，通常成年人治疗所使用的剂量典型地在每天0.02-5000毫克范围之内，优选每天1-1500毫克。所需要的剂量可以方便地以单一剂量或同时(或在短时期内)或在合适的间隔(例如每天二、三、四或更多个子剂量)给予的等分剂量形式被提供。本文所描述药物组合物可以是适合于精确剂量的单次给药的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成包含合适数量的一或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是含有分散数量制剂的包装形式。非限制性例子是包装的片剂或胶嚢、和在管形瓶或安瓿中的粉末。水悬浮液组合物可以包装在单一剂量的非可再封容器中。或者，可以使用多剂量可再封容器，在这样的情况下，在组合物中典型地包括防腐剂。仅仅举例而言，肠胃外注射制剂可以以单位剂型提供，其包括但不局限于安瓿、或在添加了防腐剂的多剂量容器中。适合于本文所描述化合物的日剂量是从大约0.01至2.5毫克/千克体重。在较大型哺乳动物，包括但不限于人中，所指明的日剂量，是在大约0.5亳克至大约100毫克的范围，以等分剂量方便地给予，包括但不限于一天至多四次，或以延长释放形式。口服给药的合适单位剂型包括从大约1至50毫克活性组分。前述范围仅仅是建议性的，因为对于个体治疗方案的数量变化;[艮大，并且与这些推荐值具有相当大的偏离不是罕有的。这种剂量可以根据许多变量来改变，这些变量不限于所使用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给药模式、个体主体的需要、所治疗疾病或病症的严重程度和医师的判断。这种治疗方案的毒性和治疗效果可以通过细胞培养或实验动物中的标准药学方法确定，包括但不限于LD5o(对于50%人群的致命剂量)和EDso(在50%人群中的有效治疗剂量)的测定。毒性效果和治疗效果之间的剂量比例是治疗指数，并且可以将其表示为LD5o和ED50之间的比例。显示出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。这种化合物的剂量优选位于循环浓度(包括具有最小毒性的ED5o)范围之内。根据所使用的剂型和所使用的给药途径，剂量可以在该范围内变化。使用FLAP调节剂来预防和/或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的疾病或病症将白三燁-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的治疗i殳计成调节FLAP的活性。这种调节可以包括，^又仅举例而言，抑制或拮抗FLAP活性。例如，可以给予FLAP抑制剂，以便降低白三烯在个体内的合成，或可能下调或降低FLAPmRNA或FLAPmRNA的特异剪接变体的表达或有效性。下调或降低固有FLAPmRNA或具体剪接变体的表达或有效性，可以使有缺陷的核苷酸或具体剪接变体的表达或活性最小化，并由此使有缺陷的核苷酸或具体剪接变体的影响最小化。纟安照一个方面，本文所描述组合物和方法包括用于治疗、预防、逆转、中止或减緩临床上明显的白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的进展，或治疗与白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症有关或与其相关的症状的组合物和方法，通过给予主体本文所描述化合物、或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物。在给予的时候，主体可能已经患有白三烯-依赖性或白三烯介导的疾病或病症，或处于形成白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的危险之中。在主体中的白三定，并且在标准教科书中有描述。在哺乳动物中，5-脂氧化酶活化蛋白的活性可以直接或间接地通过给予哺乳动物(至少一次)有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-n)化合物、或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物来调节。这种调节包括但不局限于降低和/或抑制5-脂氧化酶活化蛋白的活性。此外，在哺乳动物中，通过给予(至少一次)哺乳动物有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物，可以直接或间接地调节，包括降低和/或抑制，白三烯的活性。这种调节包括但不局限于降低和/或抑制5-脂氧化酶活化蛋白的活性。预防和/或治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症，可以包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-n)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，预防和/或治疗炎症疾病或病症可以包4舌给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。可以通过包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物的方法治疗的白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症包括^旦不局限于骨骼疾病和病症、心血管疾病和病症、炎性疾病和病症、皮肤疾病和病症、目艮睛疾病和病症，癌症及其它增殖疾病和病症，呼吸性疾病和病症，和非癌性的病症。例如，在本文所描述的预防/治疗方法中包括的是治疗呼吸性疾病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，呼吸性疾病可以是哞喘；参见Riccioni等人，Ann.Clin.Lab.Sci.、v34、379-387(2004)。此外，呼吸性疾病可以包括但不局限于成人呼吸窘迫综合症和过敏性(外部的)哞喘，非过敏性(内部的)哮喘，急性严重的哮喘，慢性哮喘，临床哞喘，夜间哮喘，过敏-诱导的哮喘，阿司匹林-敏感性哮喘，运动诱发的哞喘，等二氧化碳过度通气，儿童发作哮喘，成年人发作哮喘，咳嗽变异性哮喘，职业性孝喘，激素抵抗性哮喘，季节性哮喘，过敏性鼻炎，血管反应，内毒素休克，纤维发生，肺纤维化，变态反应性疾病，慢性炎症和成人呼吸窘迫综合症。例如，包括在这种治疗方法中的是预防慢性阻塞性肺病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-n)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-i)或式(E-n)的任一项化合物的药物组合物或药物。此外，慢性阻塞性肺病包括但不局限于慢性支气管炎或肺气肿，肺动脉高压，间质性肺部纤维化和/或气道炎症和嚢性纤维化。例如，包括在这种治疗方法中的是预防疾病或病症中的粘膜分泌和/或水肿增加的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化和其后遗症心力几缺血、心力几梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物；参见Jala等人，TrendsinImmunol.、第25巻、315-322(2004)和Mehrabian等人，Curr.Opin.Lipidol.、第14巻、447-457(2003)。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是降低心肌缺血和/或内毒素性休克之后的心脏再灌注损伤的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物組合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是降低哺乳动物血管收缩的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-n)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是降低或防止哺乳动物血压提高的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防嗜酸性粒细胞和/或嗜碱细胞和/或树状细胞和/或嗜中性白细胞和/或单核白细胞增加的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项4t合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防或治疗异常骨重建、丧失或增加的方法，包括疾病或病症例如骨质减少、骨质疏+>症、Paget's疾病、癌症及其它疾病。所述方法包4舌给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防眼睛炎症和变应性结膜炎、春天角膜结膜炎和乳头性结膜炎的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物；参见Lambiase等人，Arch.Opthalmol.、第121巻、615-620(2003)。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防CNS病症的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。CNS病症包括但不局限于多发性硬化、帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、中风、脑缺血、视网膜缺血、手术后认知功能障碍、偏头痛、周围神经病/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肺和颅脑损伤。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗癌症的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。癌症类型可以包括但不局限于胰腺癌及其它实体或血液学肿瘤，参见PoffandBalazy,Curr.DrugTargetsInflamm.Allergy,第3巻，19-33(2004)和Steele等人，CancerEpidemiology&Prevention,第8巻，467-483(1999)。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防内毒素性休克和脓毒性休克的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-n)的4壬一项^i合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防类风湿性关节炎和骨关节炎的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(e-ii)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防GI疾病增加的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物或包含式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。这种GI疾病包括例如炎症性肠病(IBD)、结肠炎和克罗恩病(Crohn'sdisease)。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是降低炎症同时也预防移植排斥或预防或治疗胂瘤或促进伤口愈合的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物或包含式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防或治疗移植器官或组织的排斥或功能障碍的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物或包含式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗II型糖尿病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物或包含式(e)、式(e-I)或式(e-II)的4壬一项4t合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗皮肤的炎性反应的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物或包含式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。这种皮肤的炎性反应包括例如牛皮痺、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、创伤愈合和伤疤。在另一个方面，是降低皮肤、关节或其它组织或器官中的牛皮癣病变的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物或包含式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗膀胱炎包括例如间质性膀胱炎的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(e)、式(e-I)或式(e-II)的任一项化合物或包含式(e)、式(e-I)或式(e-ii)的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗代谢性综合症例如家族性地中海热的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。组合治疗在某些情况下，适合与其它治疗剂组合给予至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物。例如，如果接受本文一种化合物的患者感受的一种副作用是炎症，那么可以与初始治疗剂组合给予抗炎药。或者例如，通过给予助剂，可以增强本文所描述的一种化合物的疗效(即助剂本身可能具有最小治疗益处，但与其它治疗剂相结合，对于患者的总体治疗益处得到增强)。或者例如，通过给予本文所描述化合物与也具有治疗益处的其它治疗剂(其也包括治疗方案)，患者感受的益处可以增加。例如，在包括给予本文所描述一种化合物的哞喘治疗中，通过给患者也提供其它治疗剂或者哮喘疗法，可以增加治疗益处。在任何情况下，与所治疗的疾病、病症或症状无关，患者感受的总体益处可以筒单地是两个治疗剂的累加，或者患者可以感受协同增效的益处。本领域技术人员已知，当在组合治疗中使用药物时，治疗有效剂量可以变化。试验性确定用于组合治疗方案中的药物及其它药剂的治疗有效剂量的方法，在文献中进行了描述。例如，使用节律性给药，即提供更频繁、更低的剂量，以便毒性副作用最小化，已经广泛地在文献中进行了描述。组合治疗方案可以包括在用如上所述第二种药剂之前、期间或治疗之后，开始给予本文所描述的FLAP或5-LO抑制剂的治疗方案，并且继续至第二种药剂治疗期间的所有时间或终止第二种药剂治疗之后的所有的时间。也包括本文所描述的FLAP或5-LO抑制剂和所使用的第二种药剂组合给予的治疗，组合给予可以在治疗期间同时或在不同的时间和/或减少或增加时间间隔进行给予。组合治疗进一步包括周期性治疗，其可以在不同时间起始和停止，以帮助临床管理患者。例如，在组合治疗中，本文所描述的FLAP或5-LO抑制剂可以在治疗起始时每周给予、减少至每两周给予、和进一步减少，视情况而定。本文才是供了用于组合治疗的组合物和方法。按照一个方面，本文乂>开的药物组合物用于治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症。才姿照另一个方面，本文公开的药物组合物用于治疗患者的呼吸性疾病，其中指明用FLAP抑制剂治疗，特别是哞喘，并用于诱导支气管扩张。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗患有血管炎症所导致病症的主体。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗患有心肌梗塞(MI)的主体。本文所描述的组合疗法可以用作特异治疗方案的部分，意在由本文所描述的FLAP抑制剂和并行治疗的共同作用来提供有益的效果。应理解，寻求緩解的治疗、预防或改善病症的给药方案，可以按照许多因素进行修饰。这些因素包括主体患有的呼吸性病症的类型和支气管扩张的类型、以及主体的年龄、体重、性别、饮食和医学病症。由此，实际上使用的给药方案可以广泛地变化，并因此可以与本文列出的给药方案不同。对于本文所描述的组合疗法，根据使用共同药物的类型、使用的具体药物、治疗的疾病或病症等等，共同给予化合物的剂量当然可以变化。此外，当共同给予一或多种生物活性剂时，可以与生物活性剂同时或顺序给予本文提供的化合物。如果顺序给予，主治医师将会决定与生物活性剂组合给予蛋白的合适顺序。在任何情况下，多个治疗剂(其中一种是本文所描述的化合物)可以以任何顺序或甚至同时给予。如果同时给予，可以以单一、合并形式或多重形式(例如，单一丸剂或两个分离丸剂形式)提供多个治疗剂。可以多剂量给予其中一种治疗剂，或可以以多剂量形式给予两者。如果不同时给予，在多剂量之间的时间可以从零周以上至小于四周之间变化。此外，组合方法、组合物和制剂不限于使用仅仅两种药剂；也可以使用多重治疗组合。此外，本文所描述化合物也可以与可以给患者提供累加或协同益处的方法组合使用。例如，在本文所描述方法中，患者预期可得到治疗和/或预防益处，其中式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的药物组合物和/或与其它疗法的组合，与遗传测试结合，以确定个体是否是突变基因(已知其与某些疾病或病症有关)的载体。可以在疾病或病症发生之前、期间或之后给予本文所描述化合物和组合疗法，给予含有化合物的组合物的时间可以变化。由此，例如，化合物可以用作预防，并可以连续给予具有形成病症或疾病倾向的主体，以免出现疾病或病症。可以在症状发作期间或症状发作之后立即将化合物和组合物给予患者。化合物的给予可以在症状发作的第一个48小时内开始，优选在症状发作的第一个48小时内，更优选在症状发作的第一个6小时内，最优选在症状发作的3小时内。初始给予可以通过任何实际途径，例如静脉内注射、弹丸浓注、输液5分钟至大约5小时、丸剂、胶嚢、透皮贴片、口腔递送等等，或其组合。优选，发觉或怀疑疾病或病症发作之后，给予化合物是可行的，并且给予疾病治疗所必需的时间长度，例如从大约1个月至大约3个月。对于每个主体，治疗时间可以变化，并且可以使用已知的标准确定时间。例如，可以给予至少2周化合物或含有化合物的制剂，优选大约1个月至大约5年，且更优选从大约1个月至大约3年。例如，可以证明，结合了式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物与白三烯合成抑制剂或白三烯受体拮抗剂(在白三烯合成路径的相同或其它位点起作用)的疗法，可用于治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的疾病或病症。此外，例如，可以证明结合了式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物与炎症抑制剂的疗法，可特别用于治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的疾病或病症。抗炎药在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症或疾病的方法包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与抗炎药的组合，抗炎药包括但不限于奥斯克(arthrotec)、亚沙、可(asacol)、auralglan、浙P氣石黄p比p定，daypro、依托度酸、曱灭酸、莎尔福(Salofalk)、和琥钠曱强龙(solumedrol);非甾体抗炎药，例如，阿司匹林(Bayer、Bufferin)、吲哚美辛(Indocin)、罗非考昔(Vioxx)、塞来考昔(Celebrex)、伐地考昔(BextraTM)、双氯芬酸、依托度酸、酮洛芬、依托度酸(Lodine)、莫比可(Mobic)、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康；和皮质甾类，例如，倍他米松(celestone)、泼尼松、和强的松(Deltasone)。皮质甾类不直接抑制白三烯产生，因此与甾体共同给药可以提供额外的抗炎益处。例如，哮喘是慢性炎性疾病，以肺部的嗜酸性粒细胞增多和气道高响应性为特征。Zhao等人，Proteomics，2005年7月4日。在患有哮喘的患者中，白三烯可以释放肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性白细胞。白三烯与呼吸道平滑肌的收缩、血管通透性增加和粘液分泌有关，并且据报道，其在哮喘的呼吸道中影响并活化炎症性细胞(Siegel等人,编辑,BasicNeurochemistry，Molecular,CellularandMedicalAspects,第6版，LippincottWilliams&Wilkins,1999)。由此，在本文所描述的另一个实施方案中，治疗呼吸性疾病的方法包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与抗炎药的组合。白三烯受体拮抗剂在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症或疾病的方法包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与白三烯受体拮抗剂的组合，白三烯受体拮抗剂包括但不限于CysLL/CysLT2双重受体拮抗剂和CysLTi受体拮抗剂。在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症或疾病的方法包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与CysLT!/CysLT2双重受体拮抗剂的组合。CysLT!/CysLT2双重受体拮抗剂包括但不局限于BAYu9773、Cuthbert等人EP00791576(1997年8月27日公开)、DUO國LT(Galczenski等人，D38、PosterF4，在AmericanThoracicSociety提出、2002年5月)和Tsuji等人，Org.Biomol.Chem.,1，3139-3141，2003。对于具体患者，这种组合治疗使用的最合适的制剂或方法，可以取决于白三烯-依赖性或白三烯介导病症的类型、FLAP抑制剂用于治疗病症的时间周期和CysLTi/CysLT2双重受体拮抗剂用于抑制CysLT受体活性的时间周期。例如，这种组合治疗可以用于治疗患有呼吸障碍的患者。在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症或疾病的方法包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与CysLL受体拮抗剂的组合。CysLL受体拮抗剂包括但不局限于扎鲁司特("AccolateTM")、孟鲁司特("SingulairTM")、Prankulast("Onon")、和其衍生物或类似物。这种组合可以用来治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症，包括呼吸障碍。本文所描述的FLAP或5-LO抑制剂与CysLTi受体拮抗剂或双重CysLL/CysLT2受体拮抗剂的共同给予，可以具有高于由单独给予FLAP或5-LO抑制剂、或CysLTi拮抗剂所获得益处的治疗益处。在实质抑制白三烯产生具有不希望有的效果的情况下，通过改善与CysLTi受体嵌段和/或双重CysLTi/CysLT2受体嵌段结合的促炎性LTB4和半胱氨酰白三烯的效果来部分抑制这种路径，可以得到实质性的治疗学益处，特别对于呼吸性疾病。其它组合治疗在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症或疾病例如增殖病症(包括癌症)的方法包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合，其它药剂选自阿仑单抗(Alemtuzumab)，三氧化二砷，门冬酰胺酶(PEG化的或非PEG化的)，贝伐单抗，西妥昔单抗，柏-基化合物例如顺铂，克拉屈滨，柔红霉素/多柔比星/伊达比星，伊立替康，氟达拉滨，5-氟尿嘧啶，吉姆单抗(gemtuzumab),氨甲喋呤，PaclitaxelTM、泰素、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或包括激素类的药物(抗雌激素，抗雄激素，或促性腺素释放激素类似物)，干扰素例如干扰素a,氮芥例如白消安或美法仑或二氯甲二乙胺，类视黄醇例如维甲酸，局部异构酶抑制剂例如伊立替康或托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼或伊马替尼，或治疗这种疗法所诱导的病症或症状的药剂，包括别噪醇，非格司亭，格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼(Palonosetron)，屈大麻酚。在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导病症或疾病的方法，例如移植器官或组织或细胞的治疗，包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合，其它药剂选自硫唑噪呤，皮质甾类，环磷酰胺，环孢子菌素，dacluzimab，麦考酚酸莫酯，OKT3,雷帕霉素，他克莫司，即复宁。在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症或疾病例如动脉粥样硬化的方法包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合，其它药剂选自HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，内酯化或二羟基开口酸形式的他汀类(statins)和其药学可接受的盐和酯，包括但不局限于洛伐他汀；辛伐他汀；二羟基开放酸辛伐他汀，特别是其铵或钾盐；普伐他汀，特别是其钠盐；氟伐他汀，特别是其钠盐；阿托伐他汀，特别是其钙盐；尼伐他汀，也称为NK-104;罗苏伐他汀)；兼备脂质-改变效果及其它药学活性的药剂；HMG-CoA合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT-705和CP529,414;角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(又名鲨烯合成酶抑制剂)；酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体的甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制物，例如糖蛋白Ilb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人类的过氧物酶体增生激活受体y(PPARY)激动剂，包括通常称为格列酮类的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮，并包括在被称为p塞唑啉二酮结构等级内的那些化合物，以及噻唑啉二酮结构等级外的那些PPARy激动剂；PPARa激动剂，例如氯贝丁酯，非诺贝特，包括微粉化非诺贝特，和吉非贝齐(gemfibrozil);PPAR双重a/y激动剂例如5-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]曱基]-苯甲酰胺，被称为KRP-297;维生素B6(又名吡哆醇)和其药学可接受的盐，例如HC1盐；维生素B12(又名氰钴维生素)；叶酸或其药学可接受的盐或酯，例如钠盐和葡曱胺盐；抗氧化维生素例如维生素C和E和P胡萝卜素；P-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，例如依那普利和卡托普利；4丐通道阻断剂，例如硝苯地平和地尔硫卓；内皮素拮抗剂；增强ABC1基因表达的药剂；FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂两者；双-粦酸盐类化合物，例如阿仑膦酸钠；和环加氧酶-2抑制剂，例如罗非考昔和塞来考昔。在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导病症或疾病例如治疗中风的方法，包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的組合，其它药剂选自COX-2抑制剂；一氧化氮合酶抑制剂，例如N-(3-(氨曱基)千基)乙脒；Rho激酶抑制剂，例如法舒地尔；血管紧张素II型-1受体拮抗剂，包括坎地沙坦，氯沙坦，厄贝沙坦，依普罗沙坦，替米沙坦和缬沙坦；糖原合酶激酶3抑制剂；钠或钓通道阻断剂，包括克罗奈汀；p38MAP激酶抑制剂，包括SKB239063;血栓烷AX-合成酶抑制剂，包括〗尹波才各雷(Isbogrel),奥扎4各雷钠，利多才各雷(ridogrel)和达唑氧苯；他汀类(statins)(HMGCoA还原酶抑制剂)，包括洛伐他汀，辛伐他汀，二羟基开放-酸辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，尼伐他汀，和罗苏伐他汀；神经保护剂，包括自由基清除剂，钓通道阻断剂，兴奋性氨基酸拮抗剂，生长因子，抗氧化剂，例如依达拉奉，维生素C,TROLOX,胞磷胆碱和minicycline，和反应性的星形细胞抑制剂，例如(2R)-2-丙基辛酸；P-肾上腺素能阻断剂，例如普奈洛尔，纳多洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，拉贝洛尔，美托洛尔，阿替洛尔，艾司洛尔和醋丁洛尔；NMDA受体拮抗剂，包括美金胺(Memantine);NR2B拮抗剂，例如曲索罗地(trax叩rodil);5-HTlA激动剂；受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂，包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban);凝血抑制剂；抗血栓形成剂，例如阿加曲班；抗高血压药，例如依那普利；血管扩张剂，例如环扁桃酯；伤害感受蛋白拮抗剂；DPIV拮抗剂；GABA5反向激动剂；和选择性的雄激素受体调节剂。在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导病症或疾病例如治疗肺纤维化的方法，包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合，其它药剂选自抗炎药，例如皮质甾类，硫唑嘌呤或环磷酰胺。在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导病症或疾病例如治疗间质性膀胱炎的方法，包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合，其它药剂选自二甲亚砜，奥马珠单抗和戊聚糖多硫酸酯。在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导病症或疾病例如治疗骨病症的方法，包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的組合，其它药剂选自矿物质，维生素，双磷酸盐类，促蛋白合成类固醇，曱状旁腺激素或类似物，和组织蛋白酶K抑制剂。使用CysLT〗/CvsLT2受体拮抗剂治疗基于白三烯的病症或疾病4姿照另一个方面，将本文所描述的组合物和方法i殳计成能够递送CysLTJCysLT2双重受体拮抗剂，以阻滞CysLT受体活性。术语"CysLT拮抗剂"或"CysLT受体拮抗剂"或"白三烯受体拮抗剂"是指可以降低CysLTs通过CysLT受体传递信号的治疗剂。CysLT典型地是指LTQ、LTD4或LTE"半胱氨酰白三烯是有效的平滑肌收缩药剂，特别是在呼吸和循环系统中。这些是通过至少两种细胞受体CysLL和CysLT2介导的。CysLT^受体和CysL丁2受体是具有与G-蛋白相互作用的7个公认的横跨膜区域和一个胞内区域的G蛋白-偶合受体，Evans等人，ProstaglandinsandOtherLipidMediators、68-69，p587國597、(2002)。CysLL/CysLT2双重受体拮抗剂的实例是BAYu9773,Cuthbert等人，EP00791576(1997年8月27日公开)，DUO-LT(Galczenski等人，D38、在AmericanThoracicSociety的F4海4艮上展出，2002年5月)和Tsuji等人,Org.Biomol.Chem.,1，3139-3141,2003。在某些实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症或疾病的方法包括给予患者包含CysLT!/CysLT2受体拮抗剂的化合物、药物组合物或药物。例如，这种化合物、药物组合物或药物可以用作治疗和/或预防呼吸性疾病，包括但不限于慢性稳定性哮喘。患者身份的诊断方法"白三烯-响应性患者"(可以选择用式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的本文所描述的药物组合物或药物对其进行治疗)的筛选，可以使用本文所描述的技术和方法实现。这种技术和方法包括例如评价基因单元型(基因型分析)，生物标记的检测/测定(表型分析)，功能性标记的检测/测定(表型分析)，其可以表明患者对于白三烯路径的已知调节剂或其任何组合进行响应。基因型分析FLAP多态性已经纯化和克隆了人类FLAP,并且是18千道尔顿膜-结合蛋白，其在人类嗜中性白细胞中得到了非常高度的表达。FLAP基因位于13ql2,并且在一些人群中，该基因与心肌梗塞和中风的危险增加有关系。在编码FLAP的基因中，已经在个体中鉴定了许多多态性和单元型(U.S.专利申请2005113408;Sayers,Clin.Exp.Allergy，33(8):1103隱10，2003;Kedda等人，Clin.Exp.Allergy,35(3):332-8、2005)。在一些人群中，具体的FLAP单元型与心肌梗塞和中风有关系(HelgadottirA等人NatureGenet,36:233-239(2004);HelgadottirA等人AmJHumGenet76:505-509(2004);LohmussaarE等人Stroke36:731-736(2005);KajimotoK等人CircJ69:1029-1034(2005)。先前，已经表明，某些基因中的多态性与对于所给予治疗的响应性有关，例如，癌症对于具体化学治疗剂的响应性(Erichsen等人，Br.J.Cancer,90(4):747-51,2004;Sullivan等人，Oncogene,23(19):3328-37，2004)。因此，对于考虑用本文所描述的新FLAP抑制剂或包含这种新FLAP抑制剂的药物组合来治疗的患者，可以基于其FLAP多态性或单元型来筛选对于治疗的潜在响应性。另外，致力于白三烯路径的任何合成或信号基因中的多态性，可以导致患者对于白三烯调节剂治疗(FLAP或5-L0抑制剂或白三烯受体拮抗剂)更具响应性或响应性更小。致力于白三烯路径的基因是5-脂氧化酶、5-脂氧化酶-活化蛋白、LTA4水解酶、LTQ合酶、LTB4受体1(BLTO、LTB4受体2(BLT2)、半胱氨酰白三烯受体1(CysLT^R)、半胱氨酰白三烯受体2(CysLT2R)。例如，5-LO基因与阿司匹林不耐受性译喘和气道高响应性有关系(ChoiJH等人HumGenet114:337-344(2004);Kim、SH等人Allergy60:760-765(2005)。已经显示，在5-LO的启动子区中的遗传变体，在哮喘中预示对于5LO抑制剂的临床反应(Drazen等人，NatureGenetics,22,pl68-170，(1999)。LTC4合酶基因与遗传性过敏症和译喘有关系(MoissidisI等人GenetMed7:406-410(2005)。CysLT2受体与哞喘和遗传性过敏症有关(ThompsonMD等人Pharmacogenetics13:641-649(2003);PillaiSG等人Pharmacogenetics14:627-633(2004);ParkJS等人PharmacogenetGenomics15:483-492(2005);FukaiH等人Pharmacogenetics14:683-690(2004)。任何白三烯路径基因的任何多态性或多态性组合或单元型，可以导致患者对于针对降低白三烯的病理作用的治疗的改变的敏感度。对可以对本文所描述的白三烯调节剂治疗作出最佳反应的患者的选择，可以包括白三烯路径基因中的多态性知识以及白三烯-受激介质(leukotriene-drivenmediators)的表达的知识。可以基于单独白三烯路径基因型、单独表型(生物标记或功能性标记)或基因型和表型的任何组合来选择患者。本文所描述的"单元型"是指遗传标志("等位基因")的组合。单元型可以包括一或多种等位基因(例如含有单一SNP的单元型)、两种或多种等位基因、三种或更多等位基因、四种或更多等位基因、或五种或更多等位基因。遗传标志是在与FLAP有关的"多态性位点"处的具体的"等位基因，，。人群中的核苷酸位置(在此处，一种以上的序列是允许的)本文指的是"多态性位点"。如果多态性位点在长度方面是单核苷酸，将位点称为单核苷酸多态性("SNP")。例如，如果在具体的染色体位置，人的一个成员具有腺噤呤，人的另一个成员在相同位置具有胸腺嘧啶，那么该位置是多态性位点，更具体地说，多态性位点是SNP。基于置换、嵌入或消除，多态性位点可以允许序列的不同。对于多态性位点序列的每个形式，本文指的是多态性位点的"等位基因"。由此，在先前的例子中，SNP允许腺噪呤等位基因和胸腺嘧啶等位基因两者。典型地，参比序列参照具体的序列。不同于参比的等位基因称为"变体"等位基因。本文使用的术语"变体FLAP"是指不同于参比FLAP序列的序列，但基本上是类似的。组成本文所描述的单元型的遗传标志是FLAP变体。在某些实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约90°/。的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约91%的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约92%的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约93%的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约94%的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约95%的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约96%的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约97%的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约98%的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约99%的类似度。另夕卜，在某些实施方案中，FLAP变体有至少一个碱基与参比序列不同，而在可替换的实施方案中，FLAP变体有至少两个石咸基与参比序列不同。在可替换的实施方案中，FLAP变体有至少三个碱基与参比序列不同，还在可替换的实施方案中，FLAP变体有至少四个碱基与参比序列不同。其它变体可以包括影响多肽例如FLAP多肽的变化。通过参比核苦酸序列编码的多肽是具有具体参比氨基酸序列的"参比"多肽，变体等位基因编码的多肽称为具有变体氨基酸序列的"变体"多肽。当与参比核苷酸序列相比时，FLAP核苷酸序列差异可以包括嵌入或消除单个核普酸、或一个以上核苷酸，导致结构改变；改变至少一个核苷酸，导致编码氨基酸的改变；改变至少一个核苷酸，导致早期终止密码子的产生；消除一些核苷酸，导致一或多种核苷酸编码的氨基酸的消失；嵌入一个或一些核苷酸，例如通过不规则的重组或基因转换，导致编码序列的中断；复制所有或一部分序列；调换；或核苷酸序列的重排，如上面所详述。这种序列变化改变了FLAP核苦酸编码的多肽。例如，如果核苷酸序列变化引起结构改变，结构改变可以导致编码氨基酸的变化，和/或可以导致早期终止密码子的产生，引起截断多肽的产生。例如，与对心肌梗塞(MI)、急性冠状动脉综合症(ACS)、中风或周围动脉闭塞性疾病(PAOD)的敏感性有关的多态性，可以在核苷酸方面产生相同意义的变化(即，不导致氨基酸序列改变的变化)。这种多态性可以例如改变mRNA的剪接位点、降低或增加mRNA的表达水平、影响mRNA的稳定性或输送，或影响多肽的转录或转译。如下所述的单元型在患有MI、ACS、中风或PAOD的个体中比在不患有MI、ACS、中风或PAOD的个体中更经常地发现。因此，对于才企测个体对MI、ACS、中风或PAOD的敏感性，单元型可以具有预示〗介值。据报道，FLAP基因的一些变体与患者的心肌梗塞发病有关(Hakonarson，JAMA,293(18):2245-56,2005),据寺艮道，与形成哮喘危险有关的plusFLAP基因标志物已经在U.S.专利No.6、531、279中进行了描述。鉴定FLAP序列变体的方法描述在例如U.S.出版物No.2005/0113408和U.S.专利No.6、531、279中，本文引入其全部内容作为参考。例如，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在13ql2-13位点的标志物SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32和SG13S35。或者，在SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32和SG13S35分别存在等位基因T、G、G、G、A和G(B6单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断法。或者，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在13ql2-13位点的标志物SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S42。或者，在SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S42分别存在等位基因T、G、G、G和A(B5单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断法。或者，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在13ql2-13位点的标志物SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S42。或者，在SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S42分别存在等位基因G、G、G和A(B4单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断法。或者，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在13ql2-13位点的标志物SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S32。或者，在SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S32分别存在等位基因G、G、G和A(Bs4单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断法。在这种实施方案中，考虑用式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或者包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的本文所描述药物组合来治疗的患者，可以基于这种单元型，筛选其对于用式(E)、式(E-I)或式(E-n)的任一项化合物治疗的潜在响应性。例如，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在13ql2-13位点的标志物SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89和SG13S32。或者，在SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89和SG13S32分别存在等位基因T、G、T、G和A(A5单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断法。或者，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在13ql2-13位点的标志物SG13S25、SG13S114、SG13S89和SG13S32。或者，在SG13S25、SG13S114、SG13S89和SG13S32分别存在等位基因G、T、G和A(A4单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断法。在这种实施方案中，考虑用式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或者包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的本文所描述药物组合来治疗的患者，可以基于这种单元型，筛选其对于用式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物治疗的潜在响应性。检测单元型可以利用本领域在多态性位点检测序列的已知方法实现，并因此可以4吏用FLAP、5-L0或其它白三烯路径基因多态性的基因型选择来选择患者。存在或不存在白三烯路径基因多态性或单元型可以通过不同的方法确定，包括例如，使用酶扩增、限制性片段长度多态性分析、核苷酸序列、源于个体的核苷酸的电泳分析、或其任何组合。在某些实施方案中，测定SNP或单元型可以鉴定患者，该患者将对用式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物治疗作出反应，或得到益处。例如，在个体中，确诊对心肌梗塞或中风的敏感性的方法包括确定存在或不存在某些单一核苷酸多态性(SNPs)、或存在或不存在某些单元型，其中SNP或单元型的存在是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断法。表型分析生物标记考虑用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的本文所描述药物組合治疗的患者，可以基于白三烯-导致的炎症性生物标记表型来筛选其对于治疗的潜在响应性。基于白三烯-受激炎症性生物标记表型所筛选的患者，可以替代通过白三烯路径基因单元型检测所筛选的患者，或可以与其互补。本文使用的术语"生物标记"是指一种特征，其可以作为正常生物过程、病理过程或对于治疗干预的药理学反应的指标来进行测定和评价。由此，生物标^己可以是体内可测定的任何物质、结构或方法，或其产物，其可以影响或预示结果或疾病的发生率。生物标记可以分类为暴露、效果和敏感性的标志物。生物标记可以是生理性的端点，例如血压，或它们可以是分析端点，例如血糖或胆固醇浓度。用于检测和/或测定生物标记的技术包括不局限于NMR,LC-MS,LC-MS/MS,GC-MS,GC-MS/MS,HPLC國MS，HPLC-MS/MS,FT-MS，FT-MS/MS,ICP陽MS,ICP画MS/MS,肽/蛋白序列，核酸序列，电泳技术，免疫试^r,免疫印迹，原位杂交，荧光原位杂交，PCR,放射免疫试验和酶免疫试验。单一核苷酸多态性(SNPs)也可用于对某些疾病的倾向以及对于药物例如化学治疗剂和抗病毒药的敏感性或响应性的生物标记的身份识别。这些技术或其任《可组合可以用来篩选白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的患者，其中可以有利地用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的本文所描述药物组合来治疗这种患者。例如，可以通过筛选炎性血液生物标记的增加来选择患者，用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的本文所描述药物组合来治疗，生物标记例如但不局限于激发的LTB4、LTC4、LTE4,髓过氧化物酶(MPO),嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO),C反应蛋白(CRP),可溶性的胞内粘附分子(sICAM),单核细胞趋化蛋白(MCP-1),单核细胞炎性蛋白(MIP-1),白介素-6(IL-6),TH2T细胞活性剂白介素4(IL-4)和13(IL-13)及其它炎症性的细胞因子。在某些实施方案中，通过使用白三烯受激炎症性生物标记，可以选择患有炎性呼吸性疾病包括但不局限于哮喘和COPD、或患有心血管疾病的患者，作为那些可能对使用式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的白三烯合成抑制敏感的患者。表型分析功能性标记考虑用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的本文所描述药物组合治疗的患者，可以筛选其对于白三烯路径的已知调节剂的响应。通过评价功能性标记作为患者对于白三烯路径的已知调节剂的响应指标来筛选的患者，可以用作通过白三烯路径基因单元型检测(基因型分析)和/或检测/测定白三烯所导致炎症的生物标记表型所筛选患者的替代患者，或可以与所筛选的患者互补。功能性标记可以包括但不局限于与白三烯依赖性病症或疾病有关的任何物理性质，或现行或过去药物治疗方案的知识。例如，肺容量和/或功能的评1介可以用作白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症例如呼吸性疾病的功能性标记。对于4吏用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物的治疗，肺功能试^r可以用来筛选患有这种白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的患者。这种测试包括但不局限于评价肺容量和容积，例如潮气量、吸气储备容量、呼气储备容量、余气量、吸气量、有效余气量、肺活量、肺总量、每分钟呼吸量、肺泡通气量、定时肺活量和通气量。肺容量和容积的测量方法包括但不局限于最大呼气流量曲线、1秒的最大呼气量(FEV1)、最大呼气流速。此外，用作本文所描述患者评价的功能性标记的其它肺功能试验包括但不局限于呼吸肌能量、最大吸气压、最大呼气压、跨膈压、通气的分布、一次呼吸氮测试、肺部氮气廓清和气体输送。另外，对于使用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物治疗的白三烯依赖性病症或疾病，患者过去或现行治疗方案的知识可以用作帮助筛选患者的功能性标记。例如，这种治疗方案可以包括过去或现行治疗，使用齐留通(ZyfloTM)、孟鲁司特(SingulairTM)、普仑司特(OnonTM)、扎鲁司特(AccolateTM)。此外，考虑用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的本文所描述药物组合来治疗的患者，可以筛选其功能性标记，包括但不局限于降低的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱细胞和/或嗜中性白细胞和/或单核细胞和/或树状细胞和/或淋巴细胞的增加量，降低的粘膜分泌，降低的粘膜水肺，和/或增加的支气管扩张。对于需要治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导病症或疾病的患者的身份识别方法，示范性的、非限制性治疗方法示于图12、图13和图14中，其中分析患者样本，所获得的信息用于确定允许的治疗方法。人们期望，本领域技术人员与其它患者信息结合使用这种信息，以选择治疗方法，其它患者信息包括但不限于年龄、体重、性别、饮食和医学病症。此外，在判定过程中，希望每个信息单元可以给出具体的权重。在某些实施方案中，在判定过程中，从如上所述诊法处获得的信息和任何其它患者信息(包括但不限于年龄、体重、性别、饮食和医学病症)可以结合进用于解释治疗方法的运算法则中，其中每个信息单元可以#会出具体的^又重。在某些实施方案中，分析患者样本的白三烯基因单元型，例如FLAP单元型，所获得信息可以确定需要使用不同治疗方法来治疗的患者。这种治疗方法包括但不局限于给予治疗学有效量的本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物，与治疗学有效量的白三烯受体拮抗剂(例如CysLL/CysLT2拮抗剂或CysLL拮抗剂)组合给予治疗学有效量的本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物，或与治疗学有效量的其它抗炎药组合给予治疗学有效量的本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物。在可替换的实施方案中，分析患者样本的白三烯基因单元型，例如FLAP单元型，和/或表型生物标记，和/或对于白三烯调节剂的表型功能性标记反应。然后可以使用不同的治疗方法来治疗患者。这种治疗方法包括但不局限于给予治疗学有效量的本文所描述化合物或包含本文所描迷化合物的药物组合物或药物，与治疗学有效量的白三烯受体拮抗剂(例如CysLL/CysLT2拮抗剂或CysLT!拮抗剂)组合给予治疗学有效量的本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物，或与治疗学有效量的其它抗炎药组合给予治疗学有效量的本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物。在可替换的实施方案中，分析患者样本的白三烯基因单元型，例如FLAP单元型，和表型生物标记，和对于白三烯调节剂的表型功能性标记反应。然后可以使用不同的治疗方法来治疗患者。这种治疗方法包括但不局限于给予治疗学有效量的FLAP抑制剂或包含FLAP抑制剂的药物组合物或药物，与治疗学有效量的白三烯受体拮抗剂(例如CysLTl/CysLT2拮抗剂或CysLTl拮抗剂)组合给予治疗学有效量的FLAP抑制剂或包含FLAP抑制剂的药物组合物或药物，或与治疗学有效量的其它抗炎药组合给予治疗学有效量的FLAP抑制剂或包含FLAP抑制剂的药物组合物或药物。试剂盒/制品在本文所描述的治疗学应用中，本文也描述了试剂盒和制品。这种试剂盒可以包括载体、包装或可容纳一个或多个容器例如管瓶、管等等的隔开的贮槽，每个容器包括一个独立单元，用于本文所描述的方法。合适容器包括例如瓶、管瓶、注射器和试管。容器可以由许多物质形成，例如玻璃或塑料。例如，容器可以包括一或多种本文所描述的化合物，任选在组合物中或与本文公开的其它药剂组合。容器任选具有无菌的入孔(例如容器可以是静脉内溶液袋、或具有皮下注射针头可刺入塞子的管瓶)。这种试剂盒任选包括带有识别说明书或标签或说明书的化合物(与其在本文所描述方法中的使用有关)。为使用本文所描述化合物，试剂盒典型地可以包括一个或多个额外的容器，其中每个具有一或多种从商业和用户观点可取的不同材料(例如试剂，任选地以浓缩形式，和/或装置)。这种材料的非限制性实例包括但不限于緩冲液，稀释剂，过滤器，针头，注射器；载体，包装，容器，管瓶和/或管标签(列出容量和/或使用说明书)，和带有使用说明书的包装说明书。还典型地包括一套说明书。标签可以在容器上或与容器关联。当形成标签的文字、数字或其它性质贴在容器本身上、成型或刻蚀到容器本身中时，标签可以是在容器上的；当在容器内或容纳容器的载体内提供标签时，例如以包装说明书形式，标签可以是与容器相关联的。标签可以用于表明具体治疗应用所使用的成分。标签还可以表明成分的使用说明，例如在本文所描述的方法中。实施例这些实施例〗又仅用于说明性的目的，不是限制本文提供的权利要求的范围。用于式(E)、式(E-I)和式(E-II)化合物合成中的中间体的制备用于式(E),式(E-I)和式(E-II)化合物合成中的起始原料和中间体是可商业购买的，或可以利用本领域已知的或本文所描述的合成方法来合成。如，例如示于表5中的那些中间体(其是本文使用的，并且是不可商业购买的)的制备描述如下。本文没有特别提及用于式(E),式(E-I)和式(E-II)化合物合成的其它中间体，可以使用本文所描述方法或本领域已知的方法来制备。表5.用于式(E)、式(E-I)和式(E-II)化合物合成中的中间体<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>路线1:步骤1:BOC保护(中间体-IO)将3-氮杂环丁烷羧酸(SigmaAldrich，0.25克,2.5毫摩尔)溶于tBuOH(5亳升)和1NNaOH(2.7毫升，2.7毫摩尔)中。加入二碳酸二叔丁基酯(0.59克，2.7毫摩尔)，在室温下搅拌反应过夜。用水稀释反应，用1NHCl慢慢地酸化至pH值4，用EtOAc提取混合物，通过茚三酮染色，直到所有的产物从水层除去为止。将合并的有机物层干燥，过滤，浓缩，得到所需要的产物。步骤2:硼烷还原(中间体-10)将得自于步骤1的酸(0.7克，3.5亳摩尔)溶于THF中，并在N2氛围中冷却至0"C。将硼烷-THF复合物加入到溶液中，在室温下搅拌反应过夜。将反应冷却至0。C，并用水淬灭。用EtOAc提取混合物3次，并将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。将粗品通过珪胶塞过滤，用EtOAc洗脱，得到所需要的化合物。步骤3a:Br2溴化物形成(中间体-10)将三苯基膦(1.7克，6.5毫摩尔)溶于DMF中，并冷却至0。C。慢慢地加入溴(0.31毫升，5.9毫摩尔)，搅拌溶液30分钟。加入得自于步骤2的醇(0J2克，2.0毫摩尔)/DMF，在室温下搅拌反应过夜。用水稀释混合物，用EtOAc提取3次，用MgS04干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶塞过滤，用EtOAc洗脱，得到所需要的化合物。步骤3b:12碘化物形成(中间体-73)将(6-溴-吡啶-3-基)-曱醇(0.5克，2.7毫摩尔)溶于曱苯(20毫升)中。加入三苯基膦(0.9克，3.5毫摩尔)和咪唑(0.4克，6.0毫摩尔)，而后逐滴加入碘(0.88克，3.5亳摩尔)的曱苯溶液。在室温下搅拌反应15分钟，而后倒入饱和Na2C03水溶液中。将有机层用硫代硫酸钠水溶液、水洗涤，然后用MgS04干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗品(EtOAc:己烷梯度)，得到所需要的产物。步骤3c:甲苯石黄酰化(中间体-21)将(S)-(-)-l-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷甲醇(1.0克，5.0毫摩尔)溶于吡啶(3毫升)中，加入甲苯磺酰氯(1.0克，5.5毫摩尔)。将反应在室温下搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc提取。用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物(0至10%EtOAc/己烷)，得到所需要的产物。步骤3d:曱磺硫化(中间体-55)将(R)-a-曱基-2-p比啶曱醇(1.0克，8.1毫摩尔)溶于CH2C12(20毫升)中，并冷却至0。C。加入三乙胺(1.7毫升，12.2毫摩尔)，而后逐滴加入曱磺酰氯(0.66毫升，8.4亳摩尔)。搅拌反应30分钟，而后用CH2Cl2稀释，用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩，获得所需要的产物。路线2:步骤1:酰胺形成(中间体-19)将环丙胺(0.35亳升，5.0亳摩尔)和三乙胺(0.7毫升，5.1毫摩尔)溶于CH2C12(10亳升)中。将反应冷却至-10。C,逐滴加入氯乙酰氯(0.4毫升，5.0毫摩尔)。将反应在-10。C下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，然后用水淬灭。将水层用CH2Cl2提取，并将有机层干燥，过滤并浓缩，得到所需要的产物。路线3:步骤i:亚胺形成(中间体-20)将氯乙腈(0.5克，6.6毫摩尔)溶于Et20(10毫升)中，并冷却至0。C。加入EtOH(0.43毫升，7.3毫摩尔)，而后加入4NHC1/1,4-二囉烷(15毫升，59.6毫摩尔)。在0。C搅拌反应4天，而后浓缩，得到所需要的产物白色固体。步骤2:环化(中间体-20)将得自于步骤1的亚胺(0.3克，2.0毫摩尔)溶于EtOH(4毫升)中，并冷却至0。C。加入1,3-二氨基丙烷(0.17毫升，2.0毫摩尔)，而后加入iPr2NEt(0.35毫升，2.0毫摩尔)。在0。C搅拌反应2小时，而后加入4NHCl/l,4-二嚅烷(0.5毫升，2毫摩尔)。过滤混合物，浓缩滤液，得到所需要的产物。路线4:步骤1:mCPBA氧化(中间体-46)将2,5-二曱基吡啶(5.0克，46.7毫摩尔)溶于CHC13(125毫升)中，并冷却至0°C。加入间氯过氧苯曱酸(70%;13.9克，55.2毫摩尔)，并在室温下搅拌反应过夜。用饱和Na2C03水溶液洗涤混合物，用Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到所需要的产物。步骤2:乙酰化(中间体-46)将得自于步骤1的N-氧化物(46.7毫摩尔)溶于乙酸酐(25毫升)中，并在IO(TC回流加热一小时。将混合物冷却到室温，并'隻'ft地加入乙醇(46.7毫摩尔)以猝灭反应。蒸干溶液，用硅胶纯化，得到所需要的产物。步骤3:水解(中间体-46)将得自于步骤2的乙酸酯(46.7毫摩尔)溶于浓HC1(20毫升)中，并回流1小时。冷却反应，蒸干，得到橙色固体，其可以在下一个反应中直接使用。步骤4:30。12氯化物形成(中间体-46)将得自于步骤3的醇(l.O克，8.1毫摩尔)溶于亚硫酰氯(3毫升)中，在N2氛围中、在室温下搅拌30分钟。蒸干混合物，得到所需要的产物的盐酸盐，其可以在随后的反应中直接使用。路线5:步骤1:缩合(中间体-60)在室温下，将对甲苯胺(io克，60.0毫摩尔)和三乙胺(8.4毫升，60.3毫摩尔)溶于CH2C12(200毫升)中。加入肉桂酰氯(6.5克，60.7毫摩尔)，搅拌反应l小时。用水洗涤反应，干燥，过滤，和浓缩。向残余物中加入氯化铝(5克，37.5毫摩尔)，将其净加热。45分钟之后，加入水以形成沉淀。在室温下搅拌混合物过夜。然后过滤沉淀，溶于CH2C12中，用INHC1、盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。将残余物用乙醇重结晶，得到所需要的喹啉酮产物。步骤2:POCl3氯化物形成(中间体-60)将得自于步骤l的唤啉酮(3.12克，19.6毫摩尔)在POCl3(10毫升)中加热至90。C。一旦没有保持起始原料，冷却反应，浓缩。将残余物用EtOAc和饱和NaHC03水溶液稀释，用EtOAc提取水层。将合并的有机物干燥，过滤，浓缩，得到氯喹啉产物。步骤3a:NBS溴化物形成(烷基)(中间体-60)将得自于步骤2的喹啉(19.6毫摩尔)在苯P00毫升)与NBS(3.6克，20.2毫摩尔)和催化的过氧苯曱酰中加热至80°C,保持1小时。浓缩反应混合物，用硅胶纯化，得到所需要的产物。步骤3b:NBS溴化物形成(芳基)(中间体-118)在0。C,将2-氨基吡嗪(4克，42毫摩尔)溶于水(2毫升)和DMSO(70毫升)中，在1小时期间加入NBS(7.5克，42毫摩尔)。将反应温热至室温，并搅拌过夜。将混合物倒在水上，用EtOAc提取4次。将合并的有机层用5%Na2C03、水和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物。步骤3c:NCS氯化物形成(中间体-50)将2-氟-6-曱基吡啶(1.11克，10毫摩尔)、NCS(2.0克,15毫摩尔)和催化的过氧苯曱酰溶于苯中，加热回流过夜。浓缩反应，用水和EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHC03水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物。路线6:步骤1:Suzuki偶合(中间体_71)向(4-羟甲基苯基)硼酸(Combi-Blocks;l.O克，6.6毫摩尔)的DME/水(16毫升，2:1)溶液中加入2-溴瘗唑(1.2克，7.2毫摩尔)和K2C03(2.7克，19.7毫摩尔)。将反应用N2脱气20分钟。加入Pd(PPh3)4(0.76克，0.7毫摩尔)，进一步将反应脱气10分钟。然后在N2氛围下，将反应加热到9(TC过夜。LCMS证实形成了产物。将反应在水和EtOAc之间分配，用EtOAc提取水层两次。合并的有机层用MgS04干燥，过滤，浓缩，用硅胶纯化(EtOAc:己烷梯度)，得到所需要的产物。步骤2a:F-烷基化(中间体刁l)在N2氛围中，将得自于步骤1的噻唑(0.35克，1.8毫摩尔)溶于THF(15毫升)中，冷却至-78。C。逐滴加入正丁基锂(1.6M;4.6毫升，7.3毫摩尔)，而后加入NFSi(1.2克，3.7毫摩尔)。在-78。C用饱和NH4C1水溶液猝灭反应，用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc提取两次，并将合并的有机物用MgS04干燥，过滤并浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的化合物。步骤2b:Me-烷基化(中间体-72)在N2氛围中，将得自于步骤1的噻唑(0.33克，1.7亳摩尔)溶于THF(15毫升)中，冷却至-78。C。逐滴加入正丁基锂(1.6M;4.3毫升，6.7毫摩尔)，而后加入碘曱烷(0.16,2.6毫摩尔)。在-78。C用饱和NH4C1水溶液猝灭反应，用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc提取两次，并将合并的有机物用MgS04干燥，过滤并浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的化合物。路线7:步骤1:酰基氯形成(中间体135)将3-苯氧基-苯甲酸(0.50克，0.23毫摩尔)溶于CH2C12中。加入草酰氯(0.32克，0.25毫摩尔)，而后加入1-2滴DMF。在室温下搅拌反应，而后浓缩，得到所需要的酰基氯。路线8:步骤1:烷基化(中间体-5)向咪唑(0.41克，6.0毫摩尔)的CH2C12溶液中加入溴乙腈(0.21克，2.0毫摩尔)，回流反应30分钟。将混合物冷却至室温，过滤，浓缩滤液，得到所需要的产物。路线9:步骤1:曱基化作用(中间体-74)在室温下，向4-间甲苯基-四氢-吡喃-4-醇(2.5克，13.0毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中加入氢化钠(60%;0.8克，20.0毫摩尔)。加入碘甲烷(1.25毫升，20毫摩尔)，并搅拌反应l小时。将混合物用水淬灭，并将水层用EtOAc提取。用水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥，过滤，浓缩。硅胶纯化残余物，得到所需要的化合物。路线10:步骤1:溴化在0。C,以单一液流(singlestream)的形式向4,4-二甲基-戊國2國酮(3.7毫升，26.3毫摩尔)的MeOH(2.8毫升)溶液中加入溴(1.34毫升，26.3毫摩尔)。将反应慢慢地升温至10°C,保持30分钟，以起始反应，而后在室温下再搅拌15分钟。将反应用水和乙醚稀释，用乙醚提取水层三次。用MgS04干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到无色液体的所需要的产物。步骤2:硫醇加成将得自于步骤l的溴化物(26.3毫摩尔)溶于THF(S0亳升)中，并将混合物冷却至0。C。加入2-甲基-2-丙硫醇(2.45毫升，21.6毫摩尔)，而后加入三乙胺(7.9毫升，56.8毫摩尔)。在室温下搅拌反应l8小时，然后用水稀释。将水层用乙醚提取，并将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到所需要的产物。方茉A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>X=Br或已(0H)2实施例1:3-[3-叔丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡咬-2-基曱氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸。步骤l:N-[4-(吡啶-2-基曱氧基)-苯基]-乙酰胺在70。C,将4-乙酰胺基盼(Sigma-Aldrich;73.6克)、2-氯曱基盐酸吡啶(80克)和碳酸铯(320克)的混合物在DMF(1升)中搅拌2天。将混合物冷却，倒入水(2升)中，用EtOAC提取(x6)。用盐水洗涤有机层，干燥(MgS04),过滤，得到褐色固体(A-l,114克)，其可以原样用于下一步。步骤2:4-(吡啶-2-基曱氧基)-苯胺盐酸盐将A-l(114克)溶于EtOH(1升)中，并向其中加入KOH(50克)/水(200毫升)。将溶液加热至110。C,保持2天，加入KOH(20克,KOH,EtOH110。C和HCl/EtOAc,立即形成沉淀。过滤收集固体，而后真空干燥，提供粉红色固体的标题化合物(A-2，95克)。步骤3:[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-肼二盐酸盐在(TC，将A-2(95克)溶于水(1L)中，并向其中加入NaN02(26克)/水(100毫升)。在0。C,在45分钟期间使形成重氮盐，而后在15分钟期间将其慢慢地倾倒入快速搅拌的Na2S204(350克)/水(1升)和醚(l升)的混合物中。继续搅拌40分钟，然后使用浓KOH使混合物呈碱性。用EtOAc提取(x2)之后，用水、然后盐水洗涤有机层，干燥(MgS04)，过滤。向此溶液中加入饱和HCl/EtOAc,立即形成沉淀。过滤收集固体，而后真空干燥，提供褐色固体的标题化合物(A-3，75克)。步骤4:3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基曱氧基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯在室温下，将A-3(75克)、5-(叔丁硫基)-2,2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(按照1994年2月22日授权的US专利5,288,743所描述方法制备；64克)、NaOAc(40克)在甲苯(800毫升)和HOAc(400毫升)中搅拌3天。将混合物倒入水中，用固体Na2C03使其呈碱性。用EtOAc提取混合物(x3),然后用水(x2)、盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到暗红黑色油。对母液利用柱色层分离(在己烷中填充的硅胶；用己烷、然后己烷-EtOAc9:1升高至4:1进行洗脱)，得到68克黄色固体的标题化合物(A-4)。步骤5:3-[3-叔丁基硫基-l-[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-千基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯在N2氛围中，将3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯(A-4;20.0克，45.4毫摩尔)溶于DMF(150毫升)中，并冷却至-10。C。分批加入氢化钠(在矿物油中60%分散体；2.0克，50.0毫摩尔)，在-10。C搅拌反应45分钟，直到泡沫消失为止。向该暗红褐色溶液中逐滴加入甲磺酸4-(6-甲氧基-败啶-3-基)-千基酯(中间体_72;16.0克，54.5毫摩尔)/DMF。然后在-10。C搅拌反应1小时，慢慢地升温至室温。16小时之后，LCMS证实形成了产物。将反应用饱和NH4C1淬灭，用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释。将水相用MTBE提取两次。用MgS04干燥合并的有机层物，过滤，浓缩，用柱色层分离纯化粗产物，得到所需要的产物(A-5)。步骤6:3-[3-叔丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-p比啶-3-基)-千基]-5-(吡啶-2-基曱氧基)-lH-吲哚-2-基]-2，2-二曱基-丙酸将A-5(21.5克，33.7毫摩尔)溶于THF(100毫升)和MeOH(100毫升)中，搅拌，直到变成澄清溶液为止。加入3NLiOH水溶液(56毫升，168.5毫摩尔)，在80。C回流反应2小时。LCMS证实形成了产物，将反应冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。用10。/oHCl将水溶液的pH值调节至l,用EtOAc提取水相三次。将合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩，得到所需要的游离酸(A-6)。方案B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>实施例2:化合物3-1、化合物3-2和化合物3-3的制备按照方案B所列出的来制备化合物3-1、化合物3-2和化合物3-3。示于方案B中的反应条件的详细说明性例子描述了l-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-(吡啶-2-基曱氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇的合成。步骤i:4-叔丁基硫基-3-氧代-丁酸乙酯将4-氯乙酰醋酸乙酯(7.5毫升，51.9毫摩尔)、2-曱基-2-丙硫醇(5.6毫升，49.7毫摩尔)、三乙胺(10.8毫升，77.4毫摩尔)和催化的四丁基溴化铵溶于THF(250毫升)中，并在室温下搅拌过夜。加入硅胶，浓缩混合物，用硅胶栓过滤，获得所需要的产物(B-1)，其不用进一步纯化就可以使用。步骤2:(3-叔丁基硫基-5-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-醋酸乙酯将4-甲氧基苯基盐酸肼(7.7克，44.1毫摩尔)和B-l(7.4克，33.9毫摩尔)溶于2-丙醇(150毫升)中，并加热回流24小时。将反应混合物浓缩，并在EtOAc和饱和NaHC03水溶液之间分配。用EtOAc提取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并浓缩。用硅胶纯化残余物(O至30%EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(B-2)。步骤3:(3-叔丁基硫基-5-羟基-lH-P引咮-2-基)-醋酸乙酯在0°"将氯化铝(7.5克56.0毫摩尔)悬浮在叔丁基硫醇(21毫升，186.7毫摩尔)中。加入B國2(6.0克,18.7毫摩尔)/012012(21毫升)，并将反应升温至室温。2小时之后，通过TLC分析确定反应完成，将溶液倒入水中，用10%HC1水溶液酸化。将水层用EtOAc提取三次，并将合并的有机物用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到所需要的产物(B-3)。步骤4:3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-lH-吲哚-5-醇将B-3(2.2克,7.0亳摩尔)溶于THF(70毫升)中，并冷却至0。C。逐滴加入氯化甲基镁(3M;14毫升，42.0毫摩尔)，并在室温下搅拌反应1小时。将反应用NH4C1水溶液淬灭，并用EtOAc提取。用MgS04干燥合并的有机层，过滤，浓缩，用硅胶纯化，得到所需要的产物(B-4)。步骤5:l-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-lH-吲咮-2-基]-2-甲基-丙-2-醇向B-4(0.18克，0.61毫摩尔)的DMF(6毫升)溶液中加入碳酸铯(l.O克，3.1毫摩尔)。在室温下搅拌反应30分钟，而后加入2-氯甲基盐酸吡啶(O.ll克，0.67毫摩尔)和碘化四丁基铵(0.05克，0.13亳摩尔)，在室温下额外搅拌反应16小时。将反应物在水和乙醚之间分配，用乙醚提取水层。用水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥，过滤，浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物(B-5)。步骤6:l-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2-曱基-丙-2-醇向B-5(0.05克，0.13毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中加入碳酸铯(0.21克，0.65毫摩尔)。在室温下搅拌反应30分钟，而后加入1_氯_4-氯曱基苯(0.03克，0.20毫摩尔)和碘化四丁基铵(0.05克，0.13毫摩尔)，在室温下搅拌反应过夜。将反应物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc提取水层。合并的有机物用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩，用硅胶纯化(EtOAc:己烷梯度)，得到所需要的化合物(B-6)。化合物3-l、化合物3-2和化合物3-3的质谱数据示于表1-3中。方案C:实施例3:制备下列化合物化合物1-1，化合物1-3,化合物1-4,化合物1-5,化合物l-ll,化合物1-12，化合物1-13,化合物1-14,化合物1-22，化合物1-59，化合物1-60，化合物1-63和化合物3-6。按照方案C所列出的形式来制备化合物1-1、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-22、化合物1-59、化合物1-60、化合物1-63和化合物3-6。示于方案C中的反应条件的详细说明性例子描述了(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-节基)-1^吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物l-l)的合成。步骤i:N-(4-氯-千基)-N-(4-曱氧基-苯基)-盐酸肼将4-曱氧基苯基盐酸肼(10.0克，57.3毫摩尔)、4-氯千基氯(9.2克，57.2毫摩尔)、四丁基溴化铵(3J克，ll.5毫摩尔)和二异丙基乙胺(20毫升，115毫摩尔)的CH2C12(250毫升)溶液在室温下搅拌几天。用水稀释反应混合物，有沖几层用MgS04干燥，过滤并浓缩。在(TC,将残余物接纳在曱苯(200毫升)和乙醚(IOO毫升)中，并加入1当量的4NHCl/二嚅烷。在室温下搅拌混合物2小时，而后蒸干，得到紫色固体的所需要的产物(C-1;X=C1)。步骤2:3-[l-(4-氯-千基)-3-叔丁基硫基-5-曱氧基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯在室温下，在暗处，将C-1(16克，57.3毫摩尔)、5-(叔丁硫基)-2,2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酉旨(按照1994年2月22日出版授权的US专利5,288,743所描述方法制备；14.8克，57.3毫摩尔)、NaOAc(5.2克)在曱苯(120毫升)和HOAc(66毫升)中搅拌5天。将混合物在EtOAc和水之间分配，有机层与固体NaHC03—起搅拌，过滤，蒸发。用硅胶纯化残余物(0至55%CH2C12/己烷)，用己烷将分离的产物重结晶，得到所需要的产物(C-2;X=C1)。步骤3:3-[1-(4-氯-千基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-11^-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯将氯化铝(0.820克,6.15毫摩尔)悬浮在叔丁基硫醇(l.8毫升，16毫摩尔)中，并冷却到0"C。加入C-2(1.0克，2.0毫摩尔)/CH2C丄2(2.4毫升)，并将反应升温至室温。3小时之后，通过TLC分析确定反应完成，将溶液用CH2Cl2稀释，用10%水冷却的HC1水溶液洗涤。将水层用CH2Cl2提取三次，并将合并的有机物用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到无色泡沫体的所需要的产物(C-3;X=C1)。步骤4:(S)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-2-(2-乙氧羰基-2-曱基-丙基)-111-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯向3-[1-(4-氯-千基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-1^吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯(C-3;0.5克，1.05毫摩尔)的DMF(2.5毫升)溶液中加入N-BOC-(S)-2-(曱苯-4-磺酰基氧基甲基)吡咯烷(0,39克，1.10毫摩尔)和Cs2CO3(0.W克，2.1毫摩尔)。将反应在"。C搅拌2小时，而后加入催化的不典化钾，并将反应加热至60。C过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2S04干燥，过滤，浓缩。用硅胶纯化残余物(O至15%EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(C-4;X=C1)。步骤5:(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯将得自于步骤4的酯(0.16克，0.26毫摩尔)溶于MeOH(1毫升)、THF(1毫升)和水(l毫升)中。加入氢氧化锂(0.6克，1.43毫摩尔)，并将反应加热12小时，直到通过TLC分析确定没有起始原料为止。将反应用水稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。用硅胶纯化残余物(O至40%EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(C-5;X=C1)。化合物1-1、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-22、化合物1-59、化合物1-60、化合物1-63和化合物3-6的质谱数据示于表1-3中。注释对于化合物l-ll,步骤4之后，使前体中的二氢咪唑基与二碳酸二-叔丁基酯反应，在最终产物中得到BOC-二氢咪唑基。对于化合物3-6,i)步骤4之后，用二异丁基氢化铝将前体中的酮还原，在最终产物中得到醇，ii)不进行步骤5。方案D:D-3D-4实施例4:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基曱氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-节基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸步骤1:3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-节基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯将得自于实施例3步骤3的酚(C-3，X=Br;35.0克，67.5毫摩尔)、二(戊酰(pinacolato))二硼(Combi-Blocks;25.0克,98.4毫摩尔)和KOAc(19.9克，209.1毫摩尔)溶于1,4-二嚷烷(350毫升)中，并用N2脱气30分钟。加入PdCl2dppf(2.5克，3.1毫摩尔)，并用Nz将反应混合物再脱气30分钟。将反应在85。C加热过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc提取水层三次，用水、盐水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗产品(15。/。EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(D-1，33.5克)。步骤2:3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-千基]-lH-吲咮-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯将D-l(25.34克，44.8毫摩尔)、5-溴-2-甲氧基吡啶(Combi國blocks;10.9克，70.3毫摩尔)和K2C03(15.5克,112.1毫摩尔)溶于DME(300毫升)和水(150毫升)中，并用N2脱气30分钟。力口入Pd(PPh3)4(1.6克，1.4毫摩尔)，用N2将反应混合物再脱气15分钟。将溶液加热至8(TC过夜，而后冷却至室温，用EtOAc和水稀释。用EtOAc提取水层3次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗产品(O至8%EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(D-2，23.7克)。步骤3:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基曱氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-节基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯向3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-节基]-lH-吲咮-2-基卜2,2-二甲基-丙酸乙酯(D-2;6.5克，11.9毫摩尔)的MeCN(75毫升)溶液中加入2-溴甲基-6-氟-喹啉(3.14克，13.1毫摩尔)和Cs2C03(9.7克，29.8毫摩尔)。将反应在室温下搅拌过夜，而后，LCMS显示反应完成。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，用EtOAc提取水层，合并的有机层用MgS04干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化残余物(0至"Q/。EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(D-3，7.6克)。步骤4:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-千基]-lH-吲咮-2-基)-2,2-二甲基-丙酸将D國3(6.58克，9.3毫摩尔)溶于MeOH(36毫升)、THF(75毫升)和水(36毫升)中。加入氢氧化锂(2.42克，57.7毫摩尔)，并将反应在60。C加热6小时，直到通过TLC分析确定没有起始原料为止。将反应用水稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。用己烷EtOAc(9:l)研磨残余物过夜，过滤，得到所需要的产物(D-4，5.9克)。方案E:R2E-3实施例5:化合物2-10的制备如方案E所示，制备化合物2-10。示于方案E中的反应条件的详细说明性例子描述了3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-千基]_5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸的合成。步骤1:3-[l-(4-溴-节基)-3-叔丁基疏基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯向3-[1-(4-溴-节基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(C-3;0.25克，0.48毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中加入2-氯甲基-5-甲基-盐酸吡啶(0.13克，0.72毫摩尔)、Cs2CO3(0.39克，1.21毫摩尔)和催化的碘化四丁基铵。将反应在室温下搅拌过夜，而后，LCMS显示反应完成。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，用EtOAc提取水层，合并的有机层用MgS04干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗品(O至15%EtOAc/己烷)，得到额外的所需要的产物(E-l,0.30克)。步骤2:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基曱氧基)-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-2-基)-千基]-lH-吲哚-2-基〉-2,2-二甲基-丙酸乙酯将E-1(0.06克，0.10毫摩尔)、2画甲氧基画p比啶画5画硼酸(0.02克，0.14毫摩尔)和K2C03(0.03克，0.24毫摩尔)溶于DME(1毫升)和水(0.5亳升)中，并用N2脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.01克，0.01毫摩尔)，用N2将反应混合物再脱气10分钟。将溶液加热至80°C,保持4小时，而后冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。用EtOAc提取水层3次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗品(O至50%EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(E-2)。步骤3:3-{3-叔丁基疏基-5-(6-氟-喹啉-2-基曱氧基)-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-2-基)-千基]-lH-吲咮-2-基)-2,2-二甲基-丙酸将E國2(0.22克，0.31毫摩尔)溶于MeOH(0.1毫升)、THF(0.1毫升)和水(O.l毫升)中。加入氢氧化锂的1N水溶液(0.1毫升)，在60。C加热反应4小时，直到通过LCMS观察不到起始原料为止。将反应用水和EtOAc稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩，得到所需要的产物(F-4)。化合物2-10的质谱数据示于表1-3中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>实施例6:化合物2-l的制备如方案F所示制备化合物2-1。示于方案F中的反应条件的详细说明性例子描述了3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)小[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-千基]-m-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸的合成。步骤1:3-[l-(4-溴-千基)-3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯向3-[l-(4-溴-节基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(C-3;2.0克，3.9毫摩尔)的MeCN(25毫升)溶液中加入2-溴甲基-6-氟-喹啉(1.0克，4.2毫摩尔)和Cs2C03(2.5克，7.7毫摩尔)。将反应在室温下搅拌过夜，而后，LCMS显示反应完成。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，用EtOAc提取水层，用MgS04干燥合并的有机层，过滤，浓缩。在EtOAc:己烷中将残余物重结晶，得到所需要的产物(F-l,1.9克)。浓缩滤液，在硅胶上纯化(O至15%EtOAc/己烷)，得到额外的1克F-1。步骤2:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[l,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基(dioxaborolan-2-yl))-千基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸乙酯在密封的容器中，将F-l(1.0克，1.5亳摩尔)、二(戊酰(pinacolato))二硼(Combi-Blocks;1.1克，4.3毫摩尔)和KOAc(0.44克，4.5毫摩尔)溶于1,4-二恶0恶烷(15毫升)中，并用N2脱气10分钟。加入PdCl2dppf(0.13克，0.16毫摩尔)，并用N2将反应混合物再脱气10分钟。密封容器，并在95。C加热反应过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，用EtOAc提取水层三次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗品(O至20%EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(F-2)。步骤3:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-节基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸乙酯将F誦2(0.25克，0.35亳摩尔)、2國溴國6-曱氧基吡啶(0.09克，0.48毫摩尔)和K2C03(0.15克，1.05毫摩尔)溶于DME(3.5毫升)和水(1.8毫升)中，并用N2脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.06克，0.05毫摩尔)，用N2将反应混合物再脱气10分钟。将溶液加热至85。C,保持4小时，而后冷却至室温，用EtOAc和水稀释。用EtOAc提取水层3次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgS04千燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗品(0至25。/。EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(F-3)。步骤4:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-千基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸将F-3(0.22克，0.31毫摩尔)溶于MeOH(1.5毫升)、THF(3毫升)和水(1.5亳升)中。加入氬氧化锂(0.08克，1.9毫摩尔)，并将反应在60。C加热3.5小时，直到通过TLC分析确定没有起始原料为止。将反应用水稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩，得到所需要的产物(F-4)。^f匕合物2-1的质"i普数据示于表1-3中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>实施例6:制备下列化合物化合物1-2、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-15、化合物1-16、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-42、化合物1-43、化合物1-44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-47、化合物1-48、化合物1-49、化合物1-50、化合物1-51、化合物1-52、化合物1-53、化合物1-54、化合物1-55、化合物1-56、化合物1-57、化合物1-58、化合物1-61、化合物1-62、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-11、化合物3-4和化合物3-5。如方案G所示，制备下列化合物化合物1-2、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-15、化合物1-16、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-42、化合物1-43、化合物1-44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-47、化合物1-48、化合物1-49、化合物1-50、化合物1-51、化合物1-52、化合物1-53、化合物1-54、化合物1-55、化合物1-56、化合物1-57、化合物1-58、化合物1-61、化合物1-62、<匕合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、4匕合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-11、化合物3-4和化合物3-5。示于方案G中的反应条件的详细说明性例子描述了3-(5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-l-[4-(6-曱氧基-哒溱-3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基〉-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-5)的合成。步骤1:3-(3-叔丁基硫基-5-[(S)-卜(2,3-二氪-lH-吲咮-2-基)曱氧基]-l-[4-(6-甲氧基-哒溱-3-基)-节基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸乙酯将(S)-2-{3-叔丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2-曱基-丙基)_1_[4_(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-111-吲哚-5-基氧基曱基}-2，3-二氬-吲咮-l-羧酸叔丁基酯(0.23克，0.30毫摩尔)溶于CH2C12(1.5毫升)中。加入TFA(1.5毫升)，并将反应在室温下搅拌IO分钟，直到通过TLC分析确定没有起始原料为止。真空浓缩溶液，粗品(G-1)不用更进一步纯化就可以使用。步骤2:3-(5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基_1_[4-(6-甲氧基-哒。秦-3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸乙酯将G-l(0.30毫摩尔)溶于CH2Cl2(1毫升)中。加入二异丙基乙胺(0.5毫升)，而后加入乙酸酐(33uL,0.35毫摩尔)，在室温下搅拌反应，直到通过LCMS观察不到起始原料为止。用CH2Cl2和MeOH稀释反应，浓缩，再溶解在CH2Cl2中，用水洗涤，用Na2S04干燥，过滤，浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物(G-2)。步骤3:3-(5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基小[4-(6-曱氧基-哒噪-3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二曱基-丙酸将G-2(0.05克，0.07毫摩尔)溶于MeOH(0.5毫升)、THF(0.5毫升)和水(0.5毫升)中。加入氢氧化锂(0.03克，0.7毫摩尔)，并将反应在6(TC加热6小时，直到通过TLC分析确定没有起始原料为止。将反应用水稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。硅胶纯化残余物，得到所需要的产物(G-3)。下列化合物的质谱数据示于表1-3中化合物1-2、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-10、化合物1-15、化合物1-16、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-42、化合物1-43、化合物1_44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-47、化合物1-48、化合物1-49、化合物1-50、化合物1-51、化合物1-52、化合物1-53、化合物1-54、化合物1-55、化合物1-56、化合物1-57、化合物1-58、化合物1-61、化合物1-62、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-11、化合物3-4和化合物3-5。化合物1-9的NMR数据如下所示。注释对于化合物1-9，i)仅仅进行步骤1和3,ii)111NMR(CD30D,400顧z)，d7.13(d,IH),7.09(m,3H),6.81(m,3H)，5.49(s,2H),4.35(m,1H),4.05(dd,1H),4.01(dd,1H),3.36(m,1H),2.76(appq，1H),2.23(m,1H),2.19-1.85(m，s,3H),1.12(s,9H),1.07(s,6H)。对于化合物1-15,仅仅进行步骤1和3。对于化合物1-17,步骤2之后，用间氯过氧苯曱酸氧化前体中的3-叔丁基硫基，在最终产物中得到2-曱基丙烷-2-磺酰基。对于化合物1-23,仅仅进行步骤1和3。对于化合物l-25，步骤3之后，用间氯过氧苯曱酸氧化前体中的3-叔丁基硫基，在最终产物中得到2-甲基丙烷-2-亚硫酰基。对于化合物1-62,仅仅进行步骤1和3。对于化合物2-2,仅仅进行步骤1和3。对于化合物2-11,按反顺序进行步骤2和3。对于化合物3-4,仅仅进行步骤1和2。对于化合物3-5,仅仅进行步骤1和2。方案H:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>实施例8:制备下列化合物化合物l-26、化合物l-27、化合物1-28、化合物1-29、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、化合物1-34、化合物1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合物1-38、化合物1-39、化合物1-40和化合物1-41。如方案H所示，制备下列化合物化合物l-26、化合物1-27、化合物1-28、化合物1-29、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、化合物1-34、化合物1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合物1-38、化合物1-39、化合物1-40和化合物1-41。示于方案H中的反应条件的详细说明性例子描述了3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基小[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-卡基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸的合成。步骤1:3-{5-(苯并噻唑-2-基曱氧基)-1-[4-(6-曱氧基-处啶-3-基)-苄基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸乙酯将氯化铝(0.18克，1.37毫摩尔)悬浮在CH2Cl2(1毫升)中,并在室温下慢慢地加入水(19uL,l.O毫摩尔)。搅拌混合物5分钟，而后冷却至0°C。加入3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二曱基-丙酸乙酯(0.12克，0.17毫摩尔)的CH2C12(1毫升)溶液，并在室温下搅拌反应2小时。一旦通过TLC观察不到起始原料，加入水，并用CH2Cl2提取混合物。合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。纯化残余物，得到所需要的产物(H-1)。步骤2:3-{5-(苯并噻唑-2-基曱氧基)-3-环丁羰基-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-千基]-lH-吲咮-2-基)-2,2-二曱基-丙酸乙酯向H-1(0.10克，0.17毫摩尔)的二氯乙烷(5毫升)溶液中加入环丁羰基氯(57uL,0.50毫摩尔)和氯化铝(0.09克，0.66毫摩尔)。将反应加热在N2氛围中加热1.5小时，而后冷却到室温，用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭。用EtOAc提取混合物，合并的有机层用MgS04干燥合并的有机层，、过滤，、浓缩，用硅胶纯化，得到所需要的产物(H-2)。步骤3:3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-千基]-lH-吲咮-2-基〉-2,2-二曱基-丙酸乙酯将H陽2(0.05克，0.08毫摩尔)悬浮在CH2C12中，逐滴加入硼氲化钠(0.03克，0.8moml)的TFA(1毫升)和CH2C12(1毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌4小时，而后用水淬灭，用固体NaOH颗粒碱化。将混合物用CH2Cl2提取，并将合并的有机物用MgS04干燥，、过滤并浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物(H-3)。步骤4:3-{5-(苯并噻唑-2-基曱氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-:3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基)J,2-二甲基-丙酸将H-3(0.03克，0.04毫摩尔)溶于MeOH(0.5毫升)和THF(0.5毫升)中。加入氢氧化锂水溶液(1N,0.5毫升)，并将反应在60。C加热4小时，直到通过LCMS确定没有起始原料为止。将反应用水稀释，用柠檬酸酸化至pH值5，用EtOAc提取。合并的有机层用水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥，过滤，浓缩，得到所需要的产物(H-4)。下列化合物的质谱数据示于表1-3中化合物1-26,、化合物1-27,、化合物1-29,、化合物1-30,、化合物1-31，、化合物1-32,、化合物1-33，、化合物1-34，、化合物1-35，、化合物1-36,、化合物1-37,、化合物1-38，、化合物1-39,、化合物1-40和化合物1-41。化合物1-28的NMR数据如下所示。注释对于化合物1-27,仅仅进行步骤1和4。对于化合物1-28,i)仅仅进行步骤1和4,ii^HNMR(CDC13,300固z,旋转异构体)d7.18(m,2H),7.07(s,1H),7.07-6.94(m,2H),6.79-6.69(m，3H),6.34(m,1H)5.29(m,2H),4.46-3.41(m，s,7H)，2.93(m，2H),2,29-1.92(7H)，1.26(m,6H)。对于化合物1-29，仅仅进行步骤1对于化合物1-30，对于化合物1-33，对于化合物1-34，对于化合物1-35,对于化合物1-36，对于化合物1-37，对于化合物1-38，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>I隱3实施例9:3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-异丙基-111-吲哚-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺步骤1:3國[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)國5隱异丙基画111-吲哚國2-基]-2,2-二甲基-丙酰氯向悬浮在CH2C12(5毫升)中的3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-苄基)-5-异丙基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(按照US专利5,081,138所描述的方法制备，1992年l月14日出版；0.25克，0.53毫摩尔)中加入草酰氯(48uL,0.56毫摩尔)和催化量的DMF。在室温下搅拌反应3小时，而后浓缩，得到I-l,其不用进一步纯化就可以使用。步骤2:3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-异丙基-lH-吲咮-2-基]-^[-(2-羟基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺向I國1(0.18毫摩尔)的CH2Cl2溶液中加入三乙胺(0.1毫升，0.70毫摩尔)和氨基乙醇胺(IOuL,0,19毫摩尔)。在室温下搅拌反应2天，而后浓缩，用硅胶纯化(EtOAc:己烷梯度)，得到所需要的产物(I-2)。步骤3:5-{4-[3-叔丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基曱氧基)-吲味-l-基曱基]-苯基Hl,3,4]嚼二唑-2-基胺向4-[3-叔丁基硫基-2-(2,2-二曱基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基曱基]-苯曱酸酰肼(0.05克，0.10毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液中加入C-(二-咪唑-l-基)-亚甲基胺(0.08克，0.50毫摩尔)，并在85。C加热反应3小时。将混合物冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取，并将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩。硅胶纯化残余物(EtOAc:己烷梯度)，得到所需要的产物。实施例10:FLAP结合试验这种FLAP结合试l全的非限制性实例如下将压积的(packed)人类多形核细胞颗粒(1.8x109个细胞)(BiologicalSpecialityCorpomtion)再悬浮、溶解，并如下所述地制备IOO，OOOg膜，如下所述(Charleson等人Mol.Pharmacol,41,873-879,1992)。将100,000xg颗粒膜再悬浮在Tris-Tween试验緩冲液(IOOmMTrisHC1,pH值7.4，140mMNaCl,2mMEDTA,0.5mMDTT,5%丙三醇，0.05%Tween20)中，得到50-100ug/mL的蛋白浓度。将10uL膜悬浮液加入到96孔Millipore平皿中，78LTris國Tween緩冲液、10L3HMK886i^3H3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔丁硫基-l-千基-。引哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(或125IMK591衍生物，Eggler等人，J.LabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,1994，vXXXIV,1147))加至~30,000cpm、2L抑制剂，并在室温下培养30分钟。将100L水冷的洗涤緩冲液加入到培养混合物中。然后过滤平皿，并用200L水冷的Tris-Tween緩冲液洗涤3x，密封闪烁底部(scintillationbottoms),加入100L闪烁体，摇动15分钟，然后在TopCount上计数。将特异性结合定义为在10MMK886的存在下，总计放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpad4菱^主分冲斤(Graphpadprismananlysis)来确定IC50。实施例11:人类血液LTB4抑制试验这种人类血液LTB4抑制试验的非限制性实例如下从人类志愿者中将血液提取到肝素化的试管中，并将125L等份加入到孔中，孔中含有2.5L50。/。DMSO(赋形剂赋形物)或2.5L药物/50%DMSO。在37。C培养样品15分钟。加入2L钾离子孔载体A23817(得自于50mMDMSO存料，刚好在试验之前即在Hanks平衡盐溶液(Invitrogen)中稀释至1.25mM),将溶液混合，并在37。C培养30分钟。在4。C，将样品在1,000rpm(~200xg)下离心10分钟，除去血浆，1:100稀释，使用ELISA(AssayDesigns)测试分析LTB4浓度。通过%抑制对log药物浓度的对数(log)非线性回归(GraphpadPrism),确定实现50%抑制赋形剂LTB4的药物浓度(IC50，s)。实施例12:大鼠腹膜炎症和水肿试验这种大鼠腹膜炎症和水肿试验的非限制性实例如下使用腹膜炎症的大鼠模型来评价白三烯生物合成抑制剂的体内效果效力。将雄性Sprague-Dawley大鼠(重量200-300克)单独腹腔腹膜内(i.p)注射3毫升含有酵母多糖(5毫克/毫升)的生理盐水，而后立即静脉内(i.v)注射伊文思蓝染料(Evansbleudye)(2毫升，1.5%溶液)。在注射酵母多糖之前2至4小时，口服给予化合物(3毫升/千克，在0.5%曱基纤维素赋形剂赋形物中)。注射酵母多糖之后一至两个小时，使大鼠安乐死，用10毫升磷酸盐緩冲盐水溶液(PBS)冲洗腹膜腔。将得到的液体在1,200rpm下离心10分钟。使用分光光度计(吸光度610nm),通过确定上清液中的伊文思蓝染料的量来评价血管水肿。通过ELISA来测定上清液中的LTB4和半胱氨酰白三烯的浓度。通过％抑制对log药物浓度的对数(log)的非线性回归(GmphpadPrism),可以计算实现50%抑制血浆渗漏(伊文思蓝染料)和抑制腹膜LTB4和半胱氨酰白三烯的药物浓度。实施例13:人类白细胞抑制试验人类白细胞抑制试^r的非限制性实例如下从人类志愿者中将人类志愿者的血液提取到肝素化的试管中，加入等体积的3%右旋糖酐葡聚糖、0.9%生理盐水。在1000rpm,红细胞沉降之后，将剩余红细胞进行低渗性溶解(hypotoniclysis)，白细胞沉降。将颗粒以1.25x105个细胞/毫升进行再悬浮，并等分入孔中，孔中含有2.5pL20%DMSO(赋形剂赋形物)或2.5^iL药物/20%DMSO。在37°C培养样品5分钟。在37°C，加入2pL钾离子孔载体A23817(得自于50mMDMSO存原料，刚好在试验之前在Hanks平衡盐溶液(Invitrogen)中稀释至1.25mM),将溶液混合并培养30分钟。在4°C,将样品在1,000rpm(~200xg)下离心10分钟，除去血浆，1:4稀释，使用ELISA(AssayDesigns)测定LTB4浓度。通过％抑制对log药物浓度的对数(log)的非线性回归(GraphpadPrism),确定实现50%抑制赋形剂LTB4的药物浓度(IC50，s)。提供在表1-4中的化合物用此试-睑方法具有1nM至5^M的测定值。实施例14:大鼠支气管肺泡的灌洗方法大鼠支气管肺泡的灌洗试验法的非限制性实例如下使用大鼠离子载体孔洗肺模型，在呼吸治疗的靶组织中，测定白三烯生物合成抑制剂在呼吸治疗的靶组织中的效果效力。在洗肺之前2至24小时，将雄性Sprague-Dawley大鼠(重量200-300克)口服给予化合物(3毫升/千克，在0.5%甲基纤维素赋形剂中)。在给予化合物之后的合适时间，将大鼠放入密封的有机玻璃舱中，并将其暴露于C02中1-2分钟，或直到呼吸停止为止。然后将它们移开，通过心脏穿刺获取血液。进行颈脱位，以确保大鼠不能从C02中复原。接下来，将受试者以仰卧姿势放置，通过钝器解剖法使气管露出，使用配备有20定径钝针尖(20gaugebluntneedletip)的10毫升注射器，滴入慢慢推入7毫升水冷磷酸盐緩冲盐水溶液(含有7%DMSO的PBS)(含有20ng/mlA23187)中的7毫升浓注剂(bolus)。3分钟之后，取出液体，与相等部分的水冷甲醇混合，在10,000Xg下、在4°C离心10分钟。通过EIA来测定上清液中的LTB4和半胱氨酰白三烯的浓度。通过°/。抑制对log药物浓度的对数(log)的非线性回归(GraphpadPrism),可以计算实现50%抑制肺LTB4和半胱氨酰白三烯的药物浓度。实施例15:药物组合物实施例15a:肠胃外的组合物为了制备适合于注射给予的肠胃外的药物组合物，将100毫克式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的化合物的可水溶盐溶于在DMSO中，而后与10毫升0.9%无菌生理盐水混合。将混合物并入适合于注射给予给药的剂量单位形式。实施例15b:口服组合物为了制备口服递送的药物组合物，将100毫克式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的化合物与750毫克淀粉混合。将混合物并入口服剂量单位，例如适合于口服的硬明胶胶嚢。实施例15c:舌下(硬糖锭)组合物为了制备口腔递送的药物组合物，例如硬糖锭，将100毫克式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的化合物与420毫克糖粉、1.6毫升轻玉米糖浆、2.4毫升蒸馏水和0.42毫升薄荷提取物混合。将混合物平緩地混合，并倒入模型中，形成适合于口腔含化给药的糖锭。实施例15d:吸入组合物为了制备吸入递送的药物组合物，将20毫克式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的化合物与50毫克无水柠檬酸和100毫升0.9%氯化钠水溶液混合。将混合物并入吸入递送单元，例如适合于吸入给药的喷雾化器。实施例15e:直肠凝月交组合物为了制备直肠递送的药物组合物，将100毫克式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的化合物与2.5克甲基纤维素(1500mPa)、100毫克对羟基苯曱酸曱酯(methylparapen)、5克甘油和100毫升纯净水混合。然后将得到的凝胶混合物并入直肠递送单元，例如适合于直肠给药的注射器。实施例15f:局部凝月交组合物为了制备药学局部凝胶组合物，将100毫克式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的化合物与1.75克羟基丙基纤维素、10毫升丙二醇、10毫升肉豆蔻酸异丙酯和100毫升纯化醇USP混合。然后将得到的凝胶混合物并入容器，例如适合于局部给药的管。实施例15g:眼用溶液组合物为了制备药学眼用溶液组合物，将100毫克式(E)、式(E國I)或式(E-II)的任一项的化合物与0.9克NaCl在100毫升纯净水中混合，使用0.2微米过滤器进行过滤。然后将得到的等渗溶液并入眼用递送单元，例如适合于眼用给药的滴眼容器。本文所描述的实施例和实施方案仅仅属于说明性目的，向以及:加权利要:的保护^围之^。本文中所引用的全部出版物、专利和专利申请在此引入其整体作为参考，用于所有目的。权利要求1.具有式(E)结构的化合物其中，Z是OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]n、或[C(R2)2]nC(R1)2O，其中每个R1独立地是H、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R1可以连接形成羰基(＝O)；每个R2独立地是H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R2可以连接形成羰基(＝O)；每个n独立地是0、1、2或3；Y是-L1-(取代或未取代的杂脂环基团)，条件是，当杂原子直接与Z结合时，杂脂环基团是被取代的；其中L1是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基或取代或未取代的杂炔基；其中每个取代基是(LsRs)j，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基、或杂脂环基团；每个Rs独立地选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(＝O)2NH2、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、-C1-C6氟烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环或取代或未取代的杂烷基；或Rs是(RtLsRs)，其中每个Rt独立地选自键、-N(R4)、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、-C1-C6氟烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环或取代或未取代的杂烷基；其中j是0、1、2、3或4；每个R4独立地选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苄基；或两个R4基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；R6是H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)、或L2-(取代或未取代的芳基)；其中L2是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)、或-(取代或未取代的C2-C6烯基)；R7是L3-X-L4-G1；其中，L3是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基团；X是键、O、-C(＝O)、-CR9(OR9)、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(＝NR10)NR9-、-NR9C(＝NR10)-、-C(＝NR10)NR9-、-OC(＝NR10)-、或-C(＝NR10)O-；L4是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；G1是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、-OR9、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、或-L5-(取代或未取代的芳基)；其中L5是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；或G1是W-G5；其中W是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基；G5是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8；每个R8独立地选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苄基；每个R9独立地选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苄基；或两个R9基团能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或R8和R9能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，和每个R10独立地选自H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基、或杂烷基；R5是H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的O-C1-C6烷基；R11是L7-L10-G6；其中L7是键、-O、-S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)、或(取代或未取代的C2-C6烯基)；L10是键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)、或(取代或未取代的杂脂环基团)；和G6是H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(＝O)CF3、-C(＝O)R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2N(R9)2、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、或-L5-(取代或未取代的芳基)；其中L5是-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；或G6是W-G7；其中W是(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)；G7是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环基团)、或-L5-(取代或未取代的芳基)；其中L5是-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；R12是H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、或(取代或未取代的C3-C6环烷基)；或其活性代谢物，或溶剂化物，或药学可接受的盐，或药学可接受的前体药物。2.权利要求1的化合物，其中Li是键或取代或未取代的烷基。3.权利要求2的化合物，其中杂脂环基团选自喹嗪、二嗨烯、哌啶、吗啉、噻嗪、四氢他咬、哌嗪、嚼漆酮、二氬p比咯、二氢咪嗤、四氢呋喃、二氢嗯唑、环氧乙烷、吡咯烷、吡唑烷、二氢噻吩酮、咪唑烷酮、吡咯烷酮、二氢p夫喃酮、二氧戊环酮、四氢p塞唑、味咬酮、四氢萘咬、四氢会啉、四氢參吩、二氢吲咮、四氢会啉和碌u杂氮杂环庚烷。4.权利要求3的化合物，其中杂脂环基团选自5.权利要求1的化合物，其中R6是LH取代或未取代的烷基)、LH取代或未取代的环烷基)、或L2-(取代或未取代的芳基)，其中L2是键、O、S、-S(0)2、-C(O)、-CH(OH)、或取代或未取代的烷基。6.权利要求l的化合物，其中R7是L3-X-U-G"其中，L3是取代或未取代的烷基；X是键、O、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-OC(0)NR9-、-NR9C(0)0、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NRi0)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、或画Q^NRk))0画；和L4是键或取代或未取代的烷基。7.权利要求6的化合物，其中Gi是四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1C))N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8;或Gi是W-Gs，其中W是取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基，和Gs是四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、或画S(K)》R8。8.权利要求7的化合物，其中X是键、-O國、-CR9(OR9)、S、邻)、-S(0)2、-NR8、-0-N=CH、-CH=N-0、-NHC(二O)或-CtO)NH。9.权利要求l的化合物，其中R42是H和Ru是L7-LurG6;其中L是键、(取代或未取代的C广C6烷基)；和Lk)是(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)、或(取代或未取代的杂脂环基团)。10.权利要求9的化合物，其中Lk)是(取代或未取代的芳基)。11.权利要求9的化合物，其中G6是W-G7;其中W是(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)；和G是H、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)、OH、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2、-CON(R9)2、丄5-(取代或未取代的烷基)、丄5-(取代或未取代的杂芳基)、丄5-(取代或未取代的杂脂环基团)、或-LH取代或未取代的芳基)；Ls是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)。12.权利要求1的化合物，其中式(E)的化合物是5-脂氧化酶-活化蛋白和/或LTC4的抑制剂。13.权利要求12的化合物，其中抑制剂是对FLAP选择性的。14.权利要求13的化合物，其中在FLAP结合中，抑制剂具有低于50microM的IC5o值。15.选自下列的化合物(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物1-1);3-[5-((S)-l-乙酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-2);(R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)小(4-氯-千基)-lH-吲咮-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-3);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-((S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-4);3-[3-叔丁基疏基-1-(4-氯-苄基)_5_((11)_5-氧代-败咯烷-2-基曱氧基)-11^吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-5);3-[5-((R)-l-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-旧-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-6);3-[3-叔丁基硫基_1_(4-氯-节基)-5-((&)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-7);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((S)-l-曱磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-8);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-((R)-l-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-9);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯誦千基)-5-[l-(2,2,2-三氟-乙酰基)國吡咯烷國2國基甲氧基]-lH-吲哚國2-基卜2,2陽二甲基-丙酸(化合物1-10);2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基画2-甲基-丙基)小(4-氯-千基)-m-吲哚-5-基氧基曱基]-4,5-二氢-咪唑-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-11);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基曱氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-12);(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基〗-2,3-二氬-吲哚-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-13);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-14);3-P-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-[(S)-l-(2,3-二氢-lH-吲哚-2-基)甲氧基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-15);3-[5-((3)-1-乙酰基-2,3-二氬-1!|咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-爷基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-16);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-3-(2-曱基-丙烷-2-磺酰基)-lH-。引咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-17);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((S)-l-环丙烷羰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-18);3-[5-((S)-l-苯甲酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-19);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-((S)-l-异丁酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-20);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯_千基)_5-((3)-1-丙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-21);2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-曱基-丙基)-l-(4-氯-千基)-lH-吲味-5-基氧基曱基]-2,3-二氢-吲咮-l-羧酸叔丁基S旨(化合物1-22);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-(2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-23);3-[5-(1-乙酰基-2,3-二氢-111-吲咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-111-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-24);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲咮-2-基甲氧基)小(4-氯-千基)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-25);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-3-节基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-26);3國[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚國2画基]誦2,2國二曱基-丙酸(化合物l國27);3画[5画((S)-l-乙酰基國p比咯烷國2國基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-28);3-[5-((S)-l-乙酰基-p比咯烷-2-基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-3-(3,3-二甲基-丁酰基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-29);3-[5-((3)-1-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-千基)-3-(3,3-二甲基-丁酰基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-30);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-千基)-3-乙基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-31);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基曱氧基)-l-(4-氯-千基)-3-丙基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-32);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-千基)-3-异丁酰基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-33);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氬-lH-吲哚-2-基曱氧基)-l-(4-氯-节基)-3-环丙烷羰基-m-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-34);3-[5-((3)-1-乙酰基-2,3-二氬-111-丐|咮-2-基甲氧基)-3-苯甲酰基-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-35);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-3-环丁羰基-lH-吲咮-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-36);3-[3-乙酰基-5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-111-吲咮-2-基甲氧基)-1-(4-氯-节基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-37);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氪-lH-吲咪-2-基甲氧基)小(4-氯-千基)-3-丙酰基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物l國38);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-l-(4-氯-节基)-3-异丁基-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-39);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-111-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-千基)-3-(3,3-二甲基-丁基)-11^吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-40);3-[5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氬-lH-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-环丁基曱基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-41);3-[5-[l-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-42);3-[3-叔丁基疏基-l-(4-氯-千基)-5-(l-苯乙酰基-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲咮-2-基]隱2,2-二曱基-丙酸(化合物1-43);3-{3-叔丁基硫基國1-(4画氯國爷基)-5-[l-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸(化合物1-44);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[1-(3-苯氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1一45);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[1-(4-苯氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-m-吲哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸(化合物1-46);3-{3-叔丁基硫基小(4-氯-千基)-5-[l-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸(化合物1-47);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[l-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-48);3-[5-[l-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-3-叔丁基硫基-l一(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酉旨(化合物1-49);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-爷基)-5-(1-苯乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-111-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-50);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)_5-[1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-111-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸乙S旨(化合物1-51);3-(3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-5-[l-((S)-2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-52);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-5-[1-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-。引咮-2-基卜2，2-二曱基-丙酸乙酯(化合物1-53);3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-千基)-5-[1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-lH-丐l咮-2-基卜2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-54);3-{3-叔丁基硫基小(4-氯-节基)-5-[l-((R)-2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-lH-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-55);3-[3-叔丁基硫基-5-[(8)-1-(4-氯-苯曱酰基)-吡咯烷-2-基曱氧基]-l-(4-氯-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-56);3-[5-{1-[2-(4-爷氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-lH-吲咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-57);3-[5_{1-[2-(4-节氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基甲氧基}-3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-lH-p引咮-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-58);2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-l-(4-氯-节基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-59);2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-节基)-2-(2-乙氧羰基-2-曱基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(化合物1-60);2-[1-(4-溴-千基)-3-叔丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基曱基]-2,3-二氢-p引哚-l-羧酸2-溴乙基酯(化合物1-61);3-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-5-((S)-l-吡咯烷-2-基曱氧基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物1-62);3-{1-(4-溴-千基)-3-叔丁基硫基-5-[2-(2-甲基-[1,3]二氧戊环-2-基)-乙氧基]-111-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-63);(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-曱基-丙基)小(4-噻唑-2-基-节基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物2-1);3-[3-叔丁基硫基-5-((S)-l-吡咯烷-2-基甲氧基)-l-(4-噻唑-2-基-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-2);3-[5-((S)-l-乙酰基-p比咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-(4-噻唑-2-基-千基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物2-3);3-[5-((S)-l-乙酰基-p比咯烷-2-基甲氧基)-l-(4-噻唑-2-基-节基)-lH-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸(化合物2-4);3-{5-((3)-1-乙酰基-2,3-二氢-111-吲哚-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-曱氧基-哒溱-3-基)-节基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-5);3-(5-((S)-l-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-6);3-{5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-千基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸(化合物2-7);3-{5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲咮-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(2-曱氧基-噻唑-4-基)-千基]-lH-吲哚-2-基)-2,2-二曱基-丙酸(化合物2-8);3-{5-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-吲咮-2-基曱氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-曱氧基-吡啶-2-基)-千基]-lH-吲哚-2-基卜2,2-二曱基-丙酸(化合物2-9);3-{3-叔丁基硫基-1-[4-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-千基]-5-[2-(2-曱基-[1,3]二氧戊环-2-基)-乙氧基]-lH-吲哚-2-基卜2，2-二曱基-丙酸(化合物2-10);3-{3-叔丁基硫基-5-[(S)-l-(2-甲氧基-乙酰基)-2,3-二氩-lH-吲哚-2-基甲氧基]-l-[4-(5-三氟曱基-p比啶-2-基)-爷基]-lH-吲哚-2-基〉-2,2-二曱基-丙酸(化合物2-11);2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-千基)-2-(2-羟基-2-曱基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基〗_1_吗啉-4-基-乙酮(化合物3-1);(R)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-2-(2-羟基-2-曱基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物3-2);(11)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-2-基曱基-lH-。引咮-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物3-3);l-((R)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-节基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-lH-吲咮-5-基氧基曱基]-吡咯烷-1-基}-乙酉同(化合物3-4);l-((R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-2-基曱基-1&吲味-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-基)-乙酮(化合物3-5);和(S)-2-[3-叔丁基硫基-l-(4-氯-爷基)-2-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-lH-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(化合物3-6)。16.—种药物组合物，包括有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的赋形剂。17.治疗哺乳动物炎症的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。18.治疗哺乳动物呼吸性疾病的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。19.权利要求18的方法，其中Z是[C(R2)2]nC(R020。20.治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。全文摘要本文中描述的是化合物和含有这种化合物的药物组合物，其可以调节5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的活性。本文中也描述了这种FLAP调节剂的使用方法，其单独和与其它化合物组合，可以治疗呼吸性、心血管及其它白三烯-依赖性或白三烯介导的病症或疾病。文档编号C07D403/12GK101535299SQ200680041255公开日2009年9月16日申请日期2006年11月3日优先权日2005年11月4日发明者J·E·祖尼克,J·F·依凡斯,J·H·哈奇森,M·哈达奇,M·默伦,N·S·史塔克,P·P·普来斯特,李逸炜申请人:阿米拉制药公司