专利名称：2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种2- (3-曱醛基-4-幾基苯基) -4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯的制备方法。
背景技术：
2- ( 3-曱醛基-4-羟基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯是抗高尿酸血症药 物非布司他(Febuxostat)合成过程中的重要中间体，其结构如下式(1)
JP1045733和JP11060552报道了式I化合物的合成方法，以对氰基苯酚 和硫代乙酰胺为原料，在多聚磷酸中与2-氯乙酰乙酸乙酯进行Hantzch反 应得到2-(4-羟基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯，反应在85。C,如下式II 所示。然后式II化合物与乌洛托品在多聚磷酸中于80 °C进行Duff-Bills反 应，经处理后得到式I化合物。所示。该合成路线所提供的制备方法中，式II化合物的收率较低，仅为46%， 由式11化合物制备式1化合物的收率为70%，这无疑使制备成本增加；并且 在制备式I化合物的两步反应中均使用了多聚磷酸，在后处理中会产生大 量的三废物质。
文献 The chemistry of Hereocyclic compounds:Thiazole and its derivative,1979,34(l):165记载了以硫代酰胺类化合物合成瘗唑环类衍生物 的制备工艺，其中提及，采用乙醇、1, 4-二氧六环作为溶剂，五硫化二 磷催化时可以得到与式II类似的噻唑环类衍生物，收率最高可达85%。
此外，#>据对上述文献的总结，可以得知Hantzsch反应的机理如下
R，
另外，所述Duff-Bills反应是酚类化合物在邻位或者间位上引入醛基一 种方法。在文献JP1045733中用PPA作为溶剂，收率尚可(70%)，但是后 处理烦瑣，三废物质产生量大，而且PPA流动性差，大批量生产比较困难。
相关文献Tetrehedron 1968，24:5001和J. Org. Chem,1972,37(24):3972报 道Duff-Bills多用醋酸、硼酸/甘油、三氟乙酸作为反应溶剂，其中以醋酸、 硼酸/甘油作为溶剂的收率通常为50%左右，三氟乙酸作溶剂时收率较高 (95%),但主要为酚羟基对位的产物。
Duff-Bills的反应机理如下OH QH
发明内容
本发明的目的在于提供一种2- ( 3-曱醛基-4-羟基苯基)-4-曱基-5-噻唑 曱酸乙酯的合成方法。
在对比文献JP1045733所示的制备方法中，好u^C乙酰胺与对氰基笨酚 反应生成式III所示的4-羟基-硫代苯曱酰胺，其再与2-氯乙酰乙酸乙酯进行 环合得到噻唑环。
NH
III
合成噻唑环的关键在于硫代酰胺在反应过程中的稳定性，硫代酰胺通 常在酸性条件下不稳定。基于理论研究和实际分析结果，发明人认为文献
JP1045733所示Hantzsch反应收率低的主要原因是使用了PPA这种酸性溶 剂，造成了式III所示4-羟基-硫代苯曱酰胺分解，从而导致收率降低。
在文献JP1045733和JP11060552所描述的制备工艺中，对氰基苯酚与 硫代乙酰胺在酸性溶剂PPA反应得到4-羟基硫代苯曱酰胺后，不经分离直 接加入2-氯乙酰乙酸乙酯继续反应，最终得到2- (4-羟基苯基)-4-曱基-5-p塞唑甲酸乙酯，收率仅为46%。虽然对氰基苯酚与硫代乙酰胺是在酸性溶 剂PPA中生成4-羟基硫代苯甲酰胺，但是该反应在温和条件即可完成，例 如，其在40。C左右的温度下。而后续的用4-羟基硫代苯曱酰胺与2-氯乙酰 乙酸乙酯反应得到2- ( 4-羟基苯基)-4-曱基-5-瘗唑曱酸乙酯的过程需要更 高的反应温度，例如7(TC。在温度升高时，上述的产物4-羟基硫代笨曱酰胺在酸性环境中将变得不稳定，其容易分解。这有可能是收率较低的原因。
鉴于此，本发明主要采用下面两种措施对所迷Hantzsch反应加以改进 分两步进行反应即首先单独地用硫代乙酰胺与对氰基苯酚反应得到 式III所示的4-羟基-硫代苯曱酰胺；然后再用式III化合物与2-氯乙酰乙酸乙 酯在非酸性环境中，例如乙醇或l， 4-二氧六环中环合得到式11所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑曱酸乙酯。这样可以避免式III化合物在反 应过程中的自身分解，增加式II化合物的收率，同时由于不再使用多聚磷 酸，还减少了三废物质的排放。
此外，关于背景技术中所述的Duff-Bills反应，在结合理论分析以及实 际研究结果后，发明人认为，醋酸、硼酸体系收率较低的原因可能是其酸 性不够强，采用三氟乙酸后，收率可大幅提高，虽然其对位选择性较强， 但是本发明涉及的合成路线所采用原料2- (4-羟基苯基)-4-曱基-5噻唑曱 酸乙酯对位存在蓉唑环耳又代基，所以可以预计唯一的得到邻位取代醛基化 合物。
具体地，本发明提供的合成方法为，以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原 料反应得到式III化合物，所得产物不经纯化直接和2-氯乙酰乙酸乙酯反应 得到式II化合物，然后再与乌洛托品在三氟乙酸中反应得到式I化合物。
在得到式III化合物的过程中，对氰基苯酚与硫代乙酰胺在通有盐酸气 的有机溶剂中反应，所述有机溶剂包括一种或多种下列溶剂DMF、乙醇、 曱醇等。由于在DMF中所得产物收率最高，溶剂也可回收，所以优选使用 DMF作为反应溶剂。反应温度为20~ 80°C ，反应时间为24-48小时。
在得到式II化合物的过程中，其特征是式III化合物与2-氯乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应，有机溶剂包括一种或多种下列溶剂乙醇、曱醇、 乙酸乙酯、二氧六环，由于乙醇作溶剂收率高，有利于降低生产成本，所
以优选乙醇，反应温度为60~ S0。C。
在得到式I化合物的过程中，其特征是式II化合物与乌洛托品在三氟乙 酸中反应。反应温度为80 120°C,由于在100。C时反应比4吏完全，而且没 有杂质产生，所以优选100。C,反应时间为12 24小时。
本发明经过对工艺的改进具有以下优势l.收率大幅提高，将制备式 I所示化合物的收率由78%提高至97%左右，将制备式II所示化合物的收率 由46%提高至70°/。左右。2.避免了使用多聚磷酸作为反应溶剂，减少了三 废的排放。3.反应所用的DMF、三氟乙酸可以回收套用，降低了生产成本。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构 成4壬何限制。
下列实施例中，为方便起见，统一用(1 )表示2- (3-曱醛基-4-羟基 苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯，(2)表示2- (4-羟基苯基)-4-曱基-5-p塞唑甲酸乙酯，(3)表示4-羟基硫代苯甲酰胺。
实施例l: 4-羟基硫代苯曱酰胺(3)的制备
在5L反应瓶中，将对氰基苯酚400g,硫代乙酰胺584g加入饱和的 HCl/DMF溶液4000ml。于40。C反应48小时，TLC显示反应基本完全，浓缩 至干，加入饱和Na2CO3溶液1350ml，搅拌2小时，过滤，烘千得褐色固体 (3 ) 465.8g。收率87.6%。
实施例2: 2- (4-羟基苯基)-4-曱基-5-瘗唑曱酸乙酯(2)的制备 将4-羟基硫代苯曱酰胺(3 ) 465.8g和无水乙醇2.8L加入5L反应瓶中， 加热至60。C，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯560g,然后回流2小时。然后搅拌下 冷却至10。C,过滤，乙醇洗涤，烘干得黄色固体(2) 721.1g，收率80.6%。
实施例3: 2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-瘗唑甲酸乙酯(1)的制备
将(2) 120g、乌洛托品63.8g和三氟乙酸660ml加入3L反应瓶中，力口 热至100。C反应24小时，然后将反应液浓缩至干，加入水2L搅拌5小时，过 滤烘干得126.5g黄色固体(1),收率95.3%。
实施例4: 4-鞋基硫代苯甲酰胺(3)的制备
在1L反应瓶中，将对氰基苯酚40g,硫代乙酰胺58.4g加入饱和的HC1/ 曱醇溶液400ml。于20。C反应48小时，TLC显示反应基本完全，浓缩至干， 加入饱和Na2C03溶液至pH为7 8,搅拌2小时，过滤，烘干得褐色固体(3) 38g。收率71.5%。
实施例5: 2- (4-羟基苯基)-4-曱基-5-瘗唑甲酸乙酯(2)的制备 将4-羟基硫代苯曱酰胺(3 )38g和无水乙醇200ml加入500ml反应瓶中， 加热至80。C,滴加2-氯乙酰乙酸乙酯45.7g,然后回流2小时。然后搅拌下 冷却至1(TC,过滤，乙醇洗涤，烘干得黄色固体(2) 46.7g,收率70.5%。
实施例6: 2- (3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-瘗唑曱酸乙酯(1 )的
制备
将(2) 46.7g、乌洛托品24.8g和三氟乙酸250ml加入500ml反应瓶中， 加热至80。C反应24小时，然后将反应液浓缩至干，加入水800ml搅拌5小时， 过滤烘干得43.9g橙黄色固体(1),收率85%。
实施例7: 4-羟基硫代苯曱酰胺(3)的制备
在1L反应瓶中，将对氰基苯酚40g,硫代乙酰胺58.4g加入饱和的HC1/ 乙醇溶液400ml。于8(TC反应48小时，TLC显示反应基本完全，浓缩至干， 加入饱和Na2C03溶液调节pH至7 8,搅拌2小时，过滤，烘干得褐色固体 (3) 41g。收率77.1%。
实施例8: 2- (4-羟基苯基)-4-曱基-5-^塞唑曱酸乙酯(2)的制备 将4-羟基硫代苯曱酰胺(3) 41g和l， 4-二氧六环300ml加入500ml反应瓶中，加热至80。C,滴加2-氯乙酰乙酸乙酯49g,然后回流2小时。然后 搅拌下冷却至10。C,过滤，乙醇洗涤，烘干得黄色固体(2) 49.3g，收率 69%。
实施例9: 2- (3-曱醛基-4-羟基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯(1)的
制备
将(2) 49.3g、乌洛托品26.2g和三氟乙酸270ml加入500ml反应瓶中， 加热至120。C反应24小时，然后将反应液浓缩至干，加入水800ml搅拌5小 时，过滤烘干得35.8g黄色固体(1),收率65.5%。
实施例10: 4-羟基硫代苯曱酰胺(3)的制备
在1L反应瓶中，将对氰基苯酚40g，硫代乙酰胺58.4g加入饱和的HC1/ 曱醇溶液200ml和饱和的HCl/DMF溶液200ml。于40。C反应48小时，反应液 浓缩至干，加入饱和Na2C03溶液至pH为7-8,搅拌2小时，过滤，烘干得 褐色固体(3)36g。收率37.7%。
实施例ll: 2- (4-羟基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯(2)的制备 将4-羟基硫代苯甲酰胺(3 )36g和无水乙醇1 OOml和1.4-二氧六环1 OOml 加入500ml反应瓶中，加热至80。C,滴加2-氯乙酰乙酸乙酯45.7g，然后回 流2小时。然后搅拌下冷却至1(TC,过滤，乙醇洗涤，烘干得黄色固体(2) 41g,收率65.6%。
实施例12: 2- (3-曱醛基-4-羟基苯基)-4-曱基-5-瘗唑甲酸乙酯(1)
的制备
将(2)41g、乌洛托品21.8g和三氟乙酸20ml和水醋酸200ml加入500ml 反应瓶中，加热至100 °C反应24小时，然后将反应液浓缩至干，加入水700ml 搅拌5小时，过滤烘干得32g橙黄色固体(1),收率70.6%。
权利要求
1、一种2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法，该方法的反应过程如下以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料，反应得到式III所示的4-羟基硫代苯甲酰胺，所得式III化合物和2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到式II所示的2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，然后式II化合物再与乌洛托品反应得到式I所示的2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，其特征在于所述制备工艺中，4-羟基硫代苯甲酰胺和2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯分步骤先后单独合成，即先单独合成4-羟基硫代苯甲酰胺，然后以其为原料在非酸性环境中进一步合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，避免后者在反应过程中的自身分解。
2. 根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于，对氰基苯酚与硫代 乙酰胺在通有盐酸气的有机溶剂中进行反应，生成4-羟基硫代苯曱酰胺， 所述有机溶剂选自一种或多种下列溶剂DMF、乙醇、曱醇。
3. 根据权利要求2所迷的制备方法，其特征在于，所述溶剂是DMF。
4. 根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述对氰基苯 酚与硫代乙酰胺进行反应的条件是，反应温度为20 80。C,反应时间为 24~48小时。
5. 根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述4-羟基硫代苯 曱酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯在有机溶剂中反应得到2- (4-羟基苯基)-4-曱基-5-遂唑甲酸乙酯，所迷有机溶剂选自一种或多种下列溶剂乙醇、曱醇、乙酸乙酯、二氧六环。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是乙醇。
7. 根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述4-羟基硫 代苯曱酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯进行反应的条件是，反应温度为60 80 °C,反应时间为24 ~ 48小时。
8. 根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于，2-(4-羟基苯基) -4-甲基-5-噻唑曱酸乙酯与乌洛托品在酸性有机溶剂中反应合成2- ( 3-曱 醛基-4-羟基苯基)-4-曱基-5-噻唑曱酸乙酯，所述酸性有机溶剂选自三氟 乙酸、醋酸或其组合。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酸性有机溶剂 是三氟乙酸。
10. 根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述2-(4-羟 基苯基)-4-曱基-5-噻唑甲酸乙酯与乌洛托品进行反应的条件是，反应温 度为8012(TC,反应时间为12-24小时。
11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为100 。c。
全文摘要
本发明提供一种2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法，该方法以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料，反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，所得产物和2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再与乌洛托品反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
文档编号C07D277/56GK101412699SQ20071004726
公开日2009年4月22日 申请日期2007年10月19日 优先权日2007年10月19日
发明者孙玮鸿, 时惠麟, 王哲烽, 王小妹, 王小梅, 强 隋 申请人:上海医药工业研究院;浙江华海药业股份有限公司