多羟基取代八氢吲嗪及其合成方法

专利名称：多羟基取代八氢吲嗪及其合成方法
技术领域：
本发明属于杂环化合物领域，具体的说是涉及一系列不同类型、不同取代基的多 羟基取代八氢吲嗉，及其合成方法。
背景技术：
多羟基取代八氢吲嗪(Indolizidine)生物碱是一类具有强烈糖苷酶抑制活性的氮 稠杂环类化合物。它们通过模拟天然糖的吡喃或呋喃环部分而与糖苷酶作用，直接或 间接对糖苷酶产生抑制活性，从而具有很强的抗肿瘤、抗糖尿病和抗艾滋病等药理活性。天然多羟基八氢吲嗪(Indolizidine)类生物碱有很多种，其中以lentiginosine (化 合物1)、swainsonine(化合物2)和casta加spermine(化合物3)最具代表性。Swainsonine 最初是从澳大利亚的豆类植物Swainsonine canescens禾卩Castanospermum australe中发 现的。大量研究表明Swainsonine对a-甘露糖苷酶(a-mannosidases)有很强的抑制活 性，ct-甘露糖苷酶参与癌细胞表面的糖蛋白的形成，从而使癌细胞转移，所以 Swainsonine及其异构体和类似物成为潜在的抗癌细胞转移的药物。然而，不幸的是天 然Swainsonine毒性很大，它对神经系统产生伤害，从而限制了它在临床上的应用。 因此，合成高活性和低毒的多羟基八氢吲嗪具有重要理论意义和潜在应用价值。Lentiginosine Swainsonine Castanospermine近年来，多羟基八氢吲嗪生物碱及其异构体和类似物的合成与药理活性研究一直 很活跃。随着更多天然多羟基生物碱的分离和非天然生物碱的合成，以及对其糖苷酶 抑制活性和潜在的医疗应用研究，出现了大量有关多羟基八氢吲嗪类化合物合成的报道。然而，己知的全合成方法一般都存在合成路线长、反应条件过于苛刻以及总收率 偏低和产物的立体选择性不好等问题；更为突出的是，现有合成方法一般是线性策略， 即一种合成方法只适合一种和二种化合物的合成，合成策略不具有通用性。例如，如 文献1: Meador， M. A.; Wagner, P. J. J. Org. Ozew.1985, 50, 420-422.中公开了 Swainsonine的全合成，其历经21歩，总产率6.6%，反应条件较为苛刻。如文献2: Buschmann， N.; Ruckert, A.; Blechert, S. ./ Og. Oz復，2002， 67， 4325-4329.中公开的 Swainsonine的合成路线，要用到钌催化置换重排等反应，实验成本较高，不利于大量 生产。如文献3: Punniyamurthy, T.; Irie, R.; Katsuki, T. CWra/一， 2000, 12, 464-468.中公 开的Swainsonine的合成方法，需采用商品化的3 —吡咯啉为起始原料，经11步反应 合成Swainsonine。虽然其合成路线较短，但在吡咯烷的不对称氧化产物只有71%的 ee值，还有烯胺的硼氢化还原非对应选择性也不好，要经过数次纯化才能得到95。/。ee 值的目标产物。发明内容本发明的目的在于提供一系列不同类型、不同取代基的多羟基取代八氢n引嗪。 本发明的另一目的在于克服现有技术合成多羟基取代八氢吲嗪时，合成路线长、 反应条件过于苛刻、产物的立体选择性较差、总收率偏低以及合成策略不具有通用性 的缺陷，从而提供一种通用的发散型的合成手性多羟基取代八氢B引嗪的方法，该方法 可以在Indolizidine环上引入多个羟基、羟甲基以及烷基等官能团，显示了产物结构的 多样性。本发明的目的是通过如下的技术方案实现的 本发明提供的多羟基取代八氢吲嗪，其结构式如式I所示，<formula>formula see original document page 6</formula>式I其中，R为-H， -CH3， 一C2H5，陽CH2CH2CH3或-CH20Hc-种多羟基取代八氢吲嗪，其结构式如式I所示,
HO H H2OH
HO、 zR
N
式I
其中，R为-H。
2、 一种制备权利要求1所述的多羟基取代八氢吲嗪的合成方法，以手性杂环烯胺 (3S， 4R) -3，4-亚异丙基二氧取代一2-四氢吡咯亚基乙酸甲酯为起始物，经过与双亲 电试剂丙烯酸甲酯发生环化反应，然后使用钯碳催化氢化，再经硼烷还原和酸性水解， 得到权利要求1所述的多羟基取代八氢n引嗪的目标产物。
3、 一种多羟基取代八氢吲嗪，其结构式如式I或式II所示，
HO h SH20H
N
式I 式II
其中，R为-CH3或-CH2CH2CH3。
4、 一种制备权利要求3所述的多羟基取代八氢吲嗪的合成方法，以手性杂环烯胺 (3S, 4R) -3，4-亚异丙基二氧取代一2-四氢吡咯亚基乙酸甲酯为起始物，经过与双亲 电试剂发生环化反应，然后使用钯碳催化氢化，再经硼烷还原和酸性水解，得到权利 要求3所述的多羟基取代八氢吲嗪的目标产物；潜在应用价值。


图1是本发明的中间体杂环烯胺的合成路线； 图2是本发明合成方法的路线示意图；图3是目标产物R取代基为-H，-CH3，-CH2CH2CH3的合成路线； 图4是目标产物R取代基为一C2Hs的合成路线 图5是目标产物R取代基为-CH20H的合成路线； 图6是目标产物R取代基为-OH的合成路线。
具体实施方式
劣'l賴7 —〃为资I^7凰/ ,示游#成蘑錄，乾Ct肃心8wc/w"朋,J. G，.力gw'/朋/,(79」，"卯-"朋.^游方法会成脱岸贫,i廢激为志糸嚴奔，勿W经过七,f 应，^成关獰炉刷沐染谬/煮應'f JS,M J -Me^y/(3,4- Zsopro/^//tfe"e^ox} p,o歸w-2層y/f众合欽"J实施例1 、赤酮酸内酯D-Erythronolactone(化合物5)的合成将59.4g D-异抗坏血酸钠和31.8g无水碳酸钠溶于400ml水中，冰水浴下通过 100ml恒压滴液漏斗缓慢滴加70ml 30%的H202，控制水浴温度不超过30°C ，滴加完 后，水浴升温至75'C，冷却，用6NHCl调pH值约为1，用旋转蒸发仪旋水(水温低 于5(TC)，旋干后的固体用丙酮浸泡，MgS04干燥，旋去溶剂，冷冻过夜，次闩抽滤 得白色固体(化合物5)25g，产率70.6%。熔点99一10rC，文献值97 — 99。C。实施例2、 2， 3-0-Isopropylidene-D-Erythronolactone(化合物6)的合成100ml锥形瓶中加入10g赤酮酸内酯(化合物5)、 O.lg对甲苯磺酸和2g无水硫酸 镁，用50ml丙酮溶解，室温搅拌30分钟，加入40ml2,2-二一甲氧基丙烷。电磁搅拌 6小时后，加入10ml三乙胺搅拌10分钟后抽滤，母液旋干后，用乙醚和石油醚重结 晶，置于冰箱冷冻，2小时后，有白色絮状固体析出，抽滤，得产品(化合物6)12.4g， 产率93%。熔点65—66°C，文献值64—65°C。实施例3、 2， 3-0-Isopropylidene-D-Erythrose(化合物7)的合成N2保护下，250ml三口瓶中加入35ml红铝(NaAl(OCH2CH20CH3)H2) 20ml无水苯， 冰水浴下，滴加12ml无水乙醇，半小时后，转移到100ml恒压滴液漏斗中，慢慢滴 加到装有13g化合物6和30ml苯的250ml三口瓶中， 一小时后，用3N HC1调pH值 为4一5。乙酸乙酯萃取(30mlxl0)，无水MgS04干燥，脱去溶剂，得到还原产物(化 合物7) 11.2g.产率86X。熔点26—28'C。实施例4、 2, 3-0-Isopropylidene-D-Erythrose Oxime(化合物8)的合成100ml锥形瓶中加入9.1g化合物7、 60ml吡啶和40g盐酸羟胺，室温搅拌20小 时，脱去溶剂，加入50ml5X的柠檬酸,乙酸乙酯萃取(5x50ml),无水MgS04干燥， 脱去溶剂，得到9.2g化合物8，产率:92.4%。熔点81—82'C，文献值80 —82°C。实施例5、 2， 3-0-Isopropylidene-4-0-Methylsulphonyl-D-erythrononitrile(化合物9)的合成一23'C下，6.8g化合物8溶于20ml吡啶，通过恒压滴液漏斗滴加到40ml甲基磺 酰氯和50ml吡啶的混合溶液中，搅拌3小时后，升至室温反应15小时。脱去溶剂(温 度不能超过5(TC)，冰水冷却下倒入50ml5M的柠檬酸中，二氯甲烷萃取(10><50ml)， 脱去溶剂，硅胶柱层析分出7.8g腈(化合物9)油状物。产率85.4%。实施例6、 3-Amino-2,3-dideoxy-4，5-0- Isopropylidene-6-O-Methylsulphonyl-D-Erythro-hex-2-enonate(化合物10)的合成250ml三口瓶中加入14.7g锌粉和50mlTHF，油浴回流，慢慢滴加溴乙酸甲酯(每 次0.2ml)，约6次，反应引发，停止滴加溴乙酸甲酯，滴加10.6g化合物9的20mlTHF 溶液，10分钟后接着滴加17ml溴乙酸甲酯，]小时加完，再回流半小时，冷却，加入 50ml50y。的碳酸钾溶液，搅拌10分钟，抽滤，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取 (5x20ml)，无水MgS04干燥，脱去溶剂，硅胶柱层析分出10.4g (化合物10)，产率 74.8%，熔点95 — 97。C，文献值97—98°C。实施例7、 (3S，4R) -Methyl (3,4- 1sopropylidenedooxypyrrolidin-2-ylidene) acetate(化合 物ll)的合成2.3g化合物10溶于20ml二氯甲烷中，室温搅拌48小时，原料消失，加等量水，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mlx5)，无水MgS04干燥，脱去溶剂，硅胶柱 层析分出1.3g (化合物ll)，产率81.3%，熔点136 — 137°(〕，文献值136—137。C。—20为乾照勿凰3厥示游会成磁遂，会成攻"基为-//,^仏乂7/20/2(:/^实施例8、Methyl (IS, 2R)-1 ， 2-0-isopropylidenedioxy-l ， 2， 3， 5， 6， 7-hex勿dro-5-indolizi none-8-carboxylate (化合物12)的合成冰水浴下，将0.45g(2.1mmol)杂环烯胺(化合物ll)的10ml无水THF溶液缓慢 滴加到0.05g 50%NaH的10mlTHF的悬浮液中，电磁搅拌1小时后，再慢慢加入0.27ml (2.5mmol)丙烯酸甲酯，室温反应4小时后，原料消失。脱溶，柱层析，分出环化产物 (化合物12) 0.46g，产率82%, mpl22-123。C， [a]D20 =-204.3° (c = 0.635， CHC13). IR v(cm1) 1700， 1675， 1656; 'HNMR (ppm) 5.75 (d, J:6.1Hz， 1H)， 4.84 (dt, J =5.9， 1.7 Hz, 1H)， 3,97(dd， >/=13.1， 1.6 Hz， 1H)， 3.81 (s, 3H), 3.77 (dd， /= 13.1， 5.8 Hz， iH)， 2.78-2.84 (m， iH)， 2.56-2.65 (m, 3H)， 1.46 (s， 3H)， 1.44 (s， 3H); 13C NMR (ppm)169.0， 166.2， 149.9, 112.4， 105.0， 80.3， 75.1, 51.7， 50.9， 30.4, 27.2， 25.4， 21.5. MS (FT-ICR): 268 (M+l). Anal. Calcd for CI3H17N05C 58.42， H6.41, N 5.24; Found: C 58.43， H6.50, N 5.08.实施例9、 Methyl(lS， 2R， 8S， 8aR)-l， 2-O-isopropylidenedioxyl-octahydro-5-indolizinone-8-Carboxylate (化合物13)的合成将0.39g丙烯酸甲酯环化产物(化合物12)溶于15ml无水甲醇，置入体积为100ml 的氢化罐中，加入10%Pd/C0.14g，氢气压力为12atm，常温搅拌，TLC跟踪监测，12 小时后，原料消失。过滤除去钯碳，20ml无水甲醇洗两次，滤液浓缩，柱层析，分出 氢化产物(化合物13) 0.37g，产率94%, mp90-93。C， [a]D2(>=-114.3° (C = 0.545， CHC13). IRv(cm管')1732， 1626; 'H NMR (ppm) 4.78 (t， ./=5.5Hz， 1H), 4.67 (t， ，/ = 5.2 Hz， 1H)， 4.42 (d， J-13.3Hz， 1H)， 3.77 (s， 3H), 3.67 (dd, J=7.4， 3.6 Hz， IH)， 3.09-3.12 (m， 1H), 2.90 (dd， J= 13.2， 4.4 Hz， 1H)， 2.60 (dt， ,/= 16.4, 3.9 Hz， 1H)， 2.13-2.30 (m， 3H)， 1.37 (s， 3H)， 1.26 (s， 3H); l3C NM&(ppm) 171.7， 169.8， 111.8， 80.5， 77.6， 60.0, 52.0, 50.0， 39.4， 31.2, 26.0， 24.3, 22.4; MS(EI): 152 (100)， 194 (95)， 211 (50), 270 (M+1， 92%). Anal. Calcd for C13H19N05: C 57.98， H7.I1' N5.20; Found: C 57.93， H 7.04， N 5.22.实施例10、 (1S， 2R， 8S， 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-l， 2-indolizinedio (化合物 14)的合成100ml两口瓶中加入4g NaBH4， 20mlTHF，由50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加 15mlBF3'Et20，产生的BH3气体慢慢导入装有0.29g化合物13和15ml THF的25ml 三口瓶中，约2小时滴加完毕，慢慢升温使BH3气体不断导入反应瓶中，4小时后停 止通气，加热回流2小时，冷却，加入20ml甲醇分解剩余的BH3,脱去溶剂，再加 20ml甲醇回流3小时。脱去溶剂，三氧化铝柱层析，分出还原产物0.21g。加入15ml 6NHC1水解，室温搅拌4小时，使用碳酸钠中和至偏碱性(pH=8-9),脱去溶剂，二 氯甲垸浸泡(10mlx5)，脱去溶剂，得到目标产物(化合物14) 0.17g。产率84%， 油状物，[a]D20= -23.8。 (C = 0.630， CHC13). IR v (cm") 3279; 'H NM,pm) 4.10-4.72 (br， 3H)， 4.29 (dd， J=5.5， 3.8 Hz, 1H)， 4.28-4.30 (m， 1H)， 4.20 (t， J:5.1Hz， 1H)， 4.13 (dd, /= 10.9， 8.1 Hz， 1H)， 3.17 (d， J:10.7Hz， 1H)， 3.07 (dd， J=11.0， 1.9 Hz， 1H)， 2.42(brs， 1H), 2.26(brs， 1H)， 2.20 (d， J-2.8Hz， 1H)， 2.01 (brs， 1H)， 2.01-2.07 (m， 1H)， 1.80 (dd， J二11.0， 1.9 Hz， 1H)， 1.59-1.68 (m， 1H)， 1.46-1.54 (m， 2H); 13C NMR(ppm)72.0， 69.3， 63.1， 62.6， 61.8， 54.7， 37.5, 29.9， 21.7. HRMS (ESI-TOF): 187.1210， C9Hl7N03required 187.1208.实施例11、 Methyl (1S， 2R， 7S)-1， 2-CMsopropylidenedioxy-7-methyl-l ， 2， 3， 5， 6， 7-hexahydro層5-indolizi腦e-8-carboxylate(化合物15A)禾口 Methyl (1S， 2R， 7R)-1， 2-0-isopropylidenedioxy-7-methyl-1 ， 2， 3, 5， 6， 7-hexahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物15B)的合成冰水浴下，0.9g(4.2mmol)杂环烯胺(化合物ll)的10ml无水THF溶液缓慢滴加 到O.lg 50%NaH的15mlTHF的悬浮液中，电磁搅拌1小时后，再加入0.6 ml(4.8mmo1) 巴豆酸甲酯，升至室温反应4小时后，溶液成桔红色，TLC监测原料消失，脱去溶剂， 柱层析分出环化产物15A和15B。化合物15A: 0.64g，产率54%， mp97-98。C, [a〗D20=-61.28° (C = 0.545， CHC13). IR v(cm1) 1705， 1689， 1647; 'HNMR (ppm)5.69(d, J-6.1Hz， 1H)， 4.78 (dt' J =5.7， 1.5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13.1Hz， 1H)， 3.81 (dd， J =13.2, 5.6 Hz， 1H)，3.78 (s， 3H)， 2.97-3.00 (m， 1H)， 2.59 (dd， / = 16.9， 7.1 Hz， 1H), 2.42 (dd， / = 16.8, 1.2 Hz， 1H)， 1.39 (s， 3H)， 1.37 (s, 3H), 1.11 (d, / = 7.0 Hz， 3H); l3CNMR (ppm)169丄166.5， 149.2， 112.2， 109.3， 80.6， 75.0， 51.5， 51.0, 38.1， 28.0， 27.6， 26.0， 18.7; MS (EI): 43(100)， 59 (55), 266 (68)， 281 (M+， 45%). Anal. CalcdforC14H19N05: C 59.78， H6.81, N 4.98. Found C 59.69， H7.01, N4.77.化合物15B: 0.41g，产率35%, mp 120-121°C，a]D2G =-234.39° (C = 0.535' CHC13). IR v (cm1) 1702， 1677， 1650; 'H NMR (ppm) 5.71 (d， /= 6.1 Hz, IH)， 4.83 (t， / = 5.8Hz, IH)， 4,00 (d， / = 13.0Hz， IH)， 3.79 (s， 3H)， 3.67 (dd， / = 13.0， 5.7Hz， IH)， 3.08-3.10(m, 1H), 2.70 (dd， J二16.1， 7.2Hz， IH)， 2.38 (dd， J =16.1， 1.6 Hz， IH)， 1.42 (s， 3H)， 1.40 (s， 3H)， 1.02 (d， J = 7.1 Hz， 3H); 13C NMR (ppm) 168.4， 165.9， 148.7， 112.3， 110.8， 80.5, 75.2, 51.7， 50.5， 37.9， 27.6， 27.2， 25.2， 18.8; MS (EI): 43(100)， 59 (55)， 266 (15)， 281 (M+， 10%). Anal. CalcdforC14H19N05: C 59.78， H6.81, N 4.98. Found C 59.70， H6.38, N 4.94.实施例12、 Methyl (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-1, 2-CMsopropylidenedioxy-7-methyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物17A)的合成将巴豆酸甲酯环化产物15A0.12g溶于10ml无水甲醇，置入体积为100ml的氢化 罐中，加入10% Pd/C0.1g，氢气压力为12a加，常温搅拌，TLC跟踪监测，12小时后， 原料消失。过滤除去钯碳，20ml无水甲醇洗两次，滤液浓縮，柱层析，分出氢化产物 (化合物17A)0.117g,产率97%, mpl74-176。C， [a〗D20=-142.7° (C = 0.475， CHC13). IR v (cm") 1734， 1650， 1624; NM秋ppm) 4.76-4.80 (m， 2H)， 4.15 (d, 7=13.8 Hz， 1H)， 3.68 (s， 3H)， 3.28 (dd， J= 13.5， 4.4 Hz， 1H)， 2.97 (s， 1H)， 2.62 (dd， J =17.5， 12.3 Hz, 1H), 2.38 (dd， J= 17.6， 6.0 Hz， 1H)， 2.26-2.29 (m， 1H)， 1.40 (s， 3H)， 1.31 (s， 3H), 1.27 (t， J = 7.2 Hz， 1H)， 1.05 (d, / = 6.7 Hz， 3H); i3C NMR(ppm) 170.8， 169.4, 112.7， 80.7， 77.1， 62.9， 51.2， 50.3, 43.8， 36.2， 31.7， 25.4, 24.5， 18.4; MS (EI): 166 (72)， 208 (100)， 284 (M+l ， 48%). Anal. Calcd for C14H21N05: C 59.35， H7.47, N 4.94. Found C 59.16， H7.35, N 4.95.实施例13、 (IS, 2R， 7S， 8S， 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-7-methyl-l ， 2-indolizinediol (化合物19A)的合成100ml两口瓶中加入6gNaBH4， 20mlTHF,由50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加 20mffiF3.Et2O，产生的BH3气体慢慢导入装有0.39g化合物17A和20ml THF的25ml 三口瓶中，约3小时滴加完毕，慢慢升温使BH3气体不断导入反应瓶中，4小时后停 止通气，加热回流2小时，冷却，加入10ml甲醇分解剩余的BH3，脱溶，再加20ml 甲醇回流3小时。脱去溶剂，三氧化铝柱层析，分出还原产物0.24g。加入20ml6NHCl 水解，室温搅拌5小时，使用碳酸钠中和至偏碱性(pH=8-9)，脱去溶剂，二氯甲烷 浸泡(10mlx5)，脱去溶剂得目标产物(化合物19A) 0.21g。产率76%, mp 82-83 。C， [oc]D20=-81.67o(C = 0.60， CH3OH). IR v (cm—') 3423， 3117; 'H NMR(卯m) 4.28 (t， J=4.7Hz, 1H)， 4.23 (t， J= 5.5 Hz， 1H)， 4.01 (dd， J-11.3, 5.9 Hz， 1H)， 3.86 (dd， ■7=11.3， 4.0 Hz， 1H)， 3.15-3.18 (m， 1H)， 3.12 (dd， J=11.0， 1.6 Hz， 1H)， 2.33 (dd， J=10.9， 6.7Hz， 1H)， 2.26(dd， J=4.7， 2.2Hz， 1H)， 1.99-2.04 (m， 2H), 1.63-1.69 (m， 1H)， 1.46-1.49 (m， 2H)， 1.07 (d， J=6.9Hz, 3H); 13C画R(PPm) 72.4, 71.5， 69.9， 61.3， 58.3， 54.2， 42.0， 35.7， 29.9, 19.3. MS (ESI-TOF): 201 (M+). Anal. Calcd forC10H19NO3: C 59.68， H9.52, N 6.96. Found: C 59.37， H9.37, N6.91.实施例14、 Methyl (1S， 2R， 7R， 8S, 8aR)-l ， 2-Oisopropylidenedioxy-7-methyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物17B)的合成将巴豆酸甲酯环化产物15B0.29g溶于15ml无水甲醇，置入体积为100ml的氢化 罐中，加入腦Pd/C 0.15g，氢气压力为12atm，常温搅拌，TLC跟踪监测，12小时后， 原料消失。过滤除去钯碳，20ml无水甲醇洗两次，滤液浓縮，柱层析分出氢化产物(化 合物17B) 0.272g，产率93%, mpl21-122。C， [a]D20=-129.1。 (C = 0.525， CHC13). IR v (cm") 1744， 1644; 'H NMR(ppm) 4.68 (t， 5.4 Hz' 1H), 4.59 (dd， J^5.7， 3.5 Hz， IH)， 4.38 (d， ，/ = 13.3 Hz， IH)， 3.76 (s, 3H)， 3.67 (dd， J = 7.5， 3.4 Hz， IH)， 3.09-3.12 (m， IH)， 2.93 (dd，= 13.3， 5.0 Hz， IH)， 2.82 (dd, /= 9.3， 7.7 Hz， IH)， 2.66 (d， ,/ = 4.8 Hz, IH)， 2.59-2.63 (m， 2H)， 2.02 (dd, J = 16.3, 9.7 Hz，〗H), 1.39 (s， 3H)， 1.28 (s， 3H)， 1.11 (d， J= 6.3 Hz, 3H): 13C NM物pm) 171.3， 169.4， 112.1, 80.5， 77.9， 60.0， 51.7， 50.1， 46.0， 38.8， 28.1， 26.2， 24.5， 20.4; MS (EI): 166 (100), 208 (90)， 284 (M+l ， 20%). Anal. Calcd for C14H21N05: C 59.35， H7.47, N 4.94. Found C 59.19， H7,23， N4.91.实施例15、 (IS, 2R' 7R' 8S' 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-7-methyl-l ' 2-indolizinediol (化合物19B)的合成100ml两口瓶中加入4gNaBH4, 20ml THF，由50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加15ml BF3.Et20,产生的BH3气体慢慢导入装有0.2g化合物17B和5ml THF的25ml三口瓶 中，约2小时滴加完毕，慢慢升温使BH3气体不断导入反应瓶中，4小时后停止通气， 加热回流2小时，冷却，加入20ml甲醇分解剩余的BH3，脱去溶剂，再加20ml甲醇 回流3小时。脱去溶剂，三氧化铝柱层析，分出还原产物0.14g。加入15ml 6N HC1 水解，室温搅拌5小时，使用碳酸钠中和至偏碱性(pH=8-9)，脱去溶剂，二氯甲烷 浸泡(10mlx5)，脱去溶剂，得目标产物(化合物19B)0.112g。产率79%, mp 107-108 。C， [oc]d20 =-32.4。 (C = 0.965， CHC13). IR v (cm") 3396; 'H NMR (D20) (ppm) 4.25-4.29 (m， 1H)， 4.07 (t， J=3.5Hz, 1H)， 3.89 (t, J=8.9Hz, 1H)， 3.61 (dd， J=8.3， 4.0 Hz， 1H)， 2.76-2.77 (m， 2H)， 2.65-2.66 (m， 2H), 2.45 (t， J-8.0Hz, 1H)， 1.78-1.82 (m， 1H)， 1.69-1.71 (m, 1H)， 1.58-1.62 (m, 1H)， 1.15-1.18 (m， 1H)， 0.88 (d， ，/=6.8Hz, 1H); i3CNMIUPPm)72.3， 69.6， 64.4， 63.7， 61.7， 49.7， 43.5, 31.2， 28.5， 18.6. HRMS (ESI-TOF): 202.1450 (M+l)， Calcd for Cl0H20NO3: 202.1443.实施例16、 Methyl (IS, 2R, 7S)4， 2-0-isopropylidenedioxy-7-propyl-1 ， 2, 3， 5， 6, 7-hexahydro-5-indolizinone-8-carboxylate(化合物16A)和Methyl (IS， 2R， 7R)-1' 2-0-isopropylidenedioxy-7-propyl-1 ， 2， 3， 5， 6， 7-hexahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物16B)的合成冰水浴下，0.61g(2.9mmol)杂环烯胺(化合物5)的10ml无水THF溶液缓慢滴加 到0.069g 50%NaH的15ml THF的悬浮液中，电磁搅拌1小时后，再加入0.5ml (3.3mmol) 2 (E)—己烯酸甲酯，升至室温反应5小时后，溶液成桔红色，TLC监测原料消失， 脱去溶剂，柱层析，分出环化产物16A和16B。化合物16A: 0.46g， 52%，mp 46-47。C ， [a]D20= -40.430 (C = 0.470， CHC13). IR v (cmf1) 1709， 1685， 1648; 'HNMR(ppm) 5.73 (d， /= 6.1Hz， IH)， 4.81 (t， J=5,7Hz， IH)， 3.95 (d， 7=12.1 Hz， IH)， 3.84 (dd， J= 13.2, 5.6 Hz， IH)， 3.81 (s， 3H)， 2.91-2.94 (m， IH)， 2.60 (dd， 《/=16.9， 1.5 Hz， 1H), 2.54 (dd， J= 17.0， 6.7 Hz， IH)， 1.51-1.55 (m， IH)， 1.36-1.46(m， 2H)， L43(s， 3H)， 1.41 (s， 3H)， 1.27-1.32 (m， 1H)， 0.91 (t， J = 7.1 Hz， 3H). 13C NM以ppm) 169.5' 166.6， 149.9， 112.2， 108.6， 80.7, 75.0, 51.5, 51.0， 35.4， 34.7， 32.4， 27.6， 26.0， 19.5， 13.9; MS (EI): 49(83)， 84(100)， 176(45)，266(85)， 309(M+， 8%). Anal. Calcd for C16H23N05: C 62.12, H7.49, N 4.53. Found: C 62.01， H7.80, N4.48.化合物16B: 0.29g ， 33%， mpl07-108。C， [a]D2°=-220.25° (C = 0.400， CHC13). IR v (cm") 1712，應，1650; 'H薩,pm) 5.76 (d， A6.0Hz， IH)， 4.85 (dt， J=5.7， 1.2 Hz， IH)， 4.03 (d， J= 13.0 Hz, IH)， 3.81 (s， 3H)， 3.66 (dd， ，/= 13.0， 5.6 Hz' IH)， 3.00-3.03 (m， IH)， 2.66 (dd， J= 16.2, 7.1 Hz， IH)， 2.56 (dd, >/= 16.2， 1.5 Hz, IH)， 1.44 (s， 3H)， 1.43 (s， 3H)， 1.36-1.41 (m， 2H)， 1.24-1.29 (m, 2H)， 0.90 (t， J = 7.0 Hz， 3H). 13C NMR(ppm) 168.7， 166.2， 148.9， 112.3， 110.2, 80.4， 75.2, 51.7， 50.4, 35.2， 35.0， 32.1， 27.2， 25.3, 19.4， 14.0; MS (EI): 49(100)， 81(65)， 176 (55)， 266(95)， 309 (M+, 7%). Anal. Calcd for C16H23N05: C 62.12， H7.49, N 4.53. Found: C 61.97， H7.25, N4.55.实施例17、 Methyl (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-l ， 2- CMsopropylidenedioxy-7-propyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物18A)的合成将2—己烯酸甲酯环化产物16A0.4g溶于15ml无水甲醇，置入体积为100ml的氢 化罐中，加入10% Pd/C 0.15g，氢气压力为12atm，常温搅拌12小时，TLC监测， 原料消失。过滤除去钯碳，20ml无水甲醇洗两次，滤液浓縮，柱层析分出氢化产物(化 合物18A) 0.375 g，产率93%， mp204-205。C， [a]D20==-68.2。 (C = 0.245， CHC13). IR v (cm") 1730, 1638， 1627; 'H NMR(ppm) 4.78 (m， 2H), 4.15 (d， 7=13.6 Hz， 1H), 3.67 (s， 4H)， 3.28 (dd， ，/= 13.5， 4.5 Hz， IH)， 3.05 (t， J=3.7Hz， IH)， 2.57 (dd， J =17.6， 12.4 Hz， IH)， 2.43 (dd， J= 17.7， 6.2 Hz, IH)， 2.11-2.13 (m， IH)， 1.41 (s， 3H)， 1.31-1.40(m, 4H)， 1.31 (s， 3H), 0.93 (t， J:7.2Hz， 3H); 13CNM秋ppm) 170.9， 169.5， 112.7， 80.8, 77.2， 62.9, 51.2， 50.3， 42.1' 36.6， 35.4， 34.8, 25.4， 24.4， 19.8， 13.9. MS (EI): 97 (100)， 194(67)， 210(64)， 236(82)， 253 (55)， 312(M+1， 73%). Anal. Calcd for Cl6H25N05: C 61.72， H8.09, N 4.53. Found C 61.27， H8.ll， N 4.51实施例18、(1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-7-propyl-l ， 2-indolizinediol (化合物20A)的合成100ml两口瓶中加入4g NaBH4， 20ml无水THF，由50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加 15ml BF3'Et20，产生的BH3气体慢慢导入装有0.22g化合物18A和15ml无水THF的 25ml三口瓶中，约2小时滴加完毕，慢慢升温使BH3气体不断导入反应瓶中，4小时后停止通气，加热回流2小时，冷却，加入10ml甲醇分解剩余的BH3，脱去溶剂，再 加20ml甲醇回流5小时。脱去溶剂，三氧化铝柱层析，分出还原产物0.16g。加入15ml 6NHC1水解，室温搅拌5小时，使用碳酸钠中和至偏碱性(pH=8-9)，脱去溶剂，二 氯甲烷浸泡(10mlx5)，脱去溶剂，得到目标产物(化合物20A) 0.1.3g。产率80%, 油状物，[cx]D20=-55.03。 (C = 0.830， CH3OH). IR v (cm") 3278; 'H NMR(ppm) 4.27-4.30 (m， 1H)， 4.00 (t， J^3.5Hz， 1H)， 3.76 (t， J-10.0Hz， 1H)， 3.53 (d, J=11.0Hz， 1H)， 2.93 (d， J=10.5Hz， 1H)， 2.77 (dd， J二11.0, 4.0 Hz， 1H)， 2.48 (t， 10.5 Hz， 1H)， 2.31 (s， 1H)， 2.01 (t, J=10.5Hz, 1H)， 1.96 (d, ,/=7.5Hz， 1H)， 1.44-1.36 (m， 1H)， 1.39 (d， J二13.9Hz， 1H)， 1.22-1.23 (m， 4H)， 1.04-1.09 (m， 1H)， 0.78 (t， 7=6.3 Hz， 3H); l3CNMR: 72.3， 71.6， 69.9， 61.4， 58.1， 54.4， 40.7， 40.5， 35.7, 28.4， 20.3， 14.2. H脂S (ESI-TOF): 230.1762 (M+l)， Calcd for Cl2H24N03: 230.1756.实施例19、 Methyl (1S， 2R， 7R， 8S, 8aR)-l ， 2-Oisopropylidenedioxy-7-propyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (4七合物18B)的合成将2—己烯酸甲酯环化产物16B 0.152g溶于15ml无水甲醇，置入体积为100ml 的氢化罐中，加入10%Pd/C0.1g，氢气压力为12atm，常温搅拌12小时，TLC监测， 原料消失。过滤除去钯碳，20ml无水甲醇洗两次，滤液浓縮，柱层析分出氢化产物(化 合物18B) 0.145g，产率95%,油状物，[a]D2()=-94.8。(C = 0.515， CHC13). IR v (cm") 1740， 1639; 'HNMR(ppm): 4.71 (t， J^5.4Hz， 1H)' 4.65 (t， ，/= 5.5 Hz， 1H)' 4.33 (d, J:13.3Hz, 1H)， 3.74 (s, 3H)， 3.66 (dd, J=6.3, 3.9 Hz， 1H)， 3.04 (dd， 7=13.3， 5.1 Hz， 1H)， 2.92 (t， J=7.2Hz， 1H)， 2.86 (dd， ./=17.1， 5.3 Hz, 1H)， 2.41-2.42 (m， 1H)， 2.06 (dd， J^17.1， 7.7 Hz， 1H)， 1.52-1.58 (m， 1H)， 1.40-1.44 (m， 1H), 1.40 (s， 3H)， 1.30-1.33 (m, 1H)， 1.30 (s， 3H)， 1.20-1.23 (m, 1H)， 0.93 (t， J=7.2Hz， 3H); 13C NMR(ppm) 171.6， 169.5， 112.2， 80.6， 77.7' 59.5, 51.6， 50.2， 43.8， 36.4， 35.4， 33.1， 26.0， 24.6， 19.6， 13.9. HRMS (ESI-TOF): 31U735， C16H25N05 required 311 1733.实施例20、(1S， 2R， 7R， 8S， 8aR)-Octahydro-8-hydroxymethyl-7-propyl-l ， 2-indolizinedio1 (化合物20B)的合成100ml两口瓶中加入4g NaBH4， 20mlTHF，由50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加15ml BF3'Et20，产生的BH3气体慢慢导入装有0.26g化合物18B和15ml THF的25ml三口100ml两口瓶中加入6gNaBH4， 20mlTHF,由50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加 20mffiF3.Et2O，产生的BH3气体慢慢导入装有0.39g化合物17A和20ml THF的25ml 三口瓶中，约3小时滴加完毕，慢慢升温使BH3气体不断导入反应瓶中，4小时后停 止通气，加热回流2小时，冷却，加入10ml甲醇分解剩余的BH3，脱溶，再加20ml 甲醇回流3小时。脱去溶剂，三氧化铝柱层析，分出还原产物0.24g。加入20ml6NHCl 水解，室温搅拌5小时，使用碳酸钠中和至偏碱性(pH=8-9)，脱去溶剂，二氯甲烷 浸泡(10mlx5)，脱去溶剂得目标产物(化合物19A) 0.21g。产率76%, mp 82-83 。C， [oc]D20=-81.67o(C = 0.60， CH3OH). IR v (cm—') 3423， 3117; 'H NMR(卯m) 4.28 (t， J=4.7Hz, 1H)， 4.23 (t， J= 5.5 Hz， 1H)， 4.01 (dd， J-11.3, 5.9 Hz， 1H)， 3.86 (dd， ■7=11.3， 4.0 Hz， 1H)， 3.15-3.18 (m， 1H)， 3.12 (dd， J=11.0， 1.6 Hz， 1H)， 2.33 (dd， J=10.9， 6.7Hz， 1H)， 2.26(dd， J=4.7， 2.2Hz， 1H)， 1.99-2.04 (m， 2H), 1.63-1.69 (m， 1H)， 1.46-1.49 (m， 2H)， 1.07 (d， J=6.9Hz, 3H); 13C画R(PPm) 72.4, 71.5， 69.9， 61.3， 58.3， 54.2， 42.0， 35.7， 29.9, 19.3. MS (ESI-TOF): 201 (M+). Anal. Calcd forC10H19NO3: C 59.68， H9.52, N 6.96. Found: C 59.37， H9.37, N6.91.实施例14、 Methyl (1S， 2R， 7R， 8S, 8aR)-l ， 2-Oisopropylidenedioxy-7-methyl-octahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物17B)的合成将巴豆酸甲酯环化产物15B0.29g溶于15ml无水甲醇，置入体积为100ml的氢化 罐中，加入腦Pd/C 0.15g，氢气压力为12atm，常温搅拌，TLC跟踪监测，12小时后， 原料消失。过滤除去钯碳，20ml无水甲醇洗两次，滤液浓縮，柱层析分出氢化产物(化 合物17B) 0.272g，产率93%, mpl21-122。C， [a]D20=-129.1。 (C = 0.525， CHC13). IR v (cm") 1744， 1644; 'H NMR(ppm) 4.68 (t， 5.4 Hz' 1H), 4.59 (dd， J^5.7， 3.5 Hz， IH)， 4.38 (d， ，/ = 13.3 Hz， IH)， 3.76 (s, 3H)， 3.67 (dd， J = 7.5， 3.4 Hz， IH)， 3.09-3.12 (m， IH)， 2.93 (dd，= 13.3， 5.0 Hz， IH)， 2.82 (dd, /= 9.3， 7.7 Hz， IH)， 2.66 (d， ,/ = 4.8 Hz, IH)， 2.59-2.63 (m， 2H)， 2.02 (dd, J = 16.3, 9.7 Hz，〗H), 1.39 (s， 3H)， 1.28 (s， 3H)， 1.11 (d， J= 6.3 Hz, 3H): 13C NM物pm) 171.3， 169.4， 112.1, 80.5， 77.9， 60.0， 51.7， 50.1， 46.0， 38.8， 28.1， 26.2， 24.5， 20.4; MS (EI): 166 (100), 208 (90)， 284 (M+l ， 20%). Anal. Calcd for C14H21N05: C 59.35， H7.47, N 4.94. Found C 59.19， H7,23， N4.91.将0.293克连烯环化产物22溶于15ml无水甲醇，置入体积为100ml的氢化罐中， 加入10%Pd/C 0.5g，氢气压力为12atm，水浴40°C电磁搅拌72小时，TLC监观ij，原 料基本消失。过滤除去钯碳，加入20ml无水甲醇洗两次，滤液浓缩，柱层析，分出产 物(化合物23) 0.261克，产率88%， 184-186°C， [a〗DM=-56.4° (C = 0.560, CH3OH). IRv(cm.1) 1730， 1639， 1627; 'H NM&(ppm) 4.77-4.81 (m， 2H), 4.15 (d， ./=13.5Hz， 1H)， 3.68 (s， 3H), 3.30 (dd， /= 13.6， 4.4 Hz， 1H)， 3.10 (s， 1H)， 2.57 (dd， /= 17.5， 12.5 Hz， 1H)， 2.45 (dd， 《/= 17.6， 6.1 Hz， 1H)， 2.02 (br， 1H)， 1.41 (s， 3H)， 1.34-1.38 (m， 1H)， 1.31 (s, 3H)， 0.99 (t, h7.4Hz， 3H); 13C NMR(卯m) 170.9， 169.5， 112.7， 80.8， 77.2， 62.9， 51.2， 50.3， 41.7， 38.8， 34.7， 26.2， 25.4， 24.4， 11.4; MS (ESI-TOF): 298 (M+1)， 320 (M+Na+). Anal. Calcd for Ci5H23N05: C 60.59， H7.80, N 4.71. Found C 60.36， H7.55, N 4.45.实施例23、 (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-Octahydro-7-ethyl-8-hydroxymethyl-l ， 2-indolizinediol (化合物24)的合成100ml两口瓶中加入4g NaBH4， 20ml无水THF，由50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加 15ml BFyEt20,产生的BH3气体慢慢导入装有0.250g化合物23和15ml无水THF的 25ml三口瓶中，约2小时滴加完毕，慢慢升温使BH3气体不断导入反应瓶中，4小时 后停止通气，加热回流2小时，冷却，加入10ml甲醇分解剩余的BH3，脱去溶剂，再 加20ml甲醇回流5小时。脱去溶剂，三氧化铝柱层析，分出还原产物0.184克。加入 15ml6NHCl水解，室温搅拌5小时，使用碳酸钠中和至偏碱性(pH=8-9)，脱去溶 剂，二氯甲烷浸泡(10mlx5)，脱去溶剂，得到目标产物(化合物24) 0.148克。产 率82%， 93-95°C， [a]D20 =-69.4。 (C = 0,820， CHC13). IR v (cm") 3424， 3113; 'HNMR (D20) (ppm) 4.27-4.31 (m， IH)， 4.01 (d， ./=3.4Hz， IH)， 3.76(t， ./= 10.1 Hz， 1H), 3.52(d， J^11.5Hz， 1H)， 2.94(d， J-10.9Hz， 1H)， 2.78(dd， hll.l， 3.9Hz， IH)， 2.48 (t， J=9.3Hz, IH)， 2.30 (brs， IH)， 1.99-2.03 (m， 2H)， 1.41 (d, J二13.7Hz, IH)， 1.33 (brs， 1H)， 1.26(qt, J=7.3Hz， 2H)， 1.06 (dq, ■/= 12.7， 3.7 Hz， IH)， 0.80 (t， J=7.3Hz， 3H); l3CNNm(ppm)72.3, 71.6， 69.9, 61.3， 58.1, 54.3， 42.9， 40.0， 28.1， 26.2， 11.8.MS(ESI-TOF): 216.1590 (M+l); Calcd for CuHmNOs: 216.1600.—26屏示游^成蘑遂，会成教/e基力-CftO//游^#产激f众实施例24、 Dimethyl (1S， 2R)-1 ， 2-O-isopropylidenedioxy-l ， 2， 3， 5-tetrahydro-5-indolizinone-7， 8-dicarboxylate (化合物25)的合成室温下，将0.15g杂环烯胺(化合物11)和丁炔酸二甲酯(DMAD) 0.1ml溶于10ml 无水甲醇中，室温搅拌2小时，TLC跟踪监测，杂环烯胺消失，再加热回流10小时， 脱去溶剂，柱层析，分出荧光点(化合物19)0.2g，产率88%，油状物，[a]D2Q=-199.7° (C = 1.01， CH3OH). IR v (cm") 1732， 1670， 1604， 1528; 'H NMR(ppm) 6.72 (s, IH)， 5.95 (d， ■/= 5.7 Hz， IH)， 5.00 (t， J= 5.0 Hz， IH)， 4.49 (d， J= 14.5 Hz， IH)， 4.12 (dd， J =14.5， 4.9 Hz， 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s， 3H)， 1.43 (s, 3H)， 1.29 (s， 3H); '3C NMR(ppm) 166.2， 164.2， 160.3， 152.6， 144.3, 119.6， 112.8, 106.8， 82.2， 74.5, 53.6, 53.0， 52.5， 27.1， 25.7. HRMS (ESI-TOF): 324.1071 (M+l); CalcdforC15H18N07: 324.1083.实施例25、 Dimethyl (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-l, 2-CMsopropylidenedioxy-octahydro-5-indolizinone-7, 8-dicarboxylate (化合物26)的合成将0.19g环化产物25溶于15ml无水甲醇，置入体积为100ml的氢化罐中，加入 腦Pd/C0.16g，氢气压力为12atm，水浴40'C下电磁搅拌24小时，TLC监测，原料 基本消失。过滤除去钯碳，20ml无水甲醇洗两次，滤液浓缩，柱层析，分出氢化产物(化合物26) 0.17g，产率88.3%: 88%， mp204-205。C; [a]D20=-57.0。 (C = 0.560， CH3OH). IR v (cm") 1734， 1726， 1640; 'H NM秋ppm) 4.80 (d， ，/ = 2.5 Hz, 1H)， 4.15 (d， J= 13.6 Hz, 1H)， 3.75 (s, 3H), 3.68 (s， 3H)， 3.69 (brs， 1H)， 3.46 (s， 1H)， 3.28 (dd， J-16.4， 12.5 Hz， 1H)， 3.07-3.10 (m, 1H)， 2.71 (dd， J-17.5， 5.6 Hz， 1H), 1.39 (s， 3H)， 1.31 (s， 3H); 13CNMR(ppm) 171.5， 170.3， 167.8， 112.8, 80.6 ， 77.2 ， 62.1 ， 52.4 ， 51.6 ， 50.5 ， 41.8 ， 39.2 ， 30.7 ， 25.8 ， 24.8 ; MS (ESI-TOF): 328 (M+1)， 350 (M+Na+). Anal. Calcd for Cl5H21N07: C 55.04， H 6.47， N 4.28. Found C 54.91， H6.48, N4.10.实施例26、 (1S， 2R， 7S， 8S， 8aR)-7， 8-dihydromethyl-l ， 2-indolizinediol (化合物 27)的合成100ml两口瓶中加入4gNaBH4， 20ml无水THF，由50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加 15mlBFyEt20，产生的BH3气体慢慢导入装有0.13g化合物26和10ml无水THF的25ml三口瓶中，约2小时滴加完毕，慢慢升温使BH3气体不断导入反应瓶中，6小时后停 止通气，加热回流2小时，冷却，5ml甲醇分解剩余的BH3，脱去溶剂，再加15ml甲 醇回流3小时。脱去溶剂，三氧化铝柱层析，分出还原产物62mg。加入10ml6NHCl 水解，室温搅拌5小时，使用碳酸钠中和至偏碱性(pH=8-9)，脱去溶剂，丙酮浸泡 (10mlx5)，脱去溶剂，得到目标产物(化合物27) 52mg。产率61%， mp 186-187 °C; [a]D20=-52.9° (C = 0.480， CH3OH). IR v (cm") 3313， 3227; !HNMR(ppm) 4.30-4.32 (m， 1H)， 4.07 (t， J-4.0Hz， 1H)， 3.83 (dd, ,/=11.5， 9.0 Hz， 1H)， 3.46-3,54 (m, 4H)， 3.03 (d， J=9.7Hz, 1H)， 2.83 (dd， J^11.0， 3.9 Hz， 1H)， 2.53 (t, ./=10.6Hz， 1H)， 2.37 (s， 1H)， 2.06-2.13 (m， 2H)， 1.67-1.70 (m, 1H)， 1.48 (d， ,/=12.7Hz， 1H)， 1.17 (dq， J=16.9， 3.8 Hz， 1H); 13C NMR (D20) (ppm) 71.5， 69,5, 69.2, 63.7， 58.6， 56.7, 53.3， 41.8， 39.0， 24.0. HRMS (ESI-TOF): 218.1380 (M+l)， Calcd for C1()H2oN04: 218.1392.类'應辨27 —"为勿潔6屏示游成磁錄，会成欲/e基力-0//游产激众会激实施例27、 Methyl (IS ， 2R)-1 ， 2-0-isopropylidenedioxy-7-hydroxyl-l ， 2， 3， 5-tetrahydro-5-indolizinone-8-carboxylate (化合物28)的合ji艾N2保护，冰盐浴下，将0.3ml丙二酰氯溶于5ml干燥的二氯甲烷中，由恒压滴液 漏斗滴加到0.5g杂环烯胺(化合物11)的10mlCH2Cl2溶液中，反应3小时后原料消 失，脱去溶剂，柱层析，得到环化产物(化合物28) 0.53g，产率81%, mpl卯-191 。C， [a]D20=-209.0。 (C = 0.745， CH3OH).IRv (cm—i) 3433， 1732， 1655, 1613， 1544; 'H NM物pm) 11.12 (s， 1H)， 5.98 (s， 1H)， 5.92 (d， ，/= 6.1Hz' 1H)， 5.00 (t， J = 5.3Hz， 1H)， 4.44 (d， J-15.0Hz， 1H)， 4.13 (dd， J = 14.2， 5.3Hz， 1H)， 3.99 (s， 3H)， 1.44 (s， 3H)， 1.32 (s， 3H); 13C NM物pm) 168.7， 168.0, 162.0, 155.1， 112.3， 99.7, 97.4， 83.4， 74.0, 53.8， 52.7， 27.1， 25.5; MS (ESI-TOF): 282 (M+l). Anal. Calcd for C13H15N06: C 55.51， H 5.38， N 4.98; Found: C 55.60， H 5.22， N 4.84.实施例28、 Methyl(lS， 2R， 7S， 8S， 8aS)-l, 2-0-isopropylidenedioxyl-7-hydroxy-octahydro-5-indolizinone-8-Carboxylate(化合物29A)和Methyl(lS' 2R, 7S， 8R， 8aR)-l ，2-0-isopropylidenedioxyl-7- hydroxy-octahydro-5-indolizinone-8-Carboxylate ( 4七合物 29B)的合成将0.4g丙二酰氯环化产物28溶于20ml无水甲醇，置入体积为100ml的氢化罐中， 加入10MPd/C 0.3g，氢气压力为12atm,水浴40°C电磁搅拌48小时，TLC监测，原 料基本消失。过滤除去钯碳，20ml无水甲醇洗两次，滤液浓縮，柱层析，分出化合物 29A和29B。化合物29A: 0.255g，产率63%， mpl30-131°C， [a]D20 =-24.70 (C = 0.580， C恥H). IR v (cm-1) 3226， 1742， 1625; 'H醒R (ppm) 4.73-4.77 (m， 2H)， 4,30 (d， / = 13.4 Hz， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.62 (dd， / = 10.1， 3.0 Hz， IH)， 3.04-3.09 (m， 2H)， 2.85 (d， ■/ = 13.2 Hz， 1H), 2.44 (d， / = 16.7， 10.1 Hz， 1H), 1.44 (s, 3H)， 1.34 (s， 3H); 13C NMR (ppm) 172.1， 166.6， 112.2， 79.8， 77.5， 66.7, 59.9， 52.7， 49.8， 47.0， 39.4， 26.4, 24.7; MS (ESI-TOF): 286 (M+l). Anal. Calcd forC13H19N06: C 54.73， H6.71, N 4.91. Found C 54.63， H7.50, N4.68.化合物29B: 0.045g，产率11 %, mp 170-171。C， [a]D20 = -56.20 (C = 0.710， CH3OH). IR v (cm.1) 3227， 1728， 1621; 'H NMR (ppm) 'H NMR: 5.02 (dd' / = 5.8， 3.4 Hz， IH)， 4.78 (t， J-5.4Hz， IH)， 4.58 (brs， IH)， 4.46 (d， hl3.4Hz， 1H)， 3.83-3.85 (m， 1H)' 3.83 (s， 3H), 3.44 (dd， /=8.0， 2.7 Hz， 1H)， 2.97 (dd， J =13.4， 4.9 Hz， 1H)， 2.80(dd， ■/= 17.0， 3.5 Hz， 1H)， 2.57 (dd， /=16.9， 3.6Hz， 1H)， 1.47 (s， 3H)， 1.35 (s， 3H). 13C NMR: 169.6, 166.9， 112.4， 79.2， 77.6, 64.4， 59.6， 52.3， 49.7， 44,5， 40.2， 25.4， 24丄HRMS (ESI-TOF): 286.1286 (M+l). Calcd for C13H20NO6: 286.1291.实施例29、 (1S， 2R, 7S, 8R， 8aS)-Octahydro-8勿droxymethyl-l， 2， 7-indolizinetriol(化合物30A)的合成100ml两口瓶中加入4g NaBH4, 20ml无水THF,由50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加 15mlBF3'Et20，产生的BH3气体慢慢导入装有0.21g化合物29A和10ml无水THF的 25ml三口瓶中，约2小时滴加完毕，慢慢升温使BH3气体不断导入反应瓶中，6小时 后停止通气，加热回流2小时，冷却，5ml甲醇分解剩余的BH3，脱去溶剂，再加15ml 甲醇回流4小时。脱去溶剂，三氧化铝柱层析，分出还原产物0.12g。加入15ml6NHCl 水解，室温搅拌5小时，使用碳酸钠中和至偏碱性(pH=8-9)，脱去溶剂，丙酮浸泡U0mlx5),脱去溶剂得目标产物(化合物30A) 0.10g。产率67%，油状物，[a]D2°=-34.6。 (C = 0.650， CH3OH). IR v (cm") 3357; 'H NMR (D20) (ppm) 4.29-4.32 (m' IH)， 4.16 (dd, J-6.0' 3.5 Hz， IH)， 3.83 (dd， 《7=11.5， 3.5 Hz， IH)， 3.72 (dd， J-6.0， 11.5 Hz, IH)' 3.62 (dt， 7=10.5， 5.0 Hz， IH)， 2.93 (d， J:10.5Hz， IH)， 2.79 (dd， ■7=11.0， 2.0 Hz， IH)， 2.42 (dd， J^11.0， 8.0Hz， 1H), 1.99-2.04 (m， 2H)， 1.90-1.94 (m， IH)， 1.64-1.69 (m， IH)， 1.50 (dq， J=11.5， 4.0 Hz， 1H); 13C NMR (D20) (ppm) 69.7， 69.5， 68.4， 67.0， 59.7， 58.7， 49.5， 43.9， 32,7. HRMS (ESI-TOF): 204.1228 (M十l)， CalcdforC9H18N04: 204.1236.
权利要求
1. 一种多羟基取代八氢吲嗪，其结构式如式I所示，id="icf0001" file="A2007100632530002C1.gif" wi="41" he="20" top= "44" left = "71" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式I其中，R为-H。
2、 一种制备权利要求1所述的多羟基取代八氢吲嗪的合成方法，以手性杂环烯胺 (3S， 4R) -3，4-亚异丙基二氧取代一2-四氢吡咯亚基乙酸甲酯为起始物，经过与双亲 电试剂丙烯酸甲酯发生环化反应，然后使用钯碳催化氢化，再经硼烷还原和酸性水解， 得到权利要求1所述的多羟基取代八氢n引嗪的目标产物。
3、 一种多羟基取代八氢吲嗪，其结构式如式I或式II所示，HO h SH20HN式I 式II其中，R为-CH3或-CH2CH2CH3。
4、 一种制备权利要求3所述的多羟基取代八氢吲嗪的合成方法，以手性杂环烯胺 (3S, 4R) -3，4-亚异丙基二氧取代一2-四氢吡咯亚基乙酸甲酯为起始物，经过与双亲 电试剂发生环化反应，然后使用钯碳催化氢化，再经硼烷还原和酸性水解，得到权利 要求3所述的多羟基取代八氢吲嗪的目标产物；所述的双亲电试剂为2 (E)T烯酸甲酯或2 (E) —己烯酸甲酯。种多羟基取代八氢吲嗪，其结构式如式I所示，其中，R^-CH2CH3。
5.
6、 一种制备权利要求5所述的多羟基取代八氢吲嗪的合成方法，以手性杂环烯胺 (3S, 4R) -3,4-亚异丙基二氧取代一2-四氢吡咯亚基乙酸甲酯为起始物，经过与双亲 电试剂2， 3 —戊二烯酸甲酯发生环化反应，然后使用钯碳催化氢化，再经硼烷还原和 酸性水解，得到权利要求5所述的多羟基取代八氢吲嗪的目标产物。
7、 一种多羟基取代八氢吲嗪，其结构式如式I所示<formula>formula see original document page 3</formula>，其中，R为-CH20H。
8、 一种制备权利要求7所述的多羟基取代八氢喷嗪的合成方法，以手性杂环烯胺 (3S， 4R) -3,4-亚异丙基二氧取代一2-四氢吡咯亚基乙酸甲酯为起始物，经过与双亲 电试剂丁炔酸二甲酯发生环化反应，然后使用钯碳催化氢化，再经硼垸还原和酸性水 解，得到权利要求7所述的多羟基取代八氢吲嗪的目标产物。CH20HT 一R
9、 一种多羟基取代八氢吲嗪，其结构式如式ni所示，<formula>formula see original document page 4</formula>式III其中，R为-OH。
10、 一种制备权利要求9所述的多羟基取代八氢H引嗪的合成方法，以手性杂环烯 胺(3S, 4R) -3，4-亚异丙基二氧取代一2-四氢吡咯亚基乙酸甲酯为起始物，经过与双 亲电试剂丙二酰氯发生环化反应，然后使用钯碳催化氢化，再经硼烷还原和酸性水解， 得到权利要求9所述的多羟基取代八氢B引嗪的目标产物。
全文摘要
本发明涉及一系列不同类型、不同取代基的多羟基取代八氢吲嗪，其结构式如式I、式II或式III所示。本发明提供一种制备上述多羟基取代八氢吲嗪的合成方法，以手性杂环烯胺为起始物，经过与双亲电试剂发生环化反应，然后使用钯碳催化氢化，再经硼烷还原和酸性水解，得到一系列的目标产物。其中，所述的手性杂环烯胺是(3S，4R)-3，4-亚异丙基二氧取代-2-四氢吡咯亚基乙酸甲酯；所述的双亲电试剂包括丙烯酸甲酯，巴豆酸甲酯，2(E)-己烯酸甲酯，2，3-戊二烯酸甲酯，丁炔酸二甲酯和丙二酰氯。该方法合成路线短、反应条件温和、收率较高，可以从一种原料发散式地合成出各种各样的多羟基取代八氢吲嗪化合物，具有广泛的通用性。
文档编号C07D471/00GK101215285SQ20071006325
公开日2008年7月9日 申请日期2007年1月5日 优先权日2007年1月5日
发明者康志梅, 莹 成, 石高峰, 蒋小平 申请人:北京师范大学