专利名称：2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法。
背景技术：
阿巴卡韦由英国GSK公司开发的抗艾滋病药物，1998年在美国上市，具有非常良好的市场前景。2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，结构式如(I)，是抗艾滋病药阿巴卡韦关键中间体
现有的主要制备方法是(J.Org.Chem 39，564；J.Org.Chem Vol.43，2311；EP0533048B2；EP0508352B1；EP0816339B1；EP0926136B1) 将含有结构式
的化合物(R＝甲基，乙基，丙基，苯基，对甲基苯基，对硝基苯基，邻硝基苯基等；X＝卤素，钠，钾，氢)在水中与还原剂和碱作用得到含有结构式
的化合物(X＝钠，钾)，然后与氯氰反应生成RSO2CN；RSO2CN和环戊二烯发生Diels-Alder反应，再水解得到2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。这里
作为催化剂使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种以2-磺基苯甲酸环酐(结构式如II)为催化剂的制备2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的方法。
本发明提供的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其步骤如下 1)2-磺基苯甲酸环酐于0～80℃下，在水中与碱及还原剂作用生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液； 2)将环戊二烯溶于溶剂中，加入上述2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液，2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液与环戊二烯的摩尔比为0.05～1，控制温度在0～60℃，连续通入氯氰气体，氯氰气体与环戊二烯的摩尔比为1～10，调节PH＝3～7，搅拌反应10分钟～3小时； 3)调节上述反应体系的PH＝7～12，搅拌反应10分钟～3小时，得到2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。
具体合成路线如下
本发明中，所用的碱可以是碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠或氨水。所说的还原剂可以是亚硫酸钠，亚硫酸钾，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钾或连二亚硫酸钠。所用的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚。
本发明中，优选2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液与环戊二烯的摩尔比为0.1～0.1。优选氯氰气体与环戊二烯的摩尔比为1.2～3。
本发明的有益效果在于 本发明在制备2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的方法中，首次提出采用催化剂2-磺基苯甲酸环酐，该催化剂廉价易得，用量少，在反应体系中能循环使用，循环过程如下，
本发明方法制各2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，收率可达78％，产品含量高达99.2％，产品色泽好，符合作为抗艾滋病药阿巴卡韦的中间体的各项指标。
具体实施例方式 实施例1 将2-磺酸基苯甲酸酐(15g，73.4mmol)、亚硫酸钠(9.25g，73.4mmol)和碳酸氢钠(12.4g，146.8mmol)投入50mL水中，保持温度25℃搅拌反应，固体逐渐溶解，生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液； 体系中加入环戊二烯(48g，0.73mol)的二氯甲烷(75mL)溶液，降温至15℃，连续通入氯氰气体(90g，1.46mol)，过程中用30％的氢氧化钠溶液调节PH值，使反应体系PH＝5～6，控制反应温度为15℃。通氯氰完毕，反应液呈棕黄色，保持温度搅拌反应30分钟。
用30％的氢氧化钠溶液调节PH＝8～9，保持温度15℃搅拌反应30分钟。得到2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮粗品。粗品用无水乙醇重结晶得白色粉末62.1g，收率78％，含量(HPLC)99.2％。
实施例2 将2-磺酸基苯甲酸酐(75g，365mmol)、亚硫酸钠(46.25g，365mmol)和碳酸氢钠(62g，0.73mol)投入50mL水中，保持温度25℃搅拌反应，固体逐渐溶解，生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液； 体系中加入环戊二烯(48g，0.73mol)的二氯甲烷(75mL)溶液，降温至15℃，连续通入氯氰气体(180g，2.92mol)，过程中用30％的氢氧化钠溶液调节PH值，使反应体系PH＝5～6，控制反应温度为15℃。通氯氰完毕，反应液呈棕黄色，保持温度搅拌反应30分钟。
用30％的氢氧化钠溶液调节PH＝8～9，保持温度15℃搅拌反应30分钟。得到2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮粗品。粗品用无水乙醇重结晶得白色粉末60.1g，收率75.5％，含量(HPLC)99.1％。
实施例3 将2-磺酸基苯甲酸酐(15g，73.4mmol)、连二亚硫酸钠(12.7g，73.4mmol)和碳酸氢钠(12.4g，146.8mmol)投入50mL水中，保持温度25℃搅拌反应，固体逐渐溶解，生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液； 体系中加入环戊二烯(48g，0.73mol)的二氯甲烷(75mL)溶液，降温至15℃，连续通入氯氰气体(90g，1.46mol)，过程中用30％的氢氧化钠溶液调节PH值，使反应体系PH＝5～6，控制反应温度为15℃。通氯氰完毕，反应液呈棕黄色，保持温度搅拌反应30分钟。
用30％的氢氧化钠溶液调节PH＝8～9，保持温度15℃搅拌反应30分钟。得到2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮粗品。粗品用无水乙醇重结晶得白色粉末58.1g，收率73％，含量(HPLC)99.1％。
权利要求
1.2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其步骤如下
1)2-磺基苯甲酸环酐于0～80℃下，在水中与碱及还原剂作用生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液；
2)将环戊二烯溶于溶剂中，加入上述2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液，2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液与环戊二烯的摩尔比为0.05～1，控制温度在0～60℃，连续通入氯氰气体，氯氰气体与环戊二烯的摩尔比为1～10，调节PH＝3～7，搅拌反应10分钟～3小时；
3)调节上述反应体系的PH＝7～12，搅拌反应10分钟～3小时，得到2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。
2.根据权利要求1所述的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于所说的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠或氨水。
3.根据权利要求1所述的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于所说的还原剂为亚硫酸钠，亚硫酸钾，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钾或连二亚硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐水溶液与环戊二烯的摩尔比为0.1～1。
5.根据权利要求1所述的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于氯氰气体与环戊二烯的摩尔比为1.2～3。
6.根据权利要求1所述的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于所说的溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚。
全文摘要
本发明公开的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，以2-磺基苯甲酸环酐为催化剂，将2-磺基苯甲酸环酐在溶剂中与碱及还原剂作用生成2-亚磺酸基苯甲酸的二钠盐，该反应体系中直接加入环戊二烯，通入氯氰，反应得到2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。本发明方法所用的催化剂廉价易得，用量少，在反应体系中能循环使用。本发明操作简单，产品收率高，色泽好，纯度高。
文档编号C07D209/00GK101121690SQ200710070748
公开日2008年2月13日 申请日期2007年8月10日 优先权日2007年8月10日
发明者陈英奇, 王晓钟, 李永进, 戴立言, 张立光 申请人:浙江大学, 浙江新三和医药化工股份有限公司