专利名称：3-乙酰氧基-9β,10α-孕甾-5,7-二烯-20-酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种去氢孕酮的化学药物中间体，特别是涉及3-乙酰氧基-邓，10a-孕甾-5， 7-二烯-20-酮的合成方法。
背景技术：
化合物3-乙酰氧基-邓，10a-孕甾-5， 7-二烯-20-酮是合成去氢孕酮(亦称地屈孕酮、6-去 氢逆孕酮，化学名称邓，10a-孕甾-4,6-二烯-3，20-二酮)的重要中间体。
荷兰皇家化学会社(1960， 79， P771)报道，荷兰的苏威制药公司生产去氢孕酮产品的
原料药，采用的工艺路线是利用生产维生素D的副产物——光甾醇经沃氏氧化、重排、锂 氨还原、臭氧化、20位络合、氧化、脱氢等化学反应得到去氢孕酮产品，总收率约3%，其 缺陷是反应步骤较长，收率较低，成本较高，且使用了重铬酸钠、纯苯、氯仿等有毒有害及 乙醚、石油醚等易燃易爆原料，部分原料不易得到，部分反应条件苛刻(改造17位的侧链用 到臭氧，反应温度要求一8(TC)。
The Journal of Organic Chemical (1968， 4， 4)报道的，另一条合成路线是以11 a-羟 基黄体酮为原料，经对lla羟基的保护、甾体A环的开环及降解、立体化学选择性氢化、最 后与丁烯酮加成重新合成A环、再用铬酸氧化得到9e， lOa-黄体酮，再经脱氢得到去氢孕 酮产品，总收率5%，其缺陷是收率较低，成本较高，价格较高，部分反应条件苛刻(A环降 解用到臭氧，反应温度要求一70"C)。
M.P.Rappoldt and P.westerhoff，Rec,Trav.Chim.Pays Bas,1961，80:43报道，以3-羟基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮为原料，经光化学反应、沃氏氧化反应及重排三步反应合成去氢孕酮产品，总收 率4.77%。此合成路线反应路线较短，采用光化学反应使处于P位的19甲基转换为a位。但 光转化率低，使得本步收率只有10. 62%;光化学反应所用溶剂为四氢呋喃，后处理时使用大 量乙醚，存在较大的安全隐患，难以形成工业化生产。
发明内容
本发明目的是提供一种原料易得、反应条件温和、收率高、成本低、产品质量好、环境 污染少的3-乙酰氧基-9e, lOa-孕甾-5， 7-二烯-20-酮的合成方法。
本发明是以3-乙酰氧基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮为原料，经光催化反应合成3-乙酰氧基 -9e, 10a-孕甾-5， 7-二烯-20-酮产品，反应式如下CHs CH3 I
^^:催化反应
AcC/^^^^"^""^ Ac 3隱乙酰氧基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮 3-乙酰羟基邻，10a-孕甾-5， 7-二烯-20-酮
所述工艺步骤为
*将原料3-乙酰氧基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮投入到乙醇溶剂中，所述3-乙酰氧基-孕甾-5，
7-二烯-20-酮乙醇的重量体积比为i : 100-200，放入光化学反应器中，选择光波波长
275 295nm的灯源进行紫外光照射3 5小时，温度为0 2(TC，第一步光解反应中将甾体
B环的9、 IO位键打开； *在上述反应液中添加光敏剂蒽，溶液中蒽的量控制在0.01g/L~0.5g/L，流经101112直径lcm
石英立体盘管，在外置光波波长300~313nm荧光灯的照射器内照射，控制流量
1000-1500mL/分钟，照射温度0 20'C，第二步光解反应中将甾体B环断开的9、 10位键
闭合，同时将19角甲基由e键转化为a键； *反应结束后将反应液减压浓縮至干，浓縮物用甲苯处理，过滤掉不溶解的原料，滤液减
压浓縮至近干，加入丙酮进行重结晶，得到目的物3-乙酰羟基-邓，10a-孕甾-5， 7-二烯-20-酮。
本发明的光催化反应中，第一步光解反应中光波波长范围为275 295nrn。 第二步光解反应中光波波长范围为300 313nm;控制溶液流量1000 1500mL/分钟；
本发明的溶剂采用乙醇；乙醇原料3-乙酰氧基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮最佳(体积重
量比)为150 : 1。
本发明的溶液中蒽的最佳量为0.2g/L。
本发明所述甲苯处理，甲苯原料3-乙酰氧基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮(体积重量比)
为10 : 1。
本发明所述加入丙酮进行重结晶，丙酮原料3-乙酰氧基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮(体积:
重量比)为30 : 1 本发明的优点
1)、在第二步光催化反应过程中添加了光敏剂，使得转化为3-羟基-9p,10a-孕甾-5， 7-二 烯-20-酮的光转化率由文献的15%提高到了 45%，降低了热异构体的生成，提高了收率，同时减少了"三废"的排放量。
2) 、采用高效光催化技术及使用乙醇做溶剂替代了传统化学合成路线中的重铬酸钠、氯 仿、四氢呋喃等有毒有害原料及易燃易爆溶剂，从源头上控制了 "三废"的生成，减少了对 人类健康、社会安全、生态环境造成的严重影响，实现了反应过程及溶剂的绿色化。
3) 、原料易得、反应条件温和、收率高、成本低、产品质量好等优点。
具体实施例方式
实施例l
将3-乙酰氧基-孕甾-5,7-二烯-20-酮10kg溶解在1000L乙醇中，流经石英反应器，选择光 波波长275 295nm的灯源进行紫外光照射5小时得到合适产物后，再将其溶液加入光敏剂蒽， 溶液中蒽的量控制在0.01g/L，流经101112直径lcm石英立体盘管，在外置光波波长300~313nm 荧光灯的照射器内照射，控制流量1000mL/分钟，照射温度0 20'C。经照射后的溶液流入浓 縮罐进行减压浓缩至干，罐内残余物用IOOL甲苯溶解，过滤掉不溶物(未反应的原料)，滤 液减压浓縮至干，加入300L丙酮及适量活性炭回流脱色30分钟，过滤，浓縮、冷却结晶、 离心，烘干得3-乙酰氧基-9P, 10a-孕甾-5， 7-二烯-20-酮3.0kg，产率30%。
实施例2
将3-乙酰氧基-孕甾-5,7-二烯-20-酮10kg溶解在2000L乙醇中，流经石英反应器，选择光 波波长275~295nm的灯源进行紫外光照射4小时得到合适产物后，再将其溶液加入光敏剂蒽 溶液中蒽的量控制在0.5g/L，流经101112直径lcm石英立体盘管，在外置光波波长300~313nm 荧光灯的照射器内照射，控制流量1500mL/分钟，照射温度0 2(TC。经照射后的溶液流入浓 縮罐进行减压浓縮至干，罐内残余物用甲苯溶解，过滤掉不溶物(未反应的原料)，滤液减压 浓缩至干，加入300L丙酮及适量活性炭回流脱色30分钟，过滤，浓縮、冷却结晶、离心， 烘干得3-乙酰氧基-邓，10a-孕甾-5， 7-二烯-20-酮3.2kg，产率32%。
实施例3
参照实施例1的工艺步骤，不同的是原料3-乙酰氧基-孕甾-5,7-二烯-20-酮10kg溶解在 1500L乙醇中，溶液加入光敏剂蒽溶液中的量控制在0.2g/L，控制流量1200mL/分钟，3.5kg 产率35%。
权利要求
1、一种3-乙酰氧基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮的合成方法，是以3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮为原料，经光催化反应合成3-乙酰氧基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮产品，反应式如下3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮3-乙酰羟基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮所述工艺步骤为●将原料3-乙酰氧基-孕甾-5，-二烯-20-酮投入到乙醇溶剂中，所述3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮∶乙醇的重量体积比为1∶100～200，放入光化学反应器中，选择光波波长275～295nm进行光照3～5小时，温度为0～20℃，第一步光解反应中将甾体B环的9、10位键打开；●在上述反应液中添加光敏剂蒽，溶液中蒽的量控制在0.01g/L～0.5g/L，流经10m2直径1cm石英立体盘管，控制流量1000～1500mL/分钟，在外置光波波长300～313nm荧光灯的照射器内照射，照射温度0～20℃，第二步光解反应中将甾体B环断开的9、10位键闭合，同时将19角甲基由β键转化为α键；●反应结束后将反应液减压浓缩至干，浓缩物用甲苯处理，过滤掉不溶解的原料，滤液减压浓缩至干，加入丙酮进行重结晶，得到3-乙酰羟基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮。
2、 根据权利要求l所述的3-乙酰氧基-邓，10a-孕甾-5， 7-二烯-20-酮的合成方法，其特征 是所述3-乙酰氧基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮乙醇的重量体积比为1 : 150。
3、 根据权利要求1所述的3-乙酰氧基-邓，lOa-孕甾-5， 7-二烯-20-酮的合成方法，其特征 是所述溶液中蒽的量控制在0.2g/L。
4、 根据权利要求1所述的3-乙酰氧基-9p， 10or孕甾-5， 7-二烯-20-酮的合成方法，其特征 是所述甲苯处理，甲苯原料3-乙酰氧基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮的重量体积比为10:1。
5、 根据权利要求1所述的3-乙酰氧基-邓，10a-孕甾-5， 7-二烯-20-酮的合成方法，其特征 是所述加入丙酮进行重结晶，丙酮原料3-乙酰氧基-孕甾-5， 7-二烯-20-酮的重量体积比为30 : 1。
全文摘要
一种3-乙酰氧基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮的合成方法，是以3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮为原料，合成3-乙酰氧基-9β，10α-孕甾-5，7-二烯-20-酮产品，其特征是采用二步法光催化反应，第一步光解反应中选择光波波长275～295nm，第二步光解反应中选择光波波长300～313nm，并添加了光敏剂蒽。具有原料易得、反应条件温和、收率高、成本低、产品质量好等优点。
文档编号C07J7/00GK101318982SQ20071007041
公开日2008年12月10日 申请日期2007年8月3日 优先权日2007年8月3日
发明者雪 张, 王建江, 王锦理, 陆志仁 申请人:台州市万福制药有限公司