专利名称：取代的苯丙烯类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体而言，涉及取代的苯丙烯类衍生物的制备方法，及该系列化合物对六种肿瘤细胞株，如人前列腺癌细胞(PC-3)、鼻咽 癌细胞(CNE) 、 口腔上皮癌细胞株(KB)、人肺癌细胞(A549)、人肝癌细 胞(BEL-7404)、人子宫颈癌细胞(Hela)所进行的肿瘤细胞生长抑制活性。 该类化合物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物 用途。目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断 下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并 不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的 对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新 的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗 肿瘤药物的研究。2002年赵昱等从菊科莲叶橐吾中分离得到芥基醇类化合物并 发现对KB细胞有一定的细胞毒性(文献/iVW尸/Y^2002， 65， 902-908.)， 因此本发明的目的在于对这类化合物进行合成和结构改造，以期寻找对肿瘤细 胞株生长产生更强抑制作用的取代的苯丙烯类衍生物。并根据世界上尤其是中 国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，选择了人前列腺癌细胞(PC-3)、 鼻咽癌细胞(CNE) 、 口腔上皮癌细胞(KB)、人肺癌细胞(A549)、人肝癌 细胞(BEL-7404)、人子宫颈癌细胞(Hela)六株肿瘤细胞作为体外细胞毒活 性药理评价的指标，对合成出的系列化合物进行了活性筛选，由此完成本发明。本发明的目的是提供一种具有细胞毒活性的化合物，具体而言，是提供一 种取代的苯丙烯类衍生物及其可药用盐，具有以下结构通式背景技术
发明内容
具体涉及五个苯丙烯类衍生物及其可药用盐，具有如下所示的取代的苯丙 烯类衍生物及其可药用盐和中间体化合物化合物I-a: Ri为氢、&为4-乙氧基苯甲氧基、&为氢，称为3-[4-(4-乙氧基苯甲氧基)苯基]_2-丙烯-1-醇(2E);化合物I-b: K为氢、R2为羟基、R3为苯甲氧基，称为2-苯甲氧基-4-(3-羟基-1-丙烯)-苯酚(1E);化合物I-c: K为氢、R2为羟基、R3为氨基，称为2-氨基-4-(3-羟基-l-丙烯)-苯酚(1E);化合物I-d: Rt为氯、R2为羟基、R3为甲氧基，称为6-氯-2-甲氧基-4-(3-羟基-1-丙烯)-苯酚(1E);化合物I-e: Ri为氨基、R2为羟基、R3为甲氧基，称为6-氨基-2-甲氧基 -4-(3-羟基-卜丙烯)-苯酚(1￡);结构式为I-g其中，化合物I-f和化合物I-g是重要中间体。化合物I-f. 4- (4-乙氧基苯甲氧基)-苯甲醛；化合物I-g. 3-[4- (4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(2E)。本发明的另一目的是提供制备所述取代的苯丙烯类衍生物及其可药用盐 的制备方法，是由相应基团取代的苯丙烯酸乙酯经过氢化锂铝、三氯化铝复合 物还原，在惰性气体保护下加入四氢呋喃，冰盐浴冷至0"C，得到相应的取代 的苯丙烯类化合物，具体步骤为 (1 )化合物I -f的制备 将丁香醛溶解在丙酮中，加入无水碳酸钾，搅拌，加入对乙氧基溴化苄的 丙酮溶液，回流4小时，冷却至室温，抽滤除去碳酸钾，蒸去溶剂丙酮，浓縮， 经柱层析分离得到白色固体；(2) 化合物I-g的制备用吡啶将化合物I-f溶解，滴入哌啶后加入丙二酸单乙酯，回流，冷至室 温，加入2M盐酸中和吡啶，用水和乙酸乙酯分配萃取后有机层浓縮，柱层析 纯化(石油醚/乙酸乙酯=6 : 1，粗品/硅胶二 1 : 30)得白色固体；(3) 目的化合物I-a ~ I-e的制备 将氢化锂铝和三氯化铝置于一个三口烧瓶中，惰性气体保护下加入四氢呋喃，冰盐浴冷至0"C，加入由步骤(2)得到的化合物I-g,搅拌，加水分解多 余的氢化锂铝，而后用1M盐酸调至pH为酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓縮，柱层析纯化。 这里以化合物I -a的合成为例来说明o卜g I~a 本发明的又一目的是提供这些化合物在制备防治肿瘤疾病药物中应用。 本发明的再一目的是提供含有这些化合物的药物组合物在制备抗肿瘤疾 病药物中的应用。本发明的这些化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辅 料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的 药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、 栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物；还可以采用现代制药界 所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。本发明的药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜 剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物；还可以采用现代制药界所公知的 控释或缓释剂型或纳米制剂。 本发明中的这些化合物具有重要的生物活性，体外对六株体外培养人体肿瘤细胞，包括人前列腺癌细胞(PC-3)、鼻咽癌细胞(CNE) 、 口腔上皮癌细 胞株(KB)、人肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(BEL-7404)、人子宫颈癌细 胞(Hela)的细胞毒活性试验，表明此类具有苯丙烯结构的新化合物及其中间 体苯甲醛类化合物(如I-f)对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为 新的防治肿瘤药物。本发明的有益之处是本发明中的具有一定选择性的细胞毒活性化合物， 来源于天然产物芥基醇类化合物，该类化合物对于正常细胞的毒性较低，而经 过结构改造后的化合物及重要中间体都具有较好的细胞毒活性，可以预期作为 抗肿瘤药物用途。本发明涉及的化合物合成方法简便、成本较低，因此具有较 可行的市场化前景。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，其中OMe代表甲氧基(0CH3) ， OEt 代表乙氧基(OCH2CH3)。实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数 据以及部分活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发 明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护 的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。实施例l:重要中间体I-f (4- (4-乙氧基苯甲氧基)-苯甲醛)的制备本例涉及到具有细胞毒活性的取代的苯丙烯类衍生物关键中间体取代的 苯甲醛系列化合物的一般合成方法。具体涉及化合物I-f (4- (4-乙氧基苯甲 氧基)-苯甲醛)的合成。将丁香醛(298毫克，1.6mmo1)溶解在20毫升丙酮 中，加入无水碳酸钾(567毫克，4. lmmol)，搅拌十分钟，后加入对乙氧基溴 化苄(537毫克，2. 5mmol)的IO毫升丙酮溶液，回流4小时。经薄层色谱(TLC) 分析显示原料点基本反应完全，冷却至室温，抽滤除去碳酸钾，蒸去溶剂丙酮。 浓縮所得粗品经柱层析分离得到白色固体281毫克，产率为67. 0%。化合物I-f:白色固体，熔点85 86°C， Rf (正己垸/乙酸乙酯3/1) 0.25; ^丽R (400 MHz, CDC13) : S 9. 89 (1H， s， C^O) ， 7.84 (2H， d, /=8. 8 Hz， H—2, H-6), 7.35 (2H， d， / = 8.8 Hz， H—2'， H—6')， 7.08 (2H, d, / =8. g Hz， H-3', H-5') ， 6. 93 (2H, d, / = 8. 8 Hz， H-3， H-5) ， 5. 07 (2H， s， H-7'), 4.05 (2H， q， /= 7. 2 Hz， 0C"CH3)， 1.43 (3H， t， /二 7. 2 Hz， 0Ct72CH3);实施例2:重要中间体I -g (3-[4- (4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯 (2E))的制备本例涉及到具有细胞毒活性的取代苯丙烯酸酯类化合物的一般合成方法。 具体涉及化合物I-g (3_[4- (4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(2E)) 的合成。在一个100毫升的三颈瓶中用吡啶(5毫升)将化合物I-f (256毫克， l.Ommol)溶解，滴入O. 2毫升的哌啶后加入丙二酸单乙酯(198毫克，1.5mmo1)， 回流2小时。冷至室温，加入2M盐酸中和吡啶，用水和乙酸乙酯分配萃取后有 机层浓縮，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=6:1，粗品/硅胶=1 : 30) 得白色固体，收率为75. 1%。化合物I-g:白色固体，熔点103 104°C， Rf (正己垸/乙酸乙酯3/1)0.30; 丽R (400 MHz, CDC13) : 5 7.65 (1H， d， / = 16.0 Hz， H-3), 7.48 (2H， d， /=8.8Hz， H—2'， H—6')， 7.35 (2H， d， /=8.8Hz， H—2〃， H—6〃)， 6.97 (2H， d， /=8.8Hz， H-3'， H-5')， 6.92 (2H， d， 8. 8 Hz， H-3〃， H-5〃)， 6.32 (1H， d, /= 16.0 Hz， H-2)， 5.02 (2H, s， H_7〃)， 4.26 (2H, q， / = 7.2 Hz， 0C"CH3—1)， 4.05 (2H, q, / = 7.2 Hz， 0C"CH3—4")， 1.43 (3H， t， /= 7.2 Hz， 0C-4〃)， 1.34 (3H， t， / = 7. 2 Hz， 0CH2C^-1);实施例3:化合物I-a (3-[4-(4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯-1-醇(2E)) 的制备将氢化锂铝(387毫克，10.2画1)和三氯化铝(427毫克，32.0画1) 置于一个三口烧瓶中，惰性气体保护下加入四氢呋喃10毫升，冰盐浴冷至0 。C，加入由实施例2得到的化合物I-g (3-[4- (4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(2E)) 1.043克(3. mmol)，搅拌1. 5小时。加水分解多余的氢化 锂铝，而后用lM盐酸调至pH为酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓縮得粗品，柱层析纯化(石油醚/乙 酸乙酯=4 : 1,粗品/硅胶=1 : 50)得3_[4_(4-乙氧基苯甲氧基)苯基]-2-丙烯-l-醇(2E) 183.6毫克，收率为20.2%。化合物I-a:白色固体，熔点50 52°C， Rf (石油醚/乙酯3/1) 0.13; !H腿R (400 MHz， CDC13): 5 7.48 (2H， d， /=8. 8Hz， H-2'， H—6')， 7.35 (2H， d， /=8.0Hz， H-2〃， H-6〃)， 6.96 (2H， d， /= 8.8Hz， H-3'， 5')， 6.91 (2H， d, /=8.0Hz， H—3", 5〃)， 6.56 (1H， d, /= 16.0 Hz， H-3)， 6.25 (1H， dt， / = 16. 0, 6. 0 Hz， H—2) ， 4. 99 (2H， s， H—7〃) ， 4. 31 (2H, t， / = 6. 0 Hz， H—1)， 4.04 (2H， q， / = 7.2 Hz, 0C^CH3_4〃)， 1.44 (3H， t， / = 7.2 Hz， 0CH2C〃3-4〃)。实施例4:化合物I-b (2-苯甲氧基-4-(3-羟基-1-丙烯)-苯酚(1E))的制备根据实施例3所描述的相同方法，将化合物3-[4-羟基-(3-苯甲氧基)苯 基]-2-丙烯酸乙酯(2E)与氢化锂铝及三氯化铝反应得到，收率为22.4%。化合物l-b:浅黄色油状物，熔点71 72°C， Rf (石油醚/乙酸乙酯3/1) 0.13;^NMR (400 MHz， CDC13) : S 6. 66-7. 53 (8H, m, Ar-H)， 6.48 (1H， d， 16.0 Hz， H—1〃)， 6.20 (1H， dt, /= 160， 5. 6 Hz， H-2〃)， 5.19 (2H， s， H-7')， 4.18 (2H， d， / = 5. 6 Hz， H-3〃)。实施例5:化合物I-c (2-氨基-4- (3-羟基-1-丙烯)-苯酚(IE))的制备本例涉及到具有细胞毒活性的取代苯丙烯醇类化合物的一般合成方法。具 体涉及化合物I-c (2-氨基-4- (3-羟基-1-丙烯)-苯酚(1E))的合成。将氢 化锂铝(402毫克，10.6mmo1)和三氯化铝(452毫克，33.9mmo1)置于一个 三口烧瓶中，惰性气体保护下加入四氢呋喃10毫升，冰盐浴冷至(TC，加入溶 于15毫升四氢呋喃的化合物(3-硝基-4-羟基)苯基-2-丙烯酸乙酯(2E) (3.4mmo1)，搅拌1. 5小时。加水分解多余的氢化锂铝，而后用1M盐酸调至 pH为酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜， 过滤，滤液浓縮得粗品，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯二 2 : 1,粗品/硅胶 =1 : 50)得2-氨基-4-(3-羟基-1-丙烯)-苯酚(1E) 145毫克，收率为19. 1%。 化合物I-c:黄色油状物，Rf (石油醚/乙酸乙酯2/1) 0.22; 'H丽R (400 MHz, CDC13): S 7. 23 (1H， d， /= 80 Hz， H-5)， 6.63 (1H， d， /= 80 Hz， H-6)， 6.61 (1H， s, H-3)， 6.51 (1H， d， /= 160 Hz， H—1')， 6.37 (1H， dt, /= 16. 0， 5. 2 Hz， H—2'), 4. 28 (2H， d， / = 5. 2 Hz， H-3');实施例6:化合物I-d (6-氯-2-甲氧基-4- (3-羟基-l-丙烯)-苯酚(1E))的 制备本例涉及到具有细胞毒活性的取代苯丙烯醇类化合物的一般合成方法。具 体涉及化合物I -d (6-氯-2-甲氧基-4- (3-羟基-l-丙烯)-苯酚(1E))的合成。 将氢化锂铝(1.176克，31.0mmo1)和三氯化铝(1.377克，10.3mmo1)置于 一个三口烧瓶中，惰性气体保护下加入四氢呋喃30毫升，冰盐浴冷至0。C，加 入溶于30毫升四氢呋喃的化合物(3-甲氧基-5-氯-4-羟基)苯基-2-丙烯酸乙 酯(2E) (3.527克，13.8mmo1)，搅拌2小时。加水分解多余的氢化锂铝， 而后用1M盐酸调至PH为酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓縮得粗品，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙 酯=3 : 1,粗品/硅胶二 1 : 50)得0. 68克的3-甲氧基-5-氯-4-羟基苯丙 烯醇，收率为23. 1%。化合物I-d:无色油状物，Rf (石油醚/乙酸乙酯:2/11) 0. 10;'謹R (400 MHz, CDC13): ".97 (1H， d， /=2.0Hz， H-3)， 6.92 (1H， d， /=2.0Hz， H-5)， 6.47 (1H, d， /= 16.0 Hz， H-l')， 6.23 (1H, dt， /= 16.0， 5.6 Hz， H-2')， 4.30 (2H， d， / 二 5.6 Hz, H-3')， 3.87 (3H， s， 0C说；实施例7:化合物I -e (6-氯-2-甲氧基-4- (3-羟基-l-丙烯)-苯酚(IE))的 制备根据实施例5所描述的相同方法，将化合物(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基) 苯基-2-丙烯酸乙酯(2E)与氢化锂铝及三氯化铝反应得到，收率为20.7%。
化合物I-e:棕色油状物，Rf (石油醚/乙酸乙酯1/1) 0.33; 'HNMR (400 MHz， CDC1》5 6.65 (1H， d, /= 1.6 Hz， H-5)， 6.43 (1H， d， /= 1.6 Hz， H-3)， 6.42 (1H， d， /二 16.0 Hz， H-l')， 6.36 (1H， dt， /二 16.0， 5.2 Hz， H-2'), 4.29 (2H, d， / = 5.2 Hz， H—3')， 3.85 (3H， s， 0C说。为了更好地理解本发明的实质，下面分别用本发明中的化合物对六种肿瘤 细胞株生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在抗肿瘤药物研究领域中的新 用途。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的 药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本 发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例8 化合物I -a对KB细胞的细胞毒活性KB (口腔上皮癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛 血清，100U/青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5Xl(f的浓度加入到96 孔板中，在37'C含5X C(V潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配 的化合物I -a的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓 度分别为100ug/mL， 33. 3ug/mL， 11. lug/mL和3. 7ug/mL。 72小时后，加入10pL MTT (5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37"C培养4小时后，离心5分钟除去未 转化的MTT，每孔中加入200^iL二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜 (formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率 由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物I -a对KB细胞半抑制浓度ICsn由 剂量效应曲线得到。化合物I -a的ICs。为2.40X101;而阳性对照顺铂对KB细胞的ICs。为 1.08X1(T5M。实验结论KB细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价 指标。本实验表明此类具有苯丙烯结构的化合物，对KB细胞具有较强的细胞毒 性，有可能发展成为新的具有抗口腔上皮癌及相关肿瘤作用的药物。实施例9 化合物I - c对PC-3细胞的细胞毒活性PC-3 (前列腺癌)细胞用F-12培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清， 100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5乂103的浓度加入到96孔 板中，在37"C含5X C02潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测 定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物I - c对PC-3细胞半 抑制浓度(IC5。)由剂量效应曲线得到。化合物I - c的ICs。为3. 21 X 10_4M;而阳性对照顺铂对PC-3细胞的IC5。 为2. 18X10—5M。实验结论本实验表明此类具有苯丙烯结构的化合物，对PC-3细胞具有较 强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗前列腺癌及相关肿瘤作用的药物。实施例IO化合物I-f对CNE细胞的细胞毒活性CNE (鼻咽癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛血 清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。以每孔5X 103细胞的浓度加入到96 孔板中，在37。C含5%(:02潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物 I-f对CNE细胞半抑制浓度(IC5Q)由剂量效应曲线得到。化合物I - f的ICs。为5. 46X 1(T5M;而阳性对照顺铂对CNE细胞的IC50 为2. 12X10_5M。实验结论本实验表明此类具有苯丙烯结构的化合物，对CNE细胞具有较 强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗鼻咽癌及相关肿瘤作用的药物。实施例11化合物I - a对A549细胞的细胞毒活性A549 (人肺癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛血 清，100U/ mL青霉素和100U/ mL的链霉素。细胞以每孔5X 103的浓度加入到 96孔板中，在37""C含5%032潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物 I-a对A549细胞半抑制浓度(IC5Q)由剂量效应曲线得到。 化合物I-a的IC5。为6.0X10—%而阳性对照顺铂对A549细胞的ICs。为 2. 95X10_5M。实验结论本实验表明此类具有苯丙烯结构的化合物，对A549细胞具有较强 的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肺癌及相关肿瘤作用的药物。
实施例12化合物I - g对BEL-7404细胞的细胞毒活性BEL-7404 (人肝癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10%的胎 牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5X 103的浓度加入 到96孔板中，在37。C含5X C02潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物 I - g对BEL-7404细胞半抑制浓度(IC5Q)由剂量效应曲线得到。化合物I-g的ICs。为1.29X10—5M;而阳性对照顺铂对BEL-7404细胞的 ICs。为2. 69X1(T5M。实验结论本实验表明此类具有苯丙烯结构的化合物，对A549细胞具有较 强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肝癌及相关肿瘤作用的药物。实施例13化合物I - a对Hela细胞的细胞毒活性Hela (人子宫颈癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10%的胎 牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5X 103的浓度加入 到96孔板中，在37°。含5% C02潮湿空气的培养箱中培养24小时。细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物 I-a对Hela细胞半抑制浓度(IC5。)由剂量效应曲线得到。化合物I - a的ICs。为2. 65X 10—5M;而阳性对照顺铂对Hela细胞的IC5。 为1.99X10—5M。实验结论本实验表明此类具有苯丙烯结构的化合物，对Hela细胞具有较 强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗子宫颈癌及相关肿瘤作用的药物。 本发明的这些化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现己上市的抗肿 瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan， CPT-11)、 长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine， NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物 吉西他滨(Gemcitabine， Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇 (Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合 物，可用于治疗肿瘤疾病。
权利要求
1.取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐，其特征是具有以下结构通式其中当R1为氢、R2为4-乙氧基苯甲氧基、R3为氢时，为化合物I-a；当R1为氢、R2为羟基、R3为苯甲氧基时，为化合物I-b；当R1为氢、R2为羟基、R3为氨基时，为化合物I-c；当R1为氯、R2为羟基、R3为甲氧基时，为化合物I-d；当R1为氨基、R2为羟基、R3为甲氧基时，为化合物I-e，。
2.根据权利要求1所述的取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐的制备方法，其特征是通过以下步骤实现由取代的苯丙烯酸乙酯化合物经过氢化锂铝、三氯化铝复合物还原，在惰性气体保护下加入四氢呋喃，冰盐浴冷至o-c，得到取代苯丙烯类衍生物，具体步骤为(1) 化合物I-f的制备将丁香醛溶解在丙酮中，加入无水碳酸钾，搅拌，加入对乙氧基溴化苄的丙酮溶液，回流4小时，冷却至室温，抽滤除去碳酸钾，蒸去溶剂丙酮，浓縮， 经柱层析分离得到白色固体；(2) 化合物I-g的制备用吡啶将化合物I-f溶解，滴入哌啶后加入丙二酸单乙酯，回流，冷至室温，加入2M盐酸中和吡啶，用水和乙酸乙酯分配萃取后有机层浓縮，柱层析 纯化得白色固体；(3) 目的化合物I-a ~ I-e的制备 将氢化锂铝和三氯化铝置于一个三口烧瓶中，惰性气体保护下加入四氢呋喃，冰盐浴冷至(TC，加入由步骤(2)得到的化合物I-g，搅拌，加水分解多 余的氢化锂铝，而后用1M盐酸调至pH为酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓縮，柱层析纯化。
3. 根据权利要求1所述的取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐在制备防 治肿瘤疾病药物中应用。
4. 根据权利要求3所述的取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐在制备防 治肿瘤疾病药物中应用，其特征是在制备防治口腔上皮癌药物中的应用。
5. 根据权利要求3所述的取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐在制备防 治肿瘤疾病药物中应用，其特征是在制备防治前列腺癌药物中的应用。
6. 根据权利要求3所述的取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐在制备防 治肿瘤疾病药物中应用，其特征是在制备防治鼻咽癌药物中的应用。
7. 根据权利要求3所述的取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐在制备防 治肿瘤疾病药物中应用，其特征是在制备防治肺癌药物中的应用。
8. 根据权利要求3所述的取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐在制备防 治肿瘤疾病药物中应用，其特征是在制备防治肝癌药物中的应用。
9. 根据权利要求3所述的取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐在制备防 治肿瘤疾病药物中应用，其特征是在制备防治子宫颈癌药物中的应用。
10. 根据权利要求3所述的取代苯丙烯类衍生物及其可药用的盐在制备防 治肿瘤疾病药物中应用，其特征是所制备的药物含有制剂允许的药物赋形剂 或载体，药物制剂形式为液体制剂、固体制剂、气雾喷剂、滴剂、胶丸、纳米 制剂、控释或缓释制剂。
全文摘要
一类取代的苯丙烯类衍生物及其盐，是由相应基团取代的苯丙烯酸乙酯经过氢化锂铝、三氯化铝复合物还原，得到相应的取代的苯丙烯类化合物。本发明是具有一定选择性的细胞毒活性化合物，来源于天然产物芥基醇类化合物，对于正常细胞的毒性较低，而经过结构改造后的化合物及重要中间体都具有较好的细胞毒活性，可在制备防治肿瘤疾病药物中应用。所制备的药物含有制剂允许的药物赋形剂或载体，药物制剂形式为液体制剂、固体制剂、气雾喷剂、滴剂、胶丸、纳米制剂、控释或缓释制剂。本发明涉及的化合物合成方法简便、成本较低，因此具有可行的市场化前景。本发明具有以上结构通式。
文档编号C07C217/00GK101108791SQ20071007039
公开日2008年1月23日 申请日期2007年7月27日 优先权日2007年7月27日
发明者昊 吴, 巫秀美, 张丽娟, 约阿施·史托克希特, 昱 赵, 邹宏斌 申请人:浙江大学