葫芦烷型三萜皂苷化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：葫芦烷型三萜皂苷化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一类从苦瓜中提取的葫,烷型三碎皂苷化合物、其药物组合物及其制备方法和在预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂中的应用。
背景技术：
：世界上糖尿病患者已超过1.5亿，预计到2025年将达3亿。而其中主要为II型糖尿病患者(T2D)。由于II型糖尿病的主要代谢异常表现为胰岛素抵抗，因此，胰岛素增敏剂，即通过改善胰岛素抵抗而达到治疗糖尿病药物，是目前糖尿病药物研究的热点之一。现有两条药理学途径可以改善胰岛素4氐抗一是通过过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs),或者通过一磷酸腺苷激活蛋白激酶激活剂(AMPK)。目前常用的两类药物为噻唑烷二酮类(TZDs)和双胍类药物。p塞唑烷二酮类虽被广泛使用但是有许多不良反应，如肥胖、液体渚留和心衰等。双胍类的二曱双胍不引起肥胖，但因其主要作用于肝脏，而不是肌肉，所以它并不是一个令人满意的治疗糖尿病的方法。寻找更理想的胰岛素增敏剂是当前世界上糖尿病药物研究的热点。目前，世界上有超过IO亿的成人超重，其中的3亿人为肥胖—患者，而且呈急剧上升的趋势，同时也导致肥胖相关疾病(如n型糖尿病、心脏病、中风和高血压等)发病率的不断升高。造成超重和肥胖的主要原因是高脂高热饮食、缺乏运动和城市化进程地加快。目前市场上只有两个批准上市可长期使用的减肥药物一是奥利司他，为特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，但其具有非常普遍的胃肠道不良反应；二是西布曲明，为单胺再摄取的抑制剂，但其会升高血压和加快心率。因此，寻找安全和有效的减肥药物是当前迫切需要解决的问题。苦瓜(Afomorafcac/iara""aL.)为葫芦科苦瓜属才直物。长期以来，我国民间将苦瓜广泛应用于清热解毒、明目解毒、健胃消渴、緩泻、驱虫等疾病。苦瓜中化学成分包括三萜皂苷、脑苷、蛋白质等。关于苦瓜降血糖作用的报道非常广泛。国际专利申请WO0061619报道了苦瓜多肽K具有降低血糖、降低血脂、緩解疼痛和炎症、降低血压以及增加免疫力的作用。W09843484报道了苦瓜多肽MC6及其衍生物具有口服P争糖作用。它们报道的均是苦瓜中所含多肽化合物的活性。中国专利CN1069534C《天然苦瓜素降糖药及其制备方法》中没有说明天然苦瓜素降糖药的化学成分，并且没有明确其胰岛素增敏作用；CN1098858C《苦瓜素的提取工艺》中没有确定苦瓜素的结构，并且没有明确其对于I、II型糖尿病的活性。中国专利申请CN1528785A《一种苦瓜降血糖提取物(KGE)的树脂制备方法》中所获得的提取物KGE成分复杂，而没有阐明其化学成分。中国专利申请CN1520838A《苦瓜提取物植物胰岛素；苦瓜皂甙的新用途》中所述制作工艺复杂，并且所获得的提取物成分多而杂，同时也没有明确该提取物的组成。中国专利CN1209155C《含降血糖活性成分的苦瓜制品的制备》中所述用苦瓜汁做成的不同剂型的苦瓜制品，其所含成分极为复杂，同时专利中提供的多酚氧化酶、蛋白质电泳检测、薄层层析等方法也不足以说明其活性成分以及进行相应的质量控制。综上所述，在现有技术中都没有涉及具有预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂生物活性的从苦瓜中提取的葫,烷型三碎皂苷具体化合物、其化学结构及其药理学数据。
发明内容针对上述现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一类从苦瓜中提取的具有预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂活性的葫F烷型三碎皂苷化合物。本发明的又一目的是提供一种含有治疗有效量的上述三萜皂苷类化合物的药物组合物。本发明的还一目的是提供一种从苦瓜中提取和分离上述三辟皂苷类化合物及其药物组合物的制备方法。本发明的再一目的是提供上述三萜皂苦类化合物及其药物组合物在制备预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂药物中的应用。上述的葫芦烷型三碎皂苷类化合物在制备预防和治疗糖尿病药物的应用中为肌肉和脂肪细胞葡萄糖摄取促进剂、胰岛素增敏剂、葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)上膜促进剂、一磷酸腺苷激活蛋白激酶激活剂、脂肪酸氧化代谢促进剂或胰岛素抵抗状态下的葡萄糖耐受性改善剂。上述的葫^"烷型三萜皂苷类化合物在制备预防和治疗肥胖药物的应用中为一磷酸腺苷激活蛋白激酶激活剂或脂肪酸氧化代谢促进剂。上述的葫，烷型三辟皂苷类化合物在制备预防和治疗高血脂药物的应用中为血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平降低剂或脂代谢紊乱状态下的脂耐量改善剂。本发明提供的一类具有预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂活性的从苦瓜中提取的三碎急苷类化合物，其具有如下结构式I所示的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R!为氢、(3-D-葡萄吡喃糖基、(3-D-阿洛吡喃糖基、卩-D-葡萄吡喃糖基(1—6)-卩-D-葡萄吡喃糖基或卩-D-木败喃糖基(1—4)-[(3-D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-卩-D-葡萄吡喃糖基；R2为羟基、氢或卩-D-葡萄吡喃糖氧基；R3为羟基或氢；R4为羟基、氢、p-D-葡萄吡喃糖氧基或p-D-阿洛吡喃糖氧基；Rs为羟基或氢；Re为羟基、卩-D-葡萄吡喃糖氧基或氢；R7为甲基或醛基；或可选择地，C5和C6、C6和C7、C22和C23、C23和C24、C24和C25、C25和C27形成双键；且在R3、R4、Rs为羟基的情况下，C22、C23、C24的手性为S、S、R构型；在R4、Rs为羟基以及R3为氢的情况下，C23、C24的手性为S、S构型；在R3为羟基，R4为卩-D-葡萄吡喃糖氧基情况下，C22和C23为S,S构型；在R7为甲基的情况下，C5和C19可以由氧桥相连；且当R,为氢、卩-D-葡萄吡喃糖基(1—6)-卩-D-葡萄吡喃糖基或(3-D-木吡喃糖基(1—4)-[卩-D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-|3-D-葡萄吡喃糖基，R2为氢，R3、R4、R5、R6为羟基，C5和C6形成双键时，R不为甲基；当R2、Re为羟基，Ri、R3、R4、Rs为氢，且C5和C6、C23和C24形成双键时，R7不为醛基；当Ri为卩-D-葡萄吡喃糖基或卩-D-阿洛吡喃糖基，R2、R5、为氢，Rg为羟基，R7为曱基，且C6和C7、C24和C25形成双键，C5和C19由氧桥相连时，R4不为P-D-阿洛吡喃糖氧基。本发明提供的一种预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的上述结构式I所示的从苦瓜中分离得到的三萜皂苷化合物中的一种或多种。此外，该组合物可进一步包含已知化合物大豆脑苷I(soya-cerebrosideI)、苦瓜脑苦(momor-cerebroside)、三碎3,7,25-三鞋基葫芦烷-5，23(五)-二烯-19-醛、22(S),23,24,25-四羟基葫芦烷-5-歸、三碎急苦momordicosideA、momordicosideB、momordicosideM或momordicosideN(MagneticResonanceInChemistry,2007,63,615-621)中的一种或多种，它们的具体结构式分别为三辟3，7,25-三幾基葫,烷-5,23(￡)-二烯-9-醛三路皂苦momordicosideA22(S)，23(W),24(W)，25-四羟基葫芦烷-5-烯三萜皂苷momordicosideBmomordicosideMmomordicosideN。本发明提供的上述预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂的药物组合物，所述的化合物来自苦瓜活性部位的提取物，该提取物通过如下步骤制得(制备流程图如图1所示)(a)用醇、水或其混合物浸泡苦瓜样品，过滤后得到提取液；其中所述的醇为曱醇或乙醇；(b)将得到的提取液中的溶剂蒸发形成浆状物；(c)将水加入到该浆状物中，得到总提取物的水混悬液；(d)用氯仿、二氯曱烷或其混合物对上述混悬液进行液液萃取，得到氯仿、二氯甲烷或其混合物的萃取物；然后，进一步用正丁醇进行萃取，得到正丁醇萃取物；(e)将正丁醇萃取物浓缩后，进行大孔树脂层析，分别用纯水、体积比为30:70醇/纯水混合物、体积比为95:5醇/纯水混合物进行洗脱；其中所述的醇为甲醇或乙醇；(f)将体积比为95:5醇/纯水混合物洗脱得到的洗脱液蒸发至干，即得活性部位提取物KG8。上述得到的苦瓜活性部位提取物KG8，经过层析分离后，可以制得本发明的三萜皂苷类化合物。上述三碎皂苷类化合物在制备肌肉和脂肪细胞葡萄糖摄取、促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)上膜、增加一磷酸腺普激活蛋白激酶(AMPK)活性、促进脂肪酸氧化代谢、改善胰岛素抵抗状态下的葡萄糖耐受性、降低血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平或改善脂代谢紊乱状态下脂耐量药物中的应用。上述三萜皂苷类化合物具有促进肌肉和脂肪细胞葡萄糖摄取和胰岛素增敏作用，对于I型和II型糖尿病均具有稳定的降血糖活性，并能够预防/治疗肥胖和高血脂。因此，本发明的上述的葫,烷型三薛皂苷化合物及其药物组合物为肌肉和脂肪细胞葡萄糖摄取促进剂、促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)上膜激动剂、一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)激活剂、促进脂肪酸氧化代谢、改善胰岛素抵抗状态下的葡萄糖耐受性、降低血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平、改善脂代谢紊乱状态下脂耐量的药物。3T3-L1脂肪细胞实验中，KG8对脂肪细胞短期和长期都有刺激葡萄糖摄取的作用，说明KG8能够增加胰岛素的敏感性。在I型糖尿病模型四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠中，KG8在25mg/kg的给药水平即有明显的降血糖效果。在Ob/Ob小鼠糖尿病模型中，KG8能长期稳定的降低小鼠血糖。实验证明KG8具有明显的胰岛素增壽文的作用，并且对I型和II型糖尿病均有较好的降血糖作用。在胰岛素抵抗状态下的小鼠葡萄糖耐受性实验中，KG8和化合物F能明显改善葡萄糖不耐受。在化合物对葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)上膜活性测试实验中，化合物能显著促进肌肉和脂肪细胞内葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)上膜。在一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)活性实验中，化合物A和F能显著增强AMPK激酶活性。在小鼠葡萄糖利用实验中，化合物F能显著促进小鼠葡萄糖利用。本发明的化合物具有促进肌肉和脂肪细胞葡萄糖摄取和胰岛素增敏作用而降低血糖的活性。在小鼠能量消耗和脂肪酸氧化代谢急性影响中，KG8和化合物F能显著促进小鼠急性脂肪酸氧化代谢和整体能量消耗而具有治疗肥胖的效果。对高脂饮食诱导肥胖(DIO)小鼠胰岛素敏感性和脂代谢的影响实验中，KG8能明显改善DIO小鼠的脂耐量，降低血浆甘油三酯、游离脂肪酸水平。KG8对Ob/Ob小鼠的糖尿病治疗作用，KG8能够显著降低小鼠血浆和肝脏甘油三酯水平。本发明化合物的组合物能够通过降低甘油三酯、游离脂肪酸水平从而治疗高脂血症。图1是KG8的制备流程图。图2是化合物A-I的分离流程图。图3是KG8对3T3-U细胞葡萄糖摄取的影响图。图4是KG8对Ob/Ob小鼠血浆甘油三酯的影响图。图5是KG8对Ob/Ob小鼠肝脏甘油三脂的影响图。图6是KG8改善胰岛素抵抗状态下的葡萄糖耐受性实验图。图7是KG8对HF小鼠脂肪酸氧化代谢影响图。图8是KG8对DIO小鼠脂耐量的影响图。图9是KG8对DI0小鼠血浆甘油三酯的影响图。图10是KG8对DI0小鼠血浆游离脂肪酸的影响图。图11是KG8对DIO小鼠口服糖耐量的影响图(血浆葡萄糖浓度)。图12是KG8对DIO小鼠口服糖耐量的影响图(血浆胰岛素浓度)。图13是KG8对DIO小鼠胰岛素耐量的影响图(血浆葡萄糖浓度)。图14是KG8对DIO小鼠胰岛素耐量的影响图(血糖下降百分率)。图15是化合物对葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)上膜活性测试图。图16是化合物A、F对一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)活性测试图。图17是化合物F对小鼠能量消耗和脂肪酸氧化代谢急性影响图。图18是化合物F对小鼠葡萄糖利用图。具体实施例方式下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细描述，但不作为对本发明的限定。I、概要本发明提供从苦瓜中分离获得的三萜皂苷类化合物及其药物组合物，其制备方法以及在糖尿病、肥胖和高血脂的预防和治疗中的应用。本发明所述的预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂活性指的是能够促进肌肉及脂肪细胞葡萄糖吸收、抵抗及降低空腹和餐后高血糖浓度、具有胰岛素类似物样作用以及胰岛素增敏作用、促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)上膜、增加一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)活性、促进脂肪酸氧化代谢、改善胰岛素抵抗状态下的葡萄糖耐受性、降低血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平和改善脂代谢紊乱状态下脂耐量。II、化合物本发明提供一类从苦瓜中提取的具有预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂活性的三碎皂香类化合物。本领域技术人员不难理解，本发明涉及拥有不对称碳原子(手性中心)或双4建的一些化合物，以及含有这些化合物的消旋物，这些化合物的非对映体、对映体、几何异构体。本发明的三萜皂苷类化合物具有如下结构式I所示的结构2829其中，R!为氢、卩-D-葡萄吡喃糖基、p-D-阿洛吡喃糖基、卩-D-葡萄吡喃糖基(1—6)-(3-D-葡萄吡喃糖基或p-D-木吡喃糖基(1—4)-[P_D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-|3-D-葡萄吡喃糖基；R2为羟基、氢或卩-D-葡萄吡喃糖氧基；R3为羟基或氢；R4为羟基、氢、(3-D-葡萄吡喃糖氧基或(3-D-阿洛吡喃糖氧基；115为羟基或氢；R6为羟基、P-D-葡萄吡喃糖氧基或氢；R7为曱基或醛基；或可选4爭地，C5和C6、C6和C7、C22和C23、C23和C24、C24和C25、C25和C27形成双键；且在R3、R4、Rs为羟基的情况下，C22、C23、C24的手性为S、S、R构型；在R4、R5为羟基以及R3为氢的情况下，C23、C24的手性为S、S构型；在Rs为羟基，R4为(3-D-葡萄吡喃糖氧基情况下，C22和C23为S,S构型；在R7为甲基的情况下，C5和C19可以由氧桥相连；且当R,为氢、p-D-葡萄吡喃糖基(1—6)-J3-D-葡萄吡喃糖基或卩-D-木吡喃糖基(1—4)-[卩-D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-卩-D-葡萄吡喃糖基，R2为氢，R3、R4、R5、R6为羟基，C5和C6形成双键时，R不为甲基；当R2、Re为羟基，R。R3、R4、Rs为氢，且C5和C6、C23和C24形成双键时，R7不为醛基；当R,为卩-D-葡萄吡喃糖基或p-D-阿洛吡喃糖基，R2、R5、R6为氢，R3为羟基，R7为甲基，且C6和C7、C24和C25形成双键，C5和C19由氧桥相连时，R4不为(3-D-阿洛吡喃糖氧基。本发明的化合物为天然产物，在一个优选的实施方案中，通式I的化合物为具有如下结构式Ia的化合物R3R5其中，R!为p-D-葡萄吡喃糖基或(3-D-阿洛吡喃糖基或氬；R3为羟基或氢；R4为羟基、氢、13-D-葡萄吡喃糖氧基或l3-D-阿洛吡喃糖氧基；Rs为羟基或氢；R6为羟基、p-D-葡萄吡喃糖氧基或氢；或可选择地，C22和C23、C23和C24、C24和C25、C25和C27形成双键；且在R3、Rt、Rs为羟基的情况下，C22、C23、C24的手性为S、S、R构型；在R4、R5为羟基以及R3为氩的情况下，C23、C24的手性为S、S构型；且当R,为卩-D-葡萄吡喃糖基或卩-D-阿洛吡喃糖基，R5、&为氢，R3为羟基，且C24和C25形成双键时，R4不为P-D-阿洛吡喃糖氧基。在本发明又一优选的实施方案中，通式I的化合物为具有如下结构式Ib的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中，R,为氢、(3-D-葡萄吡喃糖基、(3-D-阿洛吡喃糖基、卩-D-葡萄吡喃糖基(1—6)-卩-D-葡萄吡喃糖基或卩-D-木吡喃糖基(1—4)-[p-D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-J3-D-葡萄吡喃糖基；R2为羟基、氢或卩-D-葡萄吡喃糖氧基；Rs为羟基或氢；R4为羟基、氢或P-D-葡萄吡喃糖氧基；Rs为羟基或氢；Re为羟基、(3-D-葡萄吡喃糖氧基或氢；R7为曱基或醛基；或可选择地，C22和C23、C23和C24、C24和C25、C25和C27形成双键；且在R3、R4、Rs为羟基的情况下，C22、C23、C24的手性为S、S、R构型；且在R3为羟基，R4为P-D-葡萄吡喃糖氧基的情况下，C22和C23为S,S构型；且当R,为氢、卩-D-葡萄吡喃糖基(1—6)-卩-D-葡萄他喃糖基或J3-D_木吡喃糖基(1—4)-[卩-D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-卩-D-葡萄吡喃糖基，112为氢，R3、R4、R5、Re为羟基时，R7不为甲基；当R2、R6为羟基，R!、R3、R4、Rs为氢，且C23和C24形成双4建时，117不为醛基。下述的表l中列出了本发明最优选的具体化合物，即化合物A、B、C、D、F、G、H、I。表l化合物A、B、C、D、F、G、H、I结构式<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>R(为(3-D-木吡喃糖基(1—4)-[p-D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-p-D-葡萄吡喃糖基；R2为氢；!^为羟基;R4为P-D-葡萄吡喃糖氧基;Re为氛；R7为曱基;C24和C25形成双4走；C22和C23为S,S构型。R,为氢；R2为卩-D-葡萄吡喃糖氧基;R3为氢R4为氢Rs为氢R6为氢R为醛基；HOAO—G'cC23和C24，C25和C27之间形成双键。_^_下面具体地描述本发明上述化合物的制备方法，由上述得到的苦瓜活性部位提取物KG8，经过层析分离后，可以制得上述化合物A、B、C、D、F、G、H、I和化合物momordicosideM、momordicosideN,该方法包括将活性部位提取物KG8用100-200目硅胶进行柱层析，依次用体积比为40:3:1、20:3:1、10:3:1和65:35:10的氯仿曱醇:水的下层液体洗脱，通过TLC板检测，展开剂可用体积比为10:1、6:1、4:1的氯仿:甲醇的下层液体或者体积比为10:3:1、65:35:10的氯仿:曱醇:水的下层液体，5%石克酸-香兰醛显色，冲艮据TLC板显示，将相似组分合并并浓缩，根据Rf值在0.60.2之间从大到小获得l-9九个组分；将组分3进行硅胶柱层析，用体积比为10:1的氯仿:曱醇洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为8:1的氯仿:曱醇，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物I;将组分4用MCI柱层析，体积比为50:5090:10曱醇:水洗脱剂进行梯度洗脱，所得70:30曱醇:水洗脱液组分再进行硅胶柱层析，用体积比为9:1氯仿:曱醇进行洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为5:1的氯仿:曱醇，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值分别约等于0.3、0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物A以及化合物B;将组分5用MCI柱层析，体积比为30:70-80:20的曱醇:水洗脱剂梯度洗脱，所得60:40的曱醇:水洗脱液组分再进行硅胶柱层析，体积比为20:3:1的氯仿:甲醇:水下层液体洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为4:1的氯仿:曱醇，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值分别约等于0.3的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物momordicosideM;将组分6用MCI柱层析，体积比为30:7080:20的曱醇:水洗脱剂梯度洗脱，所得60:40的曱醇:水洗脱液组分再进行RP-18柱层析，体积比为40:6060:40的甲醇:水梯度洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为10:3:1的氯仿:曱醇:水下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物momordicosideN;将组分7用MCI柱层析，体积比为30:7080:20的甲醇:水洗脱剂梯度洗脱，所得50:50的曱醇:水洗脱液组分再进行RP-18柱层析，体积比为40:60~60:40的曱醇:水梯度洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为8:3:1的氯仿:曱醇:水下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物C;将组分8用MCI柱层析，体积比为30:7070:30的曱醇:水洗脱剂梯度洗脱，所得40:60的曱醇:水洗脱液组分再进行RP-18柱层析，体积比为30:7060:40的甲醇:水梯度洗脱，通过TLC板;险测，展开剂为体积比为8:3:1的氯仿:曱醇:水下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.3的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物H;将组分9用MCI柱层析，体积比为20:8060:40的甲醇:水洗脱剂梯度洗脱，所得40:60的曱醇:水洗脱液组分再进行硅胶柱层析，体积比为10:3:1的氯仿:甲醇:水下层液体洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比65:45:1的氯仿:甲醇:水下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值分别约等于0.3、0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物F以及化合物G;将化合物A在室温0.5M盐酸水溶液下水解7天，将所得反应物进行制备薄层层析，展开剂为氯仿:曱醇6:1，收集Rf值0.5-0.6部分并用氯仿:曱醇8:2洗脱、浓缩即为化合物D。III、药物组合物本发明提供一种预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的上述结构式I所示的从苦瓜中分离得到的三碎皂苦化合物中的一种或多种。另外，该组合物可进一步包含从苦瓜中提取的已知化合净勿大豆月卤苦I(soya-cerebrosideI)、苦瓜"亩脊(momor画cerebroskie)、三碎3,7,25-三羟基葫芦烷-5,23(￡)-二烯-19-醛、22(S)，23(i),24(i),25誦四轻基葫，烷-5曙烯、三碎急香momordicosideA、momordicosideB、momordicosideM或momordicosideN中的一种或多种。此夕卜，该组合物还可包含药学上常规的辅料，例如药学上常用的各种溶剂。所述的组合物可采用药学上常规的制备方法制得。在本发明的一个实施方案中，本发明提供的上述预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂的药物组合物，所述的化合物来自苦瓜活性部位的提取物。在上述制备方法中，所述的苦瓜植物为葫,科(CwcwA/toce"e)苦瓜属(MoworAc")植物，或者更具体的说为葫，科苦瓜属植物苦瓜(MowoW/cactera油'a)。所述苦瓜活性部位提取物可包括三薛皂苷的天然产物，例如具有结构式Ia、Ib的化合物、大豆脑苷I(soya-cerebrosideI)、苦瓜脑普(momor-cerebroside)、三薛3，7，25-三羟基葫，烷-5，23(￡)-二烯-19-醛、22(S),23(iO，24(iO,25-四羟基葫,烷-5-烯、三碎皂苷momordicosideA、momordicosideB、momordicosideM和momordicosideN中任意一个或多个化.合物的混合物，更具体的，是表1中描述的化合物中任意一个或多个化合物的混合物。具体实施例使用仪器样品在曱醇溶液中的旋光度用Perkin-Elmer341旋光计测定。ESI-MS(电喷雾质i普)用FinneganLCQ-DECA仪器测定。&和13CNMR核磁共振(在氖代吡啶中测量)由VarianINOVA500型和BrukerAM-400型核磁共振仪测定。化学位移S(ppm)以TMS为内标，耦合常数(J)以Hz给出。薄层层析(TLC)硅胶板及柱层析用硅胶(200~300目)由青岛海洋化工厂生产；薄层层析斑点用石克酸香兰醛乙醇溶液喷雾显色。在本文中，除非特别说明，涉及溶剂比例均为体积比。实施例1如图l所示，取鲜苦瓜850kg，低温冷冻干燥后称重得85kg，粉碎，用体积比为卯％乙醇水溶液常温下浸泡三次，每次3天，乙醇水溶液用量为生药重的10倍。将三次所得乙醇溶液合并后减压蒸馏，浓缩，获得乙醇总提物。将乙醇总提物加水(50L)稀释后与二氯曱烷(20L)液液分配，得二氯曱烷部位和水溶液。再将其水溶液与正丁醇(20L)进行液液分配，得正丁醇部位800g。将800g正丁醇部位与500gAB-8型大孔树脂(来自天津骨胶厂)拌样，将拌有样品的树脂加入装有3kgAB-8树脂的层析柱上。分别用12L纯水、30:70醇/纯水(体积比)、95:5醇/纯水(体积比)洗脱，分别得到部位KG6600g，KG760g，KG880g。实施例2图2说明了采用层析分离化合物A-I。将上述实施例1得到的活性部位提取物KG880g用2kg100-200目硅胶进行柱层析，依次用体积比为40:3:1、20:3:1、10:3:1和65:35:10的氯仿:曱醇:水的下层液体10L洗脱，每500ml浓集为一馏分，通过TLC板检测，展开剂可用体积比为10:1、6:1、4:1的氯仿甲醇的下层液体或者体积比为10:3:1、65:35:10的氯仿:甲醇:水的下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，根据TLC板显示，将相似组分合并并浓缩，根据Rf值在0.60.2之间从大到小获得l-9九个组分；将组分3进行硅胶柱层析，用体积比为10:1的氯仿:曱醇1L洗脱，每20ml浓集为一馏分，通过TLC板检测，展开剂为体积比为8:1的氯仿:曱醇，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物I9mg;将组分4用MCI柱层析，体积比为50:5090:10甲醇:水洗脱剂各1L进行梯度洗脱，所得70:30曱醇:水洗脱液组分再进行硅胶柱层析，用体积比为9:1氯仿:曱醇进行洗脱，每10ml浓集为一馏分，通过TLC板检测，展开剂为体积比为5:1的氯仿:甲醇，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值分别约等于0.3、0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物A180mg以及化合物B90mg;将组分5用MCI柱层析，体积比为30:7080:20的曱醇:水洗脱剂各1L梯度洗脱，所得60:40的曱醇:水洗脱液组分再进行硅胶柱层析，体积比为20:3:1的氯仿:曱醇:水下层液体1.5L洗脱，每20ml浓集为一馏分，通过TLC板检测，展开剂为体积比为4:1的氯仿甲醇，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值分别约等于0.3的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物momordicosideM230mg;将组分6用MCI柱层析，体积比为30:7080:20的曱醇:水洗脱剂各1L梯度洗脱，所得60:40的曱醇:水洗脱液组分再进行RP-18柱层析，体积比为40:6060:40的曱醇:水各500ml梯度洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为10:3:1的氯仿:甲醇:水下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物momordicosideN21mg',将组分7用MCI柱层析，体积比为30:7080:20的曱醇:水洗脱剂各1L梯度洗脱，所得50:50的曱醇:水洗脱液组分再进行RP-18柱层析，体积比为40:6060:40的曱醇:水各500ml梯度洗脱，每20m]浓集为一馏分，通过TLC板检测，展开剂为体积比为8:3:1的氯仿:甲醇:水下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物C25mg;将组分8用MCI柱层析，体积比为30:7070:30的甲醇:水洗脱剂各1L梯度洗脱，所得40:60的甲醇:水洗脱液组分再进行RP-18柱层析，体积比为30:7060:40的甲醇:水各500ml梯度洗脱，每20ml浓集为一馏分，通过TLC板检测，展开剂为体积比为8:3:1的氯仿:甲醇:水下层液体，5°/。硫酸-香兰酪显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.3的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物H30mg;将组分9用MCI柱层析，体积比为20:8060:40的曱醇:水洗脱剂各1L梯度洗脱，所得40:60的曱醇:水洗脱液组分再进行硅胶柱层析，体积比为10:3:1的氯仿:曱醇:水下层液体500ml洗脱，每20ml浓集为一馏分，通过TLC板检测，展开剂为体积比65:45:1的氯仿:甲醇:水下层液体，5%疏酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值分别约等于0.3、0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物F60mg以及化合物G110mg;将化合物A在室温0.5M盐酸水溶液下水解7天，将所得反应物进行制备薄层层析，展开剂为氯仿:曱醇6:1，收集Rf值0.5-0.6部分并用氯仿:甲醇8:2洗脱、浓缩即得化合物D10mg。化合物A、B、C、D、F、G、H、I的特性如下化合物A无定形粉末；[a]2D3=-75(c0.094，MeOH);IRv讓(KBr)3421，2949，2873，1637，1470,1377，1153，1086,1032cm";^謹R和13C画R数据见表2和表3;HRESIMSm/z675.4064(计算值C36H6。01()Na[M+Na]+,675.4084)。化合物B无定形粉末；[a]L3=-76(c0.1600，MeOH);IRvmax(KBr)3396,3165,2935,2783,1612，1514，1454,1417，1277,1263，1223，1165,1122，1039,814，689cm";)HNMR和13CNMR数据见表2和表3;HRESIMSm々675.4113(计算值C36H6。01()Na[M+Na]+,675.4084)。化合物C无定形粉末；M2D3=-64(c0.188,MeOH);IRvmax(KBr)3415，2928，2874，1643，1466,1377，1155,1082,1032cm";NMR和13CNMR数据见表2和表3;HRESIMSm/z6837.4632(计算值C42H7。015Na[M+Na]+,837.4612)。化合物D无定形粉末；NMR和"CNMR数据见表2和表3;LRESIMS附/z513([M+Na]+)。化合物F无定形粉末；["]2D3=-8(c0.2245，MeOH);IRv職(KBr)3406,2933,2873，1646,1551，1452,1383,1306，1076,1038,534cm";NMR和13CNMR数据见表2和表3;HRESIMS附々1001.5253(计算值C48H82O20Na[M+Na]+，1001.5297)。化合物G无定形粉末；[a〗2D3=-l(c0.1385,MeOH);IRv歸(KBr)3408，2931,2857,1639,1468,1381,1308,1163,1076，1039cm";'HNMR和"CNMR数据见表2和表3;HRESIMSm/z1113.6025(计算值C54H94023Na[M+Na]+，1113.6048)。化合物H无定形粉末；["]-;3=-5.0(c0.3425,MeOH);IRvmax(KBr)3415,2931，2874，1637,1551,1460，1381,1306,1163，1076,1040,534cm";!HNMR和13CNMR数据见表2和表3;HRESIMSm/z1099.5618(计算值C53H88022Na[M+Na]+，1099.5665)。化合物I无定形粉末；M2。3=+39.8(c0.3425,MeOH);IRvmax(KBr)3404，2928，2875,1709,1662,1454,1385,1306，1076，1041,966,534cm";}HNMR和13CNMR数据见表2和表3。HRESIMSw/z639.3816(计算值C36H5608Na[M+Na]+，639.3873)。表2本发明化合物的13CNMR谱(C5D5N,ppm)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>3"78.578.478.478.44"71.571.571.471.65"78.078.378.478.56"62.562.662.662.7l"'97.6105.1105.12'"'75.175.075.278.478.478.371.470.870.9v，78.767.167.26'〃62.61,〃'97.6106.22'〃'75.275.978.478.44'〃'71.471.6〃'78.778.86""62.662.8表3本发明化合物的&NMR谱(C5D5N，ppm)ABcDFGHI11.31,1.761.30，1.781.31,1.721.31,1.761.52,1.781.46,1.781.47,1.781.7221.74,2.331.76,2.361.74,2.321.94,2.031》0,2.501.20,2.381.62,2.321.94,2.0533.64brs3.70brs3.64brs3.80brs3.53brs3.66brs3.57brs3.80brs66.17d6.21d6.14dd6.17d5.37d5.42d5.48d6.17d(5.0)75.52dd5.54dd5.5dd5.52dd1.62,2.181.70,2.241.68,2.234.6brs82.262.252.262.261.58.661.622.55s102.262.252.242.262.162.222.232.65111.30,1.561.30,1.581.29,1.581.30,1.561.28,1.521.34,1.561.34,1.581.58,2.62121.50,1.541.52,1.561.44，1.541.50，1.541.46,1.541.52，1.601.42，1.541.56151.09,1.13U0,U51.09，1.141.09,1.131.04,1.141.12,1.221.06,1.181.54,1.62161.38,1.881.38,1.921.36，1.86.38，1.881.48,2.341.56,2.421.36，1.921.34，1.92171.471.481.441.471.952.001.921.53180.75s0.77s0.74s0.75s0.82s0.83s0.80s0.86s193.54d,3.73d3.57d,3.7d3.56d,3.74d3.54d,3.73d0.80s0.81s0.86s10.5s202.062.092.042.062.142.202.151.5421U0dU2d1.06dl.lOd1.38d1.37d1.20d0.93d(5.4)221.21,2.341.22,2.381.14,2.261.21,2.344.59d4,664.071.87,2.28234.554.594.484.554.184.244.735.75243.523.563.613.524.284.365.52brs6.31d261.62s1.65s1.72s1.62s1.81s1.82s1.88s4.98s，5.04s271.64s1.67s1.73s1.64s1.70s1.71s1.60s1.90s281.45s1.56s1.45s1.45s1.43s1.44s1.48sU4s290.87s0.87s0.86s0.87s1.00s1.03s1.02s1.44s300.83s0.93s0.83s0.83s0.78s0.78s0.77s0.76s1，5.40d4.955.34d4.75d4.71d4.72d5.00d(7.5)(8.1)(7.8)(7.8)(7.8)(7.8)(7.8)2,3.934.023.923.844.124.114,023,4.684.034.673.893.813.88楊4,4.194.254.144.054.284.304.265,4.464.0264.444.02楊4.004.286,4.39，4.524.45,4,584.32,4.504.24,4.764.62,4.844.63,4.804.42,4.641"5.21d5.12d5.29d5.34d(7.8)(7.4)(6.6)(7.8)2"3.963.984.003.793"4.223.903.963.944"4.164.184.144.185"3.934.184.184.206"4.32,4.524.30,4.474.34,4.544.30,4.46l"'5.09d5.30d5.37d(7.3)(7.2)(7.8)2'"楊3.944.38q〃.3.794.244.224'〃3.914.164.134.103.85,4.173.84,4.166"'4.20,4.401'〃'5.10d5.21d(7.8)(7.8)2""楊4.063.843.884.144.22v'4.164.226""4.28,4.464.32,4.46试验实施例试验实施例1测试KG8对3T3-Ll细胞葡萄糖摄取的影响(图3)3T3-L1细胞完全分化为脂肪细胞后，换以含0.5。/。BSA的无血清DMEM培养16小时后，力口入KG8(终浓度20(ig/ml)处理4天，空白对照组加入等体积的DMSO，然后用37。C预温的lxPBS清洗细胞两遍，加入不含或含胰岛素的0.5%BSA的Krebs緩冲液(NaCl140mM，KC15mM，MgS042.5mM,CaCl2lmM，HEPES20mM,pH7.4),37。C孵育40分钟后，加入2-[1，2-3H(N)〗-脱氧-D-葡萄糖溶液(终浓度为0.5^iCi/ml),37。C作用5分钟，用水浴的lxPBS洗3遍终止反应，之后加入0.15ml0.1o/。Triton裂解细胞，液闪计数，用蛋白量校正CPM值后计算3T3-L1细胞的葡萄糖摄取量。结果显示KG8对3T3-Ll细胞处理4天后(图3)，可使细胞在基础水33平和lnM及100nM胰岛素刺激的葡萄糖摄取明显增加。数据表示为平均值士标准误(X士SE)(n-3)。与相应条件下的空白对照组比较*P<0.05，**P<0.01;与各自基础水平下的葡萄糖摄取比较卞P0.05,竹PO.Ol,忖卞PO.OOl。试验实施例2KG8对四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠空腹血糖的影响(表4)将ICR雄性小鼠(30-35克)经尾静脉注射现配制的四氧嘧啶溶液60mg/kg，于7天后，禁食6小时，眼眦取血，分离血浆，采用葡萄糖氧化酶法测定其血糖。选耳又预测血糖值在11.1-30.0mmol/L的小鼠为实验糖尿病小鼠。将选出的糖尿病小鼠禁食6小时后测空腹血糖，每组8只。给药组小鼠口服给予25mg/kg的KG8,阳性对照组给予150mg/kg盐酸二曱双胍，空白对照组给予1%CMC。各组小鼠连续给药21天，于给药后第7天、14天和21天测定小鼠空腹血糖。结果显示ICR小鼠在四氧嘧啶注射后，小鼠空腹血糖值显著升高，说明造模成功。KG8组的空腹血糖值较模型对照组都明显下降，说明KG8有降低四氧嘧啶小鼠模型血糖的作用。表4KG8对四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠空腹血糖的影响~~~"剂量给药前血糖给药后血糖(mmo1/1)zmg/kg(mmo1/1)第7天第14天第21天空白对照—4.61±1.63***4.72±0.30***4.83±0.19***4.72±0.16***才莫型3于照一28.20±1.7026.67±0.6830.84±1.6330.54±0.95二甲双胍15027.90±1.8217.45±1.61**18.86±1.91***18.98±1.52**KG82527.90±0.3421.20±1.60**27.39±1.6621.74±1.37*注数据以平均值士标准误(X士SE)表示(n=8)。与空白对照组比较*PO.05,**P<0.01,***P<0.001。试验实施例3KG8对Ob/Ob小鼠的糖尿病治疗作用(表5,图4、5)。Ob/Ob小鼠适应性喂养二周后，称体重并测随机血糖，禁食5小时后测空腹血糖。同时考虑随机血糖的标准，将Ob/Ob小鼠分为3组，每组8只，雌雄各半，分别给予50mg/kgKG8、1%CMC和150mg/kg二曱双胍。同时以同窝的C57小鼠作为正常对照。各组小鼠连续给药21天，于给药后第7、14和21天测定空腹血糖。于给药后最后一天，取血测定血浆甘油三酯和肝脏甘油三酯含量。与Ob/Ob小鼠比较，*P<0.05，**P<0.01,***P<0.001。结果显示Ob/Ob小鼠在给予50mg/kgKG8后，血糖水平较给药前明显下降；给药21天后，小鼠血浆(图4)和肝脏(图5)甘油三酯水平与对照组相比显著下降。表5KG8对Ob/Ob小鼠的降血糖作用SS剂量给药前血森给药后血糖(mmo1/1)mg/kg~~(mmo1/1)第7天第14天第21天C57对照一4.87±0.16Ob/Ob对照一9.63±0.24Ob/Ob-二曱双胍1509.63±0.29Ob/Ob-KG8509.69±0.284.96±0.305.70±0.455.40±0.219.06±1.639.80±0.888.14±1.386.38±0.48***6.40±0.31***6.34±0.36***8.13±0.87**7.03±0.34***6.93±0.50***注数据以平均值士标准误(X±SE)(11=8)表示。与给药前血糖水平比较，*P<0.05，**P<0.01,***P<0.001。试验实施例4KG8改善胰岛素抵抗状态下的葡萄糖耐受性实验(图6)C57BL/6J雄性小鼠(8-10周龄)，高脂飼料喂养8周，使小鼠产生胰岛素抵抗(表现出葡萄糖不耐受)。最后二周，将高脂饲料加入KG8(每日100mg/kg)或者降糖药二甲双胍(Met,每日200mg/kg)。通过测定禁食5-7小时后的葡萄糖耐量(腹腔注射2.0g/kg葡萄糖)来评价胰岛素敏感性。正常对照组普通饲料喂食的葡萄糖耐量正常小鼠(对胰岛素敏感)。高脂模型组:高脂饲料喂食(未加药物)的葡萄糖耐量受损的对照小鼠。高脂二曱双胍组加入二曱双胍的高脂饮食小鼠。高脂KG8组加入KG8的高脂饮食小鼠。数据以平均值士标准误(X士SE)表示(11=6-9只/组)，*P<0.05，**P<0.01。实验结果显示KG8能明显改善葡萄糖不耐受，进而可以治疗糖尿病。试验实施例5KG8对HF小鼠脂肪酸氧化代谢影响(图7)。高脂饮食(HF)小鼠长期口服KG8后能通过减少呼吸交换率(RER)来影响小鼠脂肪酸氧化代谢。从上午IO点整开始，将小鼠放置在代谢笼中24小时。测定前的2个星期，将KG8(100mg/kg)加入食物中。食物本身作为溶剂对照(Veh)。数据以平均值士标准误(X士SE)(n=5-6)表示。与KG8溶剂啦支对照*P<0.05,**P<0.01。实验结果图A表明KG8能显著促进小鼠脂肪酸氧化代谢；图B表明KG8在白天(10点至18点)能显著促进小鼠脂肪酸氧化代谢。实验表明KG8可以治疗肥胖疾病。试验实施例6KG8对高脂饮食诱导肥胖(DIO)小鼠胰岛素敏感性和脂代谢的影响。(图8，9,10,li，12，13,14)C57BL/6J雄性小鼠(3-4周龄)，高脂饲料喂养12-16周后，形成饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型，该模型同时呈现明显胰岛素抵抗和脂代谢紊乱状态。DI0小鼠根据体重和血糖分为4组，分别每日给予KG8(50、100mg/kg)、二曱双胍(Met,250mg/kg)或模型对照(1%CMC)，连续给药32天。给药后第20天，进行禁食过夜后小鼠口服脂耐量试验(口服中长链脂肪酸10ml/kg);给药后32天，测定小鼠禁食6小时后的血浆甘油三酯、游离脂肪酸水平，以此评价KG8对脂代谢的调节作用。给药后第24天，进行禁食6小时后小鼠胰岛素耐量试验(腹腔注射胰岛素0.5U/kg);给药后第28天，进行禁食6小时后小鼠口服糖耐量试验(口服2.5g/kg葡萄糖)，以此评价KG8对胰岛素抵抗的改善作用。实验结果显示KG8能明显改善DIO小鼠的脂耐量(图8),降低血浆甘油三酯(图9)、游离脂肪酸水平(图10)。KG8能明显改善DIO小鼠的口服糖耐量(图ll,12)和胰岛素耐量(图13，14),提示其对DIO小鼠的胰岛素抵抗状态有明显的改善作用，进而可以治疗糖尿病。数据以平均值士标准误(X士SE)表示(n=9)。与模型对照比较*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001。试验实施例7化合物对葡萄糖转运子GLUT4转位活性测试(图15)化合物对GLUT4从细胞浆到细胞膜(PM)转位的影响。图15A表示对L6肌肉细胞的影响(n=3);图15B表示对3T3-L脂肪细胞的影响(n=3)。胰岛素组lOOnM的胰岛素(阳性对照)。各化合物lO^iM处理细胞2小时。未标示标准误时，标准误在柱状图内。数据以平均值士标准误(X士SE)表示(n=3)。与溶剂对照组比较:*P<0.05,**P<0.01。实验表明化合物能够促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)转移到细胞膜上，从而使葡萄糖被细胞摄取。试验实施例8化合物A、F对一磷酸腺苦激活蛋白激酶(AMPK)活性测试(图16)。化合物对AMPK通路的影响。3T3-L1脂肪细胞在10jiM化合物A、F，lmM5-氨基-4-咪唑曱酰胺核苷酸(AICAR，阳性对照)或DMSO溶剂对照(Veh)条件下孵浴60min,100nM胰岛素处理2min或25min，然后通过相应的抗体来测定细胞裂解液中的蛋白pAS160,pACC和pAMPK。用14-3-3总蛋白量作为上样量质控。结果显示化合物A和F能明显激活AMPK信号通路，进一步对糖尿病和肥胖有治疗作用。试验实施例9化合物F对小鼠能量消耗和脂肪酸氧化代谢急性影响(图17)。化合物F对普通饮食老鼠急性作用后，可影响机体能量消耗(vo2)和脂肪氧化(可由减少呼吸交换率RER测定)。小鼠在上午九点整放置在代谢笼中，两小时后，分别给小鼠皮下注射化合物F(100mg/kg)、5-氨基-4-咪唑曱酰胺核苦酸(AICAR)(250mg/kg，阳性对照药)和生理盐水溶剂对照组。凌t据以平均值±标准误(X士SE)表示(n=6-8)。与溶剂对照组比较*P<0.05,**P<0.01;F与溶剂对照组比较:卞P0.05，卞卞PO.Ol。实验表明化合物F通过促进小鼠急性脂肪酸氧化代谢和机体能量消耗而具有治疗肥胖的效果。试验实施例10化合物F对小鼠葡萄糖利用(图18)化合物F对正常饮食小鼠血糖的急性影响。小鼠腹腔注射化合物F或者生理盐水(对照组)60分钟后，再给小鼠注入葡萄糖，然后在给定时间测定血糖。数据以平均值士标准误(X士SE)表示(n=6)。*P<0.05，**P<0.01。实验表明化合物F能显著促进糖耐量小鼠的葡萄糖利用。权利要求1、一类葫芦烷型三萜皂苷类化合物，其具有如下结构式I所示的结构其中，R1为氢、β-D-葡萄吡喃糖基、β-D-阿洛吡喃糖基、β-D-葡萄吡喃糖基(1→6)-β-D-葡萄吡喃糖基或β-D-木吡喃糖基(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基(1→6)]-β-D-葡萄吡喃糖基；R2为羟基、氢或β-D-葡萄吡喃糖氧基；R3为羟基或氢；R4为羟基、氢、β-D-葡萄吡喃糖氧基或β-D-阿洛吡喃糖氧基；R5为羟基或氢；R6为羟基、β-D-葡萄吡喃糖氧基或氢；R7为甲基或醛基；或可选择地，C5和C6、C6和C7、C22和C23、C23和C24、C24和C25、C25和C27形成双键；且在R3、R4、R5为羟基的情况下，C22、C23、C24的手性为S、S、R构型；在R4、R5为羟基以及R3为氢的情况下，C23、C24的手性为S、S构型；在R3为羟基，R4为β-D-葡萄吡喃糖氧基情况下，C22和C23为S、S构型；在R7为甲基的情况下，C5和C19可以由氧桥相连；且当R1为氢、β-D-葡萄吡喃糖基(1→6)-β-D-葡萄吡喃糖基或β-D-木吡喃糖基(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基(1→6)]-β-D-葡萄吡喃糖基，R2为氢，R3、R4、R5、R6为羟基，C5和C6形成双键时，R7不为甲基；当R2、R6为羟基，R1、R3、R4、R5为氢，且C5和C6、C23和C24形成双键时，R7不为醛基；当R1为β-D-葡萄吡喃糖基或β-D-阿洛吡喃糖基，R2、R5、R6为氢，R3为羟基，R7为甲基，且C6和C7、C24和C25形成双键，C5和C19由氧桥相连时，R4不为β-D-阿洛吡喃糖氧基。2、根据权利要求1所述的化合物，其特征是，所述的化合物具有如下结构式Ia所示的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R!为卩-D-葡萄吡喃糖基或卩-D-阿洛吡喃糖基或氢；R:5为羟基或氢；R4为羟基、氢、卩-D-葡萄吡喃糖氧基或卩-D-阿洛吡喃糖氧基；Rs为羟基或氢；R^为羟基、卩-D-葡萄吡喃糖氧基或氢；或可选冲奪地，C22和C23、C23和C24、C24和C25、C25和C27形成双键；且在R3、R4、Rs为羟基的情况下，C22、C23、C24的手性为S、S、R构型；在R4、Rs为羟基以及R3为氢的情况下，C23、C24的手性为S、S构型。3、根据权利要求2所述的化合物，其特征是，所述的化合物为具有如下取代基和构型的化合物A:R,为(3-D-阿洛吡喃糖基；R3为氢；R4为羟基；Rs为羟基；R6为羟基；C23,C24的手性为S,S构型；或所述的化合物为具有如下取代基和构型的化合物B:R,为卩-D-葡萄吡喃糖基；R3为氩；R4为羟基；Rs为羟基；R6为羟基；C23,C24的手性为S,S构型；或所述的化合物为具有如下取代基和构型的化合物C:为卩-D-阿洛吡喃糖基；&为氢；R4为羟基；Rs为羟基；R6为卩-D-葡萄吡喃糖氧基；C23,C24的手性为S，S构型；或所述的化合物为具有如下取代基和构型的化合物D:Ri为氢；Rg为氢；R4为羟基；Rs为羟基；Re为羟基；C23,C24的手性为S，S构型。4、根据权利要求1所述的化合物，其特征是，所述的化合物具有如下结构式Ib所示的结构其中，Ri为氢、卩-D-葡萄吡喃糖基、卩-D-阿洛吡喃糖基、P-D-葡萄吡喃糖基(1—6)-p-D-葡萄吡喃糖基或(3-D-木吡喃糖基(1—4)-[卩-D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-卩-D-葡萄吡喃糖基；R2为羟基、氢或P-D-葡萄吡喃糖氧基；Ro为羟基或氢；R4为羟基、氢或(3-D-葡萄吡喃糖氧基；R5为羟基或氢；Re为羟基、(3-D-葡萄吡喃糖氧基或氢；R7为曱基或醛基；或可选择地，C22和C23、C23和C24、C24和C25、C25和C27形成双键；且在R3、R4、Rs为羟基的情况下，C22、C23、C24的手性为S、S、R构型；在R3为羟基，R4为卩-D-葡萄吡喃糖氧基情况下，C22和C23为S,SR3R5构型。5、根据权利要求4所述的化合物，其特征是，所述的化合物为具有如下取代基和构型的化合物F:Ri为P-D-葡萄吡喃糖基(1—6)-p-D-葡萄吡喃糖基；R2为氢；R3为羟基；R4为羟基；Rs为羟基；&为卩-D-葡萄吡喃糖氧基；R7为甲基；C22，C23，C24的手性为S,S,R构型；或所述的化合物为具有如下取代基和构型的化合物G:R为卩-D-木吡喃糖基(1—4)-[p-D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-(3-D-葡萄吡喃糖基；R2为氢；R3为羟基；R4为羟基；Rs为羟基；Re为卩-D-葡萄吡喃糖氧基；R7为曱基；C22，C23，C24的手性为S，S，R构型；或所述的化合物为具有如下取代基、双键和构型的化合物H:R！为卩-D-木吡喃糖基(1—4)-[(3-D-葡萄吡喃糖基(1—6)]-(3-D-葡萄吡喃糖基；R2为氢；R;为羟基；R4为卩-D-葡萄吡喃糖氧基；Rs为氢；Re为氢;R7为甲基；C24和C25形成双4建；C22和C23为S，S构型；或所述的化合物为具有如下取代基和双键的化合物I:R,为氢;R2为卩-D-葡萄吡喃糖氧基；Rs为氢；R4为氢；Rs为氢；R6为氢；R7为醛基；C23和C24,C25和C27之间形成双键。6、一种权利要求3或5所述化合物的制备方法，其特征是，该方法包括用醇、水或其混合物浸泡苦瓜样品，过滤后得到提取液，其中所述的醇为甲醇或乙醇；将得到的提取液中的溶剂蒸发形成浆状物；将水加入到该浆状物中，得到总提取物的水混悬液；用氯仿、二氯甲烷或其混合物对上述混悬液进行液液萃取，得到氯仿、二氯曱烷或其混合物的萃取物；然后，进一步用正丁醇进行萃取，得到正丁醇萃取物；将正丁醇萃取物浓缩后，进行大孔树脂层析，分别用纯水、体积比为30:70醇/纯水混合物、体积比为95:5醇/纯水混合物进行洗脱，其中所述的醇为曱醇或乙醇；将体积比为95:5醇/纯水混合物洗脱得到的洗脱液蒸发至干，得活性部位提取物KG8;将活性部位提取物KG8用100-200目硅胶进行柱层析，依次用体积比为40:3:1、20:3:1、10:3:1和65:35:10的氯仿曱醇:水的下层液体洗脱,通过TLC板检测，展开剂可用体积比为10:1、6:1、4:1的氯仿:曱醇的下层液体或者体积比为10:3:1、65:35:10的氯仿:甲醇:水的下层液体，5%石危酸-香兰醛显色，根据TLC板显示，将相似组分合并并浓缩，根据Rf值在0.60.2之间从大到小获得1-9九个组分；将组分3进行硅胶柱层析，用体积比为10:1的氯仿:曱醇洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为8:1的氯仿:甲醇，5°/。硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物I;将组分4用MCI柱层析，体积比为50:50-90:10曱醇:水洗脱剂进行梯度洗脱，所得70:30曱醇:水洗脱液组分再进行硅胶柱层析，用体积比为9:1氯仿:甲醇进行洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为5:1的氯仿:曱醇，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值分别约等于0.3、0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物A以及化合物B;将组分7用MCI柱层析，体积比为30:7080:20的甲醇:水洗脱剂梯度洗脱，所得50:50的曱醇:水洗脱液组分再进行RP-18柱层析，体积比为40:6060:40的甲醇:水梯度洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为8:3:1的氯仿:曱醇:水下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物C;将组分8用MCI柱层析，体积比为30:7070:30的曱醇:水洗脱剂梯度洗脱，所得40:60的曱醇:水洗脱液组分再进行RP-18柱层析，体积比为30:7060:40的曱醇:水梯度洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比为8:3:1的氯仿:甲醇:水下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值约等于0.3的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物H;将组分9用MCI柱层析，体积比为20:8060:40的曱醇:水洗脱剂梯度洗脱，所得40:60的甲醇:水洗脱液组分再进行硅胶柱层析，体积比为10:3:1的氯仿曱醇:水下层液体洗脱，通过TLC板检测，展开剂为体积比65:45:1的氯仿:曱醇:水下层液体，5%硫酸-香兰醛显色，将根据TLC板显示Rf值分别约等于0.3、0.4的斑点的洗脱液合并并浓缩，得化合物F以及化合物G;将化合物A在室温0.5M盐酸水溶液下水解，将所得反应物进行制备薄层层析，展开剂为氯仿:曱醇6:1，收集Rf值0.5-0.6部分并用氯仿:甲醇8:2洗脱、浓缩即得化合物D。7、一种具有预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂活性的药物组合物，其特征是，所述的组合物包含治疗有效量的权利要求1至5中任意一项所述的化合物中的一种或多种。8、根据权利要求7所述的具有预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂活性的药物组合物，其特征是，所述的化合物来自苦瓜活性部位提取物，该提取物通过如下步骤制得(a)用醇、水或其混合物浸泡苦瓜样品，过滤后得到提取液；其中所述的醇为曱醇或乙醇；(b)将得到的提取液中的溶剂蒸发形成浆状物；(c)将水加入到该浆状物中，得到总提取物的水混悬液；(d)用氯仿、二氯曱烷或其混合物对上述混悬液进行液液萃取，得到氯仿、二氯曱烷或其混合物的萃取物；然后，进一步用正丁醇进行萃取，得到正丁醇萃取物；(e)将正丁醇萃取物浓缩后，进行大孔树脂层析，分别用纯水、体积比为30:70醇/純水混合物、体积比为95:5醇/纯水混合物进行洗脱；其中所述的醇为甲醇或乙醇；(f)将体积比为95:5醇/纯水混合物洗脱得到的洗脱液蒸发至千，即得活性部位提取物KG8。9、根据权利要求8所述的具有预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂活性的药物组合物，其特征是，所述的苦瓜为葫，科苦瓜属植物苦瓜(MowoWc<3)。10、权利要求1至5中任意一项所述的葫，烷型三辟皂苷类化合物在制备预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂药物中的应用。11、根据权利要求10所述的应用，其特征是，所述的葫芦烷型三碎急苷类化合物在制备预防和治疗糖尿病药物的应用中为肌肉和脂肪细胞葡萄糖摄取促进剂、胰岛素增敏剂、葡萄糖转运蛋白4上膜促进剂、一磷酸腺苦激活蛋白激酶激活剂、脂肪酸氧化代谢促进剂或胰岛素抵抗状态下的葡萄糖耐受性改善剂。12、根据权利要求10所述的应用，其特征是，所述的葫声烷型三萜急苦类化合物在制备预防和治疗肥胖药物的应用中为一磷酸腺苦激活蛋白激酶激活剂或脂肪酸氧化代谢il进剂。13、根据权利要求IO所述的应用，其特征是，所述的葫F烷型三萜急苷类化合物在制备预防和治疗高血脂药物的应用中为血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平降低剂或脂代谢紊乱状态下的脂耐量改善剂。全文摘要本发明属于药物化学领域，具体公开了一类从苦瓜中提取的葫芦烷型三萜皂苷化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备预防/治疗糖尿病、肥胖和高血脂药物中的应用。本发明公开的皂苷类化合物的结构式如上式I所示。文档编号C07J71/00GK101450963SQ20071017148公开日2009年6月10日申请日期2007年11月30日优先权日2007年11月30日发明者颖冯,颖冷,筱刘,阳叶,叶冀明,大卫·E·詹姆斯,李希强,柯昌强,谭敏佳,彤陈申请人:中国科学院上海药物研究所;澳大利亚伽尔文医学研究所